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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-03-13 08:44
從臨床前研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)及上市，整個藥物研發(fā)過程中會產(chǎn)生大量化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)用于支持產(chǎn)品質(zhì)量對比、闡明產(chǎn)品/雜質(zhì)結(jié)構(gòu)、評估關(guān)鍵質(zhì)量屬性、開發(fā)藥物遞送方式以及開發(fā)長期穩(wěn)定的藥品制劑。即使藥物獲批后，藥品的CMC工作依然在繼續(xù)，以支持產(chǎn)品的持續(xù)改進和市場策略。所以，產(chǎn)品生命周期管理跨越的時間段很長，覆蓋的研發(fā)活動也很廣。
這其中，許多支持性數(shù)據(jù)可能是在非cGMP的R&D實驗室中生成的。尤其對于生物類似藥，與參照藥物進行藥學(xué)對比研究幾乎完全依賴于R&D中非cGMP方法生成的分析數(shù)據(jù)。然而，雖然針對不同階段cGMP活動的監(jiān)管指南比較成熟，但目前尚無針對非cGMP研究的CMC實驗室的質(zhì)量實踐指南。當(dāng)R&D實驗室開展支持生物制品開發(fā)和生命周期管理的CMC研究時，也是希望產(chǎn)生的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，且可以重復(fù)。這一原則幾乎被所有R&D實驗室所遵循。然而，R&D數(shù)據(jù)的可靠性可能受到多種因素的影響，包括未進行檢測的不穩(wěn)定的試劑或材料、未校準(zhǔn)或超出誤差范圍的儀器（包括移液器）、設(shè)備故障（如冰箱、培養(yǎng)箱）、檢測程序錯誤、文件記錄缺失或不全、原始數(shù)據(jù)文件不完整、未記錄的分析員錯誤等。R&D階段質(zhì)量差異可能會影響產(chǎn)品知識產(chǎn)權(quán)（IP）申請，影響合作伙伴的盡職調(diào)查審計，誤導(dǎo)戰(zhàn)略決策，影響投融資，并削弱公司的聲譽等。此外，R&D階段數(shù)據(jù)也可能會受到來自藥品監(jiān)管機構(gòu)的審查。因此，確保R&D階段數(shù)據(jù)的可靠性和可追溯性至關(guān)重要。
由于缺乏監(jiān)管機構(gòu)針對R&D階段質(zhì)量的指導(dǎo)文件，行業(yè)從業(yè)人員可能會錯誤地實施cGMP或GLP，亦或者可能什么也不做，做成啥樣是啥樣。當(dāng)然，過度套用cGMP或GLP的要求，可能會創(chuàng)建一個過于受限的研發(fā)環(huán)境，抑制創(chuàng)新，延長研發(fā)周期，并增加藥品開發(fā)成本。所以，既不能放任不管，也不能過度要求。眾所周知，CMC研究框架中有既定條件（Established Conditions, ECs）和支持性信息（Supportive Information）是兩個重要概念，前者指按照現(xiàn)行cGMP的法規(guī)要求進行的生產(chǎn)和檢測活動，后者指在藥品開發(fā)過程中生成的、用于支持向監(jiān)管機構(gòu)提交的數(shù)據(jù)和信息，但這些信息本身不受cGMP的直接約束。舉個例子，根據(jù)ICH Q7，對于重組生物藥物的生產(chǎn)過程，建立主細(xì)胞庫（MCB）和工作細(xì)胞庫（WCB）的活動不需要完全符合cGMP。雖然不受cGMP約束，但建立MCB/WCB的R&D活動需要有完整的記錄，細(xì)胞庫的表征和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)需要可靠且準(zhǔn)確。監(jiān)管指南將這些非cGMP的R&D研究定義為“支持性信息”。cGMP從用于上游生產(chǎn)的WCB的維護開始適用，則屬于“既定條件”的范圍。
很明顯，R&D階段的質(zhì)量相關(guān)體系更多與“支持性信息”有關(guān)，這也是本文擬討論的重點。
