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摘要

 

目的 通過(guò)闡述凍干注射劑輔料選擇的基本考慮，為藥學(xué)開發(fā)提供借鑒和思考。方法 匯總了近年來(lái) FDA 已上市化藥凍干注射劑的輔料使用情況，包括輔料組成、FDA 收載的最大輔料用量等，論述凍干注射劑輔料選擇需重點(diǎn)考慮的問(wèn)題。結(jié)果 已上市凍干注射劑中有四分之一不使用輔料，而使用最多的輔料類別分別是凍干賦形劑、緩沖鹽和 pH 調(diào)節(jié)劑，其他輔料包括增加溶解的輔料、抗氧劑等。結(jié)論 凍干注射劑輔料的選擇要重點(diǎn)考慮安全性、處方合理性、功能性指標(biāo)及輔料控制方面的問(wèn)題。

 

【關(guān)鍵詞】 凍干注射劑; 輔料; 安全性; 處方合理性; 功能性指標(biāo)

 

凍干注射劑是指采用冷凍干燥法制備的用于注射給藥的制劑。凍干工藝適合于熱不穩(wěn)定原料藥，有些原料藥因自身溶解性、劑量以及凍干成型性問(wèn)題，需使用輔料以改善凍干產(chǎn)品的功能特性和穩(wěn)定性。

 

1.已上市凍干注射劑輔料使用情況匯總

 

從 2009 年至 2019 年( 統(tǒng)計(jì)截止至7月) ，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局( Food and Drug Administration，F(xiàn)DA) 上市批準(zhǔn)新藥 385 款，其中新分子實(shí)體新藥280 款，化藥凍干注射劑共有 23 種，見(jiàn)表 1。Baheti等［1］于 2010 年發(fā)表文章匯總了 2009 年之前 58 種美國(guó)已上市化藥凍干注射劑的信息，見(jiàn)表 2。對(duì)美國(guó)已上市凍干注射劑的處方進(jìn)行匯總分析，發(fā)現(xiàn)約24% 的制劑不添加任何輔料。使用輔料的制劑中，約 65% 的制劑使用凍干賦形劑，凍干賦形劑包括以甘露醇為代表的多元醇類、低分子糖類、少量的氨基酸類以及部分聚合物類; 緩沖鹽在凍干注射劑中的使用占比約 31% ，主要包括枸櫞酸、酒石酸、磷酸、琥珀酸及其鹽類等; 此外凍干制劑中還包括增加溶解度的輔料( 羥丙基-β-環(huán)糊精、聚山梨酯 80 等) 、pH 調(diào)節(jié)劑( 氫氧化鈉、鹽酸) 、絡(luò)合劑［乙二胺四乙酸( EDTA) 及鹽等］、防腐劑( 苯甲醇和羥苯甲酯) 以及抗氧劑( 生育酚) 等輔料。FDA 已上市凍干注射劑中各類輔料在制劑中的使用比例見(jiàn)圖 1。

 

▲表 1-2009 年至 2019 年 7 月 FDA 上市化藥類凍干注射劑

▲表 2-2009 年前 USA 已上市化藥凍干注射劑

▲圖1-已上市凍干注射劑中輔料的使用情況

 

2.常用輔料的用量情況

 

FDA IID( Inactive Ingredient Database) 收載了不同給藥途徑下輔料單劑量最大用量，其中注射劑中常用各類輔料的用量及用藥途徑信息匯總見(jiàn)表 3。數(shù)據(jù)庫(kù)中不同劑型的計(jì)量單位不同，凍干注射劑輔料單劑量最大用量以 3 種方式表述，即% w /v( 凍干粉末輔料用量通常以復(fù)溶后產(chǎn)品中輔料的百分比) 、% ( 重量百分比) 或者 mg( 重量) 表示［2］。IID數(shù)據(jù)庫(kù)僅提供單劑量制劑輔料的最大用量，每日給藥劑量、用藥周期、用藥人群信息均未提供，因此無(wú)法推斷輔料每日最大用量情況。盡管如此，IID收載數(shù)據(jù)仍可為輔料用量確定提供支持性依據(jù)。

 

▲表3-FDA IID 收載凍干注射劑常用輔料注射途徑最大用量情況

 

3.凍干注射劑中的輔料類別

 