可能的監(jiān)管風(fēng)險
在IND和BLA申請中，“支持性信息”在Module 3模塊呈現(xiàn)。監(jiān)管機構(gòu)要求支持性CMC數(shù)據(jù)必須準(zhǔn)確且可靠，無論這些數(shù)據(jù)是來自藥企自己的研發(fā)實驗室，還是由CDMOs的研發(fā)實驗室產(chǎn)生，這一點都是適用的。FDA在新藥批準(zhǔn)前檢查（Pre-Approval Inspections, PAI）中，驗證模塊3中提交的支持性CMC數(shù)據(jù)的真實性與完整性是其明確目標(biāo)之一。盡管FDA PAI的第一個目標(biāo)是確認(rèn)商業(yè)化生產(chǎn)和檢測的cGMP合規(guī)性，但其他三個PAI目標(biāo)均與質(zhì)量風(fēng)險管理與數(shù)據(jù)完整性相關(guān)，如下所示：
目標(biāo)2：與申請的一致性
檢查內(nèi)容應(yīng)包括實驗室方法的檢查，包括審計R&D 記錄本等。確保申請文件中描述的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制方法與實際操作一致。
目標(biāo)3：數(shù)據(jù)完整性審計
審計產(chǎn)品數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性。并非每個CMC數(shù)據(jù)匯總都需要審計。檢查策略可能會選擇開發(fā)過程中的關(guān)鍵數(shù)據(jù)集，將原始數(shù)據(jù)（紙質(zhì)或電子版）——如色譜圖、光譜圖、實驗室分析員筆記本以及實驗室的其他信息——與CMC部分提交的匯總數(shù)據(jù)進行比對。檢查申請文件中提交的數(shù)據(jù)是否完整且準(zhǔn)確，確保所有相關(guān)數(shù)據(jù)均已提交。
目標(biāo)4：對藥物開發(fā)質(zhì)量的承諾
目標(biāo)4旨在評估企業(yè)的藥品開發(fā)計劃，包括其支持、定義、管理和持續(xù)評估其有效性的情況，以及其在支持藥品質(zhì)量體系持續(xù)改進中的作用。評估企業(yè)是否制定了全面的藥品開發(fā)計劃，以確保產(chǎn)品質(zhì)量和工藝設(shè)計的科學(xué)性。檢查管理層是否在藥品開發(fā)過程中展現(xiàn)出對質(zhì)量的明確承諾。評估企業(yè)是否建立跨學(xué)科的研發(fā)團隊，以支持藥品開發(fā)的各個環(huán)節(jié)。檢查企業(yè)是否在藥品開發(fā)過程中應(yīng)用了質(zhì)量風(fēng)險管理原則，以識別和控制潛在風(fēng)險。
在監(jiān)管機構(gòu)的現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)cGMP設(shè)施普遍存在數(shù)據(jù)完整性問題后，數(shù)據(jù)完整性體系的監(jiān)管審查的形勢就變得緊迫起來。因此，多個監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布了指導(dǎo)文件，加強了對數(shù)據(jù)完整性及其質(zhì)量體系建立的期望。FDA關(guān)于數(shù)據(jù)完整性的指導(dǎo)文件中指出，支持?jǐn)?shù)據(jù)完整性的體系應(yīng)能夠在數(shù)據(jù)生命周期內(nèi)輕松檢測到錯誤、遺漏和異常結(jié)果。
由于支持性CMC研究不受嚴(yán)格的cGMP或GLP合規(guī)性約束（包括計算機化系統(tǒng)和電子數(shù)據(jù)的Part 11驗證和控制要素），因此申辦方有責(zé)任為其研發(fā)CMC活動創(chuàng)建適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量體系。
CMC R&D實驗室基于風(fēng)險的質(zhì)量實踐
下表是一個分級的研發(fā)質(zhì)量風(fēng)險管理框架示例表，主要基于數(shù)據(jù)在監(jiān)管申報中的使用時間和方式劃分的。其中，Tier 0和cGMP data不在本文討論之列。Tier0僅用于內(nèi)部支持初步CMC決策的研發(fā)活動，每家公司可自行評估風(fēng)險，并實施最能平衡風(fēng)險與時間和成本的質(zhì)量實踐。cGMP數(shù)據(jù)國內(nèi)外已經(jīng)有很成熟的監(jiān)管指南。
R&D實驗室質(zhì)量體系框架
從廣義上講，藥物開發(fā)數(shù)據(jù)在整個臨床前、臨床和商業(yè)化開發(fā)生命周期中的完整性，最終會影響制造藥品的質(zhì)量。Tier 0代表研發(fā)過程中的篩選/探索性研究，這些研究通常納入申報資料，需要質(zhì)量體系控制要求最低。cGMP數(shù)據(jù)與每個生產(chǎn)批次的質(zhì)量緊密相關(guān)，如果不嚴(yán)格遵循cGMP要求，則產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量問題的風(fēng)險較高。
Tier 1和Tier 2是為非cGMP CMC研發(fā)研究設(shè)計的，用于收集支持性信息。Tier 1和Tier 2的研發(fā)數(shù)據(jù)可能會提交給監(jiān)管機構(gòu)，不過是在開發(fā)的不同階段、出于不同目的或用于支持特定變更請求時提交。許多在早期開發(fā)中用于支持臨床試驗的CMC研究會在后期開發(fā)中更新和確認(rèn)，例如用于工藝性能確認(rèn)（PPQ）研究。在獲得商業(yè)化批準(zhǔn)（BLA/MAA）后，可能會進行額外的R&D實驗室工作，以初步評估可能的上市后變更（PAC）。
Tier 1和Tier 2研發(fā)質(zhì)量風(fēng)險管理計劃的框架內(nèi)容舉例如下：1）R&D研究中使用的原材料/試劑的控制；2）R&D樣品保管鏈程序；3）設(shè)備管理（比如溫度管控）；4）使用時儀器的性能是否符合要求；5）基于ALCOA+原則的文件記錄/數(shù)據(jù)完整性，包括可追溯性、清晰可讀、當(dāng)時記錄、原始記錄、記錄的準(zhǔn)確性，而且記錄應(yīng)完整、一致、持久和可獲取。以下會逐一介紹。
原材料和試劑的控制
Tier 1和Tier 2：原材料（如試劑、色譜樹脂、參照品等）的質(zhì)量必須是可接受的（通常是藥典級或更高級別）。俗話說：“garbage in, garbage out！”。在早期開發(fā)中使用藥典級材料有助于減少后續(xù)開發(fā)過程中出現(xiàn)的質(zhì)量問題。
應(yīng)建立基于風(fēng)險的系統(tǒng)以確保原材料和試劑的質(zhì)量，如依賴供應(yīng)商的分析證書（CoA）、到貨時的檢測和/或穩(wěn)定性測試。
所有實驗室應(yīng)在原材料/試劑上標(biāo)注有效期（如果制造商未提供）。如果原材料已過期或不再適合其預(yù)期用途，則應(yīng)丟棄。如果制造商未提供有效期，或者對于實驗室自制試劑和關(guān)鍵試劑，可以通過科學(xué)推理（即根據(jù)準(zhǔn)備材料的科學(xué)家的最佳判斷）或通過實測研究來推導(dǎo)或延長材料的有效期。
除了未開封試劑容器上的有效期外，試劑還應(yīng)標(biāo)注開封日期。這對于不穩(wěn)定的試劑（例如聚山梨酯）尤為重要。操作人員應(yīng)在實驗記錄本中記錄所有擬使用的原材料的批號和有效期，以及關(guān)鍵耗材（如色譜樹脂、色譜柱等）的批號。如果在關(guān)鍵R&D研究中使用了過期的試劑或材料，則應(yīng)記錄其理由和對應(yīng)開展的支持性研究。
樣品的保管鏈程序
保管鏈程序是指從樣品或證據(jù)的采集、收集、運輸、存儲到最終使用的整個過程中，對樣品或證據(jù)的流轉(zhuǎn)、管理和記錄的系統(tǒng)性程序。其目的是確保樣品或證據(jù)在整個過程中的真實性、完整性和可追溯性。Tier 1和Tier 2樣品應(yīng)具有唯一性或可區(qū)分的名稱，接收實驗室應(yīng)記錄維持保管鏈所需的信息（例如，接收日期以及樣品的狀態(tài)和身份）以及樣品的存儲位置。
受控溫度單元