《美國(guó)藥典》按功能將輔料分為 45 類，其中與凍干注射劑相關(guān)的輔料包括 Buffering Agent( 緩沖鹽) 、Bulking Agent for Freeze-Drying( 凍干賦形劑) 、Complexing Agent( 絡(luò)合劑) 、Tonicity Agent( 滲透壓調(diào)節(jié)劑) 、Wetting and /or Solubilizing Agent( 潤(rùn)濕和/或增溶劑) 等。對(duì)凍干注射劑常用輔料類型簡(jiǎn)單介紹如下。

 

3. 1 凍干賦形劑

 

凍干賦形劑主要起到支持凍干藥餅結(jié)構(gòu)的作用。良好的藥餅結(jié)構(gòu)能夠保證凍干過(guò)程中溶劑順利逸出，藥餅結(jié)構(gòu)坍塌會(huì)增加溶劑揮發(fā)阻力，導(dǎo)致局部溶劑殘留增加。如果溶劑為水，那么局部水分過(guò)高可能會(huì)導(dǎo)致活性藥物成分的降解。一些總固體含量小于 2%的小規(guī)格藥物凍干過(guò)程需要凍干賦形劑支撐［3］。原料藥凍干成形性良好，大規(guī)格制劑不需要輔料即可凍干。甘露醇是化藥凍干注射劑中最常用的賦形劑，其他常用賦形劑依次為糖類( 如乳糖、蔗糖) 、氨基酸類( 如甘氨酸、精氨酸) 和聚合物類( 如聚維酮和聚乙二醇) 等。凍干賦形劑可能為結(jié)晶型或非結(jié)晶型。甘露醇常見(jiàn)為結(jié)晶型，包括 α，β 和 δ3 種晶型［4］，但當(dāng)甘露醇形成過(guò)飽和溶液時(shí)，也會(huì)形成無(wú)定形態(tài)［5-6］。非結(jié)晶型凍干賦形劑主要包括糖類和氨基酸類，例如海藻糖、乳糖、精氨酸、甘氨酸、賴氨酸等［7］。

 

3. 2 緩沖鹽

 

添加緩沖鹽的目的是為了控制藥液的 pH 值，常用的緩沖鹽包括枸櫞酸、酒石酸、磷酸及其鹽等。對(duì) pH 敏感藥物控制溶液 pH 可防止藥物在配液、復(fù)溶和儲(chǔ)存過(guò)程中降解。緩沖鹽選擇需要慎重，比如磷酸鈉在冷凍過(guò)程中可能會(huì)結(jié)晶析出，pH 發(fā)生偏移［8］。緩沖鹽用量的確定不完全取決于藥物在溶液中最穩(wěn)定的 pH 條 件，有時(shí)候在溶液中穩(wěn)定的pH，在凍干制劑中不一定最穩(wěn)定。如 莫 西 普 利( moexipril) 在水溶液和凍干制劑中 pH 分別為 2 和8 左右水解程度最低，磺胺在 pH 3. 4 ～ 6. 0 條件下凍干粉的酸化程度始終高于溶液［9-10］。

 

3. 3 增加藥物溶解度的輔料

 

這類輔料的主要作用是增加原料藥的溶解度，根據(jù)發(fā)揮增溶作用機(jī)制分為表面活性劑、有機(jī)共溶劑和包合物等。表面活性劑通過(guò)形成膠束增加水不溶性藥物的溶解度。注射劑常用的表面活性劑是聚山梨酯 80，其凍干的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低，因此不建議大量添加?？梢詫⒈砻婊钚詣┘尤雽Ｓ萌軇┲杏糜趦龈煞鄣膹?fù)溶，以避免對(duì)凍干過(guò)程的影響，如聚山梨酯 80 濃度增加也會(huì)增加甘露醇 δ 晶 型 的 比例［11］。增加藥物溶解度的另一個(gè)方法是采用水和有機(jī)溶劑的共溶劑。與水相比，有機(jī)溶劑共溶劑可以加快藥物的溶解，且低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑可以提高凍干效率，還可以增強(qiáng)溶液的無(wú)菌保證水平［12］。使用共溶劑時(shí)可能需要特殊的工藝步驟和設(shè)備，并需要對(duì)制劑中殘留溶劑進(jìn)行控制。最常用的共溶劑是叔丁醇-水組合，在冷凍過(guò)程中過(guò)飽和度和成核度增加，結(jié)晶速率更快［13］。另外，也可以采用其他增溶劑來(lái)增加藥物溶解度，最常見(jiàn)的是環(huán)糊精類輔料。環(huán)糊精類將適當(dāng)大小的藥物分子包裹在空穴內(nèi)部，可以增加水溶性差藥物的溶解性［14］。經(jīng)過(guò)改性修飾的環(huán)糊精具有更好的水溶性，如羥丙基-β-環(huán)糊精作為增溶劑已經(jīng)用于注射途徑給藥［15］。