Tier 1：用于儲存測試樣品、參照標(biāo)準(zhǔn)品、檢測對照品以及關(guān)鍵試劑或材料的受控溫度單元（CTUs）應(yīng)進行監(jiān)控，以確保其維持正確的溫度。每周至少進行一次確認(rèn)性溫度檢查，并將結(jié)果記錄在日志中。為了捕捉兩次檢查之間可能出現(xiàn)的溫度波動，建議在每個CTU中放置一個數(shù)字式最小/最大溫度計。每次溫度檢查時，記錄監(jiān)控期間的溫度范圍，并為下一個周期重置溫度計。對于特定應(yīng)用（例如樣品孵育步驟、強制降解研究）的CTUs，在研究執(zhí)行期間也應(yīng)進行監(jiān)控（例如使用最小/最大溫度計），以確認(rèn)實際溫度是否符合預(yù)期。需要注意的是，最小/最大溫度計僅提供溫度范圍，無法捕捉溫度波動的頻率或持續(xù)時間。如果儲存或研究條件下的溫度超出預(yù)期范圍，其潛在影響應(yīng)在Tier 1研發(fā)數(shù)據(jù)集中進行描述和說明。
Tier 2：用于儲存和處理測試樣品、參照標(biāo)準(zhǔn)品、檢測對照品以及關(guān)鍵試劑或材料的CTUs也應(yīng)進行監(jiān)控，以確保其持續(xù)維持正確的溫度條件，包括用于生物類似藥比對分析（CAA）研究的參比制劑的儲存和處理。然而，Tier 2的CTUs監(jiān)控系統(tǒng)應(yīng)能夠捕捉溫度波動的范圍、頻率和持續(xù)時間，而不僅僅是總體的最小/最大值。在科學(xué)合理的情況下，一些Tier 2的溫控試劑和材料可以儲存在Tier 1級別的CTUs中。此外，對于Tier 2研究中運輸?shù)母叨汝P(guān)鍵材料和樣品（例如生物類似藥比對分析研究中的原研參比制劑），每次運輸應(yīng)包含溫度監(jiān)控設(shè)備。溫度波動的潛在影響（包括范圍、頻率和持續(xù)時間）應(yīng)在相關(guān)的Tier 2研發(fā)數(shù)據(jù)集中進行描述和說明。
R&D操作人員/分析人員培訓(xùn)
Tier 1：鑒于Tier 1工作處于開發(fā)的早期階段且具有研發(fā)性質(zhì)，實驗室管理人員可以自行判斷操作人員是否接受過充分的培訓(xùn)，無需培訓(xùn)記錄文件。對于某些步驟，可以通過確認(rèn)檢測方法的正確執(zhí)行來作為操作人員接受適當(dāng)培訓(xùn)的證據(jù)。
Tier 2：Tier 2相關(guān)步驟的操作人員培訓(xùn)可以通過正式的培訓(xùn)記錄進行留存，也可以基于書面經(jīng)歷（例如個人簡歷）來證明其具備該操作的技術(shù)資質(zhì)。主管人員應(yīng)通過操作人員對研究方案的執(zhí)行和文件記錄等相關(guān)實踐的滿意度，評估其對研發(fā)質(zhì)量體系的理解。是否重新評估個人的培訓(xùn)資格由實驗室管理人員自行決定。
儀器設(shè)備的認(rèn)證/維護
Tier 1和Tier 2：分析儀器的安裝應(yīng)遵循制造商的建議，并可使用適當(dāng)?shù)膶φ諛悠愤M行測試，以確保儀器安裝正確且按預(yù)期運行?？梢赃M行研發(fā)儀器的正式安裝和運行確認(rèn)（I/OQ），但并非必須，尤其是在常規(guī)分析中進行了適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)適用性檢查的情況下。
應(yīng)使用系統(tǒng)適用性對照（適當(dāng)?shù)年栃院完幮詫φ諛悠罚?，并記錄相?yīng)的系統(tǒng)適用性結(jié)果，以證明儀器在使用時運行正常。例如，建議采用基于工作流程的性能指標(biāo)，并使用已知的參考材料和空白緩沖液來證明色譜或電泳分離方法的適用性。
性能確認(rèn)（PQ）可以通過使用針對每種儀器和工作流程建立的適當(dāng)靈敏和特異的系統(tǒng)適用性指標(biāo)來證明。應(yīng)根據(jù)需要進行預(yù)防性維護（PM），以防止或糾正系統(tǒng)性能問題。
應(yīng)使用適當(dāng)?shù)膶φ者M行定期校準(zhǔn)檢查，以確保結(jié)果準(zhǔn)確，并記錄其校準(zhǔn)狀態(tài)（例如，是否在公差范圍內(nèi)）。例如，pH計應(yīng)在使用當(dāng)天進行三點pH校準(zhǔn)。重量分析系統(tǒng)應(yīng)在使用時或根據(jù)適當(dāng)頻率，使用經(jīng)過NIST認(rèn)證的砝碼進行校準(zhǔn)。體積系統(tǒng)應(yīng)根據(jù)預(yù)期用途建立校準(zhǔn)或驗證計劃。用于體積轉(zhuǎn)移的移液管可能比用于含量/活性定量分析的移液管有較寬松的校準(zhǔn)要求。分析人員應(yīng)接受關(guān)于可能影響移液管適用性的因素（例如，掉落）的培訓(xùn)。