 

以上輔料類型是化藥凍干注射劑中較為常見(jiàn)的三類輔料，其他類型的輔料還包括 pH 調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、絡(luò)合劑、防腐劑等，根據(jù)制劑本身特性及臨床使用要求選擇。

 

4.輔料選擇的考慮

 

結(jié)合實(shí)際工作中遇到的一些共性問(wèn)題，凍干注射劑輔料選擇需要重點(diǎn)關(guān)注以下方面。

 

4. 1 安全性

 

凍干注射劑中的輔料必須符合注射用要求，在滿足制劑需要的前提下，輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少，并且應(yīng)盡可能采用注射劑常用輔料。FDA IID數(shù)據(jù)庫(kù)和國(guó)家監(jiān)局藥品審評(píng)輔料數(shù)據(jù)庫(kù)，可以查閱常用凍干注射劑的輔料使用情況，如最大用量、使用途徑等。對(duì)于已有注射使用歷史的輔料，若擬定輔料用量可能超出相應(yīng)給藥途徑的歷史最大使用量，應(yīng)提供相關(guān)安全性數(shù)據(jù)等資料［16］。

 

目前《中國(guó)藥典》中收載的注射用輔料非常有限。評(píng)估輔料是否滿足注射要求，首先關(guān)注所選輔料在注射途徑的使用經(jīng)驗(yàn)和歷史( 包括輔料種類和用量) 。其次，應(yīng)對(duì)微生物負(fù)荷和內(nèi)毒素進(jìn)行適當(dāng)控制。最后，還需要考慮輔料用于注射途徑是否存在其他安全性風(fēng)險(xiǎn)，如過(guò)敏性問(wèn)題、與其他藥物在體內(nèi)相互作用問(wèn)題等。申請(qǐng)人需要結(jié)合適應(yīng)證、用法用量、用藥周期等，從臨床風(fēng)險(xiǎn)獲益比的角度全面評(píng)價(jià)該輔料的安全性，并應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┙档陀奢o料引入的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

 

以聚維酮( povidone，PVP) 為例，從安全性角度分析其用于注射劑的考慮。PVP 是 N-乙烯基酰胺類聚合物，早期靜脈注射 PVP 可用作代血漿。不同相對(duì)分子質(zhì)量 PVP 靜脈注射后，其在體內(nèi)的蓄積情況也不相同，蓄積的主要風(fēng)險(xiǎn)是影響凝血功能。相對(duì)分子質(zhì)量在 110 000 ～120 000 之間，PVP 在體內(nèi)會(huì)蓄積很長(zhǎng)時(shí)間，低于 40 000 相對(duì)分子質(zhì)量的 PVP 幾天內(nèi)清除完全，用于代血漿的 PVP 相對(duì)分子質(zhì)量一般在25 000 ～40 000［17］。FDA 于 1978 年頒布聯(lián)邦公報(bào)( 43Federal Ｒegister，第 14 743 頁(yè)) 對(duì)申請(qǐng)上市用于休克用代血漿的 PVP 注射液實(shí)行撤市，并且聲明任何與該產(chǎn)品相關(guān)或者類似的用于靜脈注射的產(chǎn)品都不批準(zhǔn)。撤市的 PVP 注射液是一種含 3. 5% PVP 的生理鹽水注射液［18］。3. 5% PVP 注射液作為代血漿大量靜脈注射存在較大的安全風(fēng)險(xiǎn)，這可能與 PVP 用量以及 PVP 型號(hào)( 相對(duì)分子質(zhì)量) 密切相關(guān)。但不能一概而論認(rèn)為所有 PVP 均不能用于注射給藥，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品適應(yīng)證、給藥途徑、PVP 型號(hào)以及用量綜合評(píng)估。目前 FDA 批準(zhǔn)的 ISTODAX 圖片和 ALKEＲAN 圖片及其仿制制劑均使用了 PVP K12 作為凍干賦形劑，ISTODAX 用于治療外周 T 細(xì)胞淋巴瘤，ALKEＲAN 用于治療多發(fā)性骨髓瘤。FDA IID 數(shù)據(jù)庫(kù)收載 PVP 注射途徑其安全用量最大劑量為每支 20 mg 或者 0. 5%。

 

另外一個(gè)輔料安全性的例子就是聚山梨酯 80。聚山梨酯 80 具有增加藥物進(jìn)入大腦的潛在作用，如使用聚山梨酯 80 作為輔料需關(guān)注主藥通過(guò)血腦屏障的風(fēng)險(xiǎn)。其次，聚山梨酯 80 在靜脈給藥后可能發(fā)生過(guò)敏性休克，過(guò)敏患者應(yīng)避免使用含聚山梨酯 80的藥物。此外，聚山梨酯 80 靜脈給藥后出現(xiàn)心血管方面副作用，這可能與輸注速率相關(guān)，可采用較慢輸注速度來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)［19］。

 

4. 2 處方的合理性

 

一方面，關(guān)注輔料對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。通過(guò)原輔料相容性研究確定處方中各輔料用量、配比的合理性，同時(shí)關(guān)注穩(wěn)定性放置期間出現(xiàn)的質(zhì)量變化，如結(jié)構(gòu)坍塌、復(fù)溶時(shí)間延長(zhǎng)以及雜質(zhì)超限等，進(jìn)而從處方設(shè)計(jì)、工藝控制、包材相容性等方面進(jìn)行分析，確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的原因并加以控制。例如，甲強(qiáng)龍琥珀酸鈉采用甘露醇作為凍干賦形劑藥物水解率高于乳糖，原因可能是甘露醇和乳糖凍干后藥餅微環(huán)境內(nèi)含水量不同［20］。另一方面，應(yīng)關(guān)注輔料對(duì)產(chǎn)品工藝過(guò)程及凍干程序的影響。凍干制劑中輔料種類及比例不同，共晶熔化溫度( Teu ) 或玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度( Tg ) 也有所不同，則凍干程序溫度和時(shí)間不同。預(yù)凍溫度需保持在 Teu或 Tg以下，干燥溫度不宜高于Teu或 Tg，以避免引起藥餅結(jié)構(gòu)坍塌［21-22］。但也有研究表明，干燥溫度適當(dāng)高于 Tg也不會(huì)引起藥餅宏觀結(jié)構(gòu)的坍塌［23］。

 

對(duì)于仿制凍干注射劑，需要保證與原研制劑處方的 Q1 /Q2 一致，部分 pH 調(diào)節(jié)劑、抗氧劑以及抑菌劑如與原研不同，應(yīng)闡述與原研不同的理由，并研究證明輔料變化不影響產(chǎn)品的安全性和有效性［24］。

 

4. 3 功能性指標(biāo)

 

功能性指標(biāo)用于評(píng)價(jià)輔料在制劑中的功能。例如，晶型是賦形劑最重要的功能性指標(biāo)，易于結(jié)晶的賦形劑有助于保持初級(jí)干燥過(guò)程中形成的藥餅結(jié)構(gòu)完整性，從而防止藥餅結(jié)構(gòu)塌陷，無(wú)定型的賦形劑達(dá)到一定濃度，也能夠防止結(jié)構(gòu)坍塌。賦形劑的水分保留和吸附能力也是其重要的功能性指標(biāo)，水分殘留高低影響制劑的穩(wěn)定性。也有研究表明，不同賦形劑的哈密特酸度( Hammett acidity) 不同，導(dǎo)致藥物降解程度不同［25］。

 

4. 4 輔料控制方面

 

要掌握影響制劑性能的關(guān)鍵輔料生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制情況。對(duì)于關(guān)鍵輔料，建議評(píng)估不同批次及不同生產(chǎn)商輔料對(duì)制劑質(zhì)量及生產(chǎn)工藝的影響，根據(jù)自身開發(fā)藥品的特性制定合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，特別是功能性指標(biāo)，必要時(shí)需要在申報(bào)資料中明確輔料的商品名和商業(yè)級(jí)別。

 

5.展 望

 

用于注射途徑的輔料，其安全性是首先要考慮的，其次是處方中輔料使用的合理性以及輔料功能性指標(biāo)的考察。最后，對(duì)關(guān)鍵輔料應(yīng)制定適當(dāng)?shù)膬?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。建議凍干注射劑處方開發(fā)，應(yīng)該從單獨(dú)的原料藥開始，根據(jù)原料藥特性以及工藝需要逐漸增加輔料的使用。在處方開發(fā)過(guò)程中不斷積累數(shù)據(jù)，為后續(xù)產(chǎn)品的放大及工藝變更提供了充足的知識(shí)支撐?，F(xiàn)在原輔料實(shí)行備案登記制度，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)自身制劑的特點(diǎn)，合理控制并選擇輔料。

 

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