Tier 2：有效避免測量不準(zhǔn)確的關(guān)鍵在于認(rèn)識到在關(guān)鍵R&D研究中使用性能不佳或超出公差范圍的儀器可能導(dǎo)致的潛在影響，并采取實際措施幫助實驗室最大限度地減少生成錯誤數(shù)據(jù)的風(fēng)險，這些數(shù)據(jù)可能會影響關(guān)鍵的CMC決策。然而，在Tier 2研究中（例如生物類似藥的比對分析研究），通常對儀器性能和測量準(zhǔn)確性的要求更高。對于高風(fēng)險研究，用于確認(rèn)研發(fā)儀器運行狀態(tài)的嚴(yán)格程度應(yīng)通過分析目的（例如，產(chǎn)品屬性類型）、測試設(shè)計（例如，獨立樣本與并列樣本）和測量性質(zhì)（例如，定性、相對定量）的風(fēng)險評估來證明。
數(shù)據(jù)的可追溯性、清晰性、及時性、原始性或真實性
Tier 1：無論什么分級，存儲原始數(shù)據(jù)時都應(yīng)遵循ALCOA+原則（國際上廣泛認(rèn)可的數(shù)據(jù)完整性標(biāo)準(zhǔn)）。數(shù)據(jù)應(yīng)可追溯到具體用戶，使用實驗記錄本（紙質(zhì)或電子）或其他類似的記錄系統(tǒng)來標(biāo)識執(zhí)行工作的分析人員、樣品的唯一標(biāo)識、用于收集數(shù)據(jù)的設(shè)備的唯一標(biāo)識，以及數(shù)據(jù)收集和分析軟件的名稱和版本。
手寫筆記和草圖必須清晰可讀，并盡可能在實驗執(zhí)行時及時記錄在實驗記錄本中。實驗室應(yīng)考慮使用電子實驗記錄系統(tǒng)，該系統(tǒng)要求每個用戶使用個性化且唯一的登錄憑證，并且最好符合21 CFR Part 11的要求，這類實驗記錄系統(tǒng)現(xiàn)已廣泛可用且相對經(jīng)濟實惠。尤其適用于生物類似藥開發(fā)，因為其高度依賴于CMC開發(fā)實驗室產(chǎn)生的分析相似性數(shù)據(jù)。使用紙質(zhì)實驗記錄本的實驗室應(yīng)考慮紙質(zhì)記錄可能被視為“原始數(shù)據(jù)”，需采用額外的控制措施，例如witness簽名，以確保數(shù)據(jù)完整性。
Tier 2：包括Tier 1的所有內(nèi)容。此外，對于數(shù)據(jù)、元數(shù)據(jù)和補充電子文件，還應(yīng)實施電子或紙質(zhì)審計追蹤，以便能夠從結(jié)果追溯到原始數(shù)據(jù)、設(shè)備操作員以及使用日期和時間。
數(shù)據(jù)和文件的準(zhǔn)確性
Tier 1和Tier 2：數(shù)據(jù)完整性實踐還應(yīng)確保數(shù)據(jù)的完整性、一致性、持久性和可獲取性。由數(shù)據(jù)收集和分析軟件生成的數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)應(yīng)以結(jié)果能夠重現(xiàn)的方式存儲。實驗記錄本應(yīng)經(jīng)過審核，以確保實驗設(shè)計合理，并且記錄的數(shù)據(jù)能夠支持該設(shè)計。即使在Tier 1活動中，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性不佳也會給公司知識產(chǎn)權(quán)保護帶來顯著風(fēng)險。在Tier 2中，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性不佳可能比Tier 1更嚴(yán)重地影響產(chǎn)品質(zhì)量和/或潛在的產(chǎn)品的監(jiān)管批準(zhǔn)。
盡管CMC開發(fā)的實驗室研究內(nèi)容通常不受正式質(zhì)量保證（QA）監(jiān)督，但數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性的最終確認(rèn)可以通過數(shù)據(jù)驗證（DV）來實現(xiàn)，由獨立于實驗活動的個人進行。
需要注意的是，即使在Tier 1和Tier 2研究中已經(jīng)進行了實驗室級別的數(shù)據(jù)驗證，這些研究可能在數(shù)月甚至數(shù)年后才會正式在監(jiān)管申報中報告。為了增強信心，尤其是Tier 2數(shù)據(jù)的信心，一些公司可能會選擇在提交文件時重新審查和確認(rèn)數(shù)據(jù)驗證活動。在提交關(guān)鍵研發(fā)數(shù)據(jù)之前進行這種回顧性驗證可能特別重要，尤其是在歷史數(shù)據(jù)由多個實驗室生成且研發(fā)質(zhì)量實踐不一致，或者在某個實驗室尚未實施這些實踐的情況下。
Tier 1數(shù)據(jù)驗證：由第二位科學(xué)家對科學(xué)方法進行審核。第二位科學(xué)家簽署所有實驗記錄本，表明實驗已被“閱讀并理解”。報告通過抽查的方式與實驗記錄本記錄進行核對，但不要求進行全部的數(shù)據(jù)驗證。
Tier 2數(shù)據(jù)驗證：第二個人對記錄本和報告中的所有結(jié)果進行數(shù)據(jù)驗證，并標(biāo)記為“已讀并驗證”。如有需要，可以重新處理部分原始數(shù)據(jù)以抽查數(shù)據(jù)分析的準(zhǔn)確性。如果實驗記錄本（紙質(zhì)或電子）與原始記錄不同，則需將實驗記錄本與原始記錄進行核對。報告中的所有數(shù)據(jù)都需追溯到實驗記錄本。此外，從報告到提交文件的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄也必須進行驗證。必須有100%的信心，確保第三方審查者或檢查員可以從提交文件追溯到報告再到實驗記錄本，而不必?fù)?dān)心數(shù)據(jù)完整性。同行評審必須進行記錄和驗證。
電子數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)分析的準(zhǔn)確性與完整性
Tier 1和Tier 2：研發(fā)活動中，設(shè)備硬件記錄的原始數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性通常依賴于設(shè)備供應(yīng)商提供的數(shù)據(jù)收集軟件。盡管這些研發(fā)活動的數(shù)據(jù)收集和分析軟件不需要符合21 CFR Part 11法規(guī)，但實驗室可以基于風(fēng)險制定控制措施，以確保數(shù)據(jù)完整性。例如，某些研發(fā)儀器系統(tǒng)和數(shù)據(jù)分析軟件可能被多名分析人員用于不同研究。對于共享儀器，可以接受使用單一實驗室級別的登錄名和密碼訪問系統(tǒng)，類似于設(shè)置單一管理員登錄名和密碼。這在多個用戶需要在同一天內(nèi)訪問同一儀器且避免被其他用戶鎖定時特別高效。
然而，在這些情況下，必須通過一定措施在每次使用時記錄使用系統(tǒng)的分析人員身份，確保與實驗相關(guān)的元數(shù)據(jù)中包含該信息。無論采用何種管理或程序性控制策略，共享研發(fā)儀器和軟件應(yīng)用的每次登錄和使用細(xì)節(jié)都必須記錄在文檔系統(tǒng)中（例如電子或紙質(zhì)實驗記錄本），以便將電子數(shù)據(jù)位置、元數(shù)據(jù)和結(jié)果與執(zhí)行工作的分析人員關(guān)聯(lián)起來。
數(shù)據(jù)收集后，通常需要進一步處理以獲得更準(zhǔn)確和精確的結(jié)果。例如，色譜和光譜數(shù)據(jù)通常會被截斷和/或基線校正，以去除不必要的數(shù)據(jù)點和系統(tǒng)性干擾。隨后，數(shù)據(jù)會通過適合的數(shù)據(jù)分析軟件（可能是設(shè)備供應(yīng)商提供的、第三方分析軟件或內(nèi)部開發(fā)）進行進一步處理和/或轉(zhuǎn)換。在數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換過程中，必須避免以任何方式刪除或操縱研發(fā)數(shù)據(jù)，以免無意中引入數(shù)據(jù)解釋的偏差。
允許的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換操作包括：1）截斷色譜數(shù)據(jù)中的流穿和洗滌部分；2）插值、外推和平滑處理，以增強數(shù)據(jù)分析而不掩蓋關(guān)鍵數(shù)據(jù)；3）x軸和y軸平移，以對齊峰并便于更直接的數(shù)據(jù)可視化和比較；4）x軸和y軸數(shù)據(jù)歸一化，即通過適當(dāng)算法減去背景基線斜率或曲率，以改善與參比物質(zhì)的視覺/化學(xué)計量比較，而不掩蓋相關(guān)峰。
禁止的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換操作包括：1）偽造、操縱、篡改或刪除數(shù)據(jù)以通過規(guī)格或驗收標(biāo)準(zhǔn)；2）故意誤導(dǎo)結(jié)果解釋；3）縮放數(shù)據(jù)以掩蓋可能的關(guān)鍵屬性或雜質(zhì)；4）調(diào)整系統(tǒng)輸入或校準(zhǔn)常數(shù)以獲得期望結(jié)果；5）隱藏或消除原始結(jié)果。
數(shù)據(jù)分析軟件可以是設(shè)備供應(yīng)商提供的、第三方軟件（例如Excel、Sedfit等），或者是內(nèi)部開發(fā)的腳本（如VBA、Python、Matlab等）。
Tier 1：數(shù)據(jù)收集和分析的審計追蹤在此階段不是必需的。建議每季度進行一次數(shù)據(jù)存檔。設(shè)備操作程序較為靈活，不需要在操作前進行文檔化，但應(yīng)在實驗記錄本中記錄足夠信息以便后續(xù)重現(xiàn)操作。
Tier 2：推薦對電子實驗記錄本中的數(shù)據(jù)進行審計追蹤。數(shù)據(jù)、元數(shù)據(jù)和補充電子文件可以更頻繁地備份（至少每月一次）。如果對數(shù)據(jù)進行了轉(zhuǎn)換，應(yīng)記錄轉(zhuǎn)換描述，并存儲原始數(shù)據(jù)和轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)（以及重要的中間轉(zhuǎn)換結(jié)果）。
例如，在處理凝膠圖像時，操作人員可能通過適當(dāng)軟件增強對比度，然后再次使用相同或不同的軟件比較條帶密度。在這種情況下，應(yīng)存儲原始凝膠圖像、增強后的凝膠圖像以及條帶密度定量結(jié)果。應(yīng)在設(shè)備操作標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）或適用的產(chǎn)品特定SOP（例如方法程序）中實施工程和/或程序性控制，以確保設(shè)備操作正確且數(shù)據(jù)分析具有必要的準(zhǔn)確性。對操作程序的任何修改都應(yīng)在實驗記錄本和適用的技術(shù)報告中記錄。
再例如，肽圖譜-質(zhì)譜數(shù)據(jù)在高分辨率儀器上單個樣本運行的數(shù)據(jù)量可能超過1 Gb。用于驗證特定肽序列的數(shù)據(jù)可能包括母離子峰質(zhì)量、碎片峰質(zhì)量以及每種電荷狀態(tài)（m/z值）。這種類型的數(shù)據(jù)處理需要大量的專業(yè)知識，有時還需要定制軟件。要求第二位分析人員獨立驗證這種分析中的每一個數(shù)據(jù)點是不切實際的，但關(guān)鍵數(shù)據(jù)應(yīng)在技術(shù)總結(jié)報告中記錄，并在Tier 2中進行數(shù)據(jù)驗證.
研發(fā)活動質(zhì)量風(fēng)險層級分配
鑒于將分級系統(tǒng)應(yīng)用于CMC R&D活動仍可能存在一定的模糊性，以下提供了一些示例。
“階段適宜”的質(zhì)量體系（phase-appropriate quality systems）是cGMP中固有的一部分，同樣地，某些CMC R&D研究也可以考慮“階段適宜”的質(zhì)量要求。我們推薦的研發(fā)質(zhì)量體系嚴(yán)格程度是基于在產(chǎn)品開發(fā)的不同階段，不準(zhǔn)確的支持性信息可能對整體產(chǎn)品開發(fā)決策帶來的風(fēng)險水平。
結(jié)構(gòu)與功能表征、雜質(zhì)鑒定與表征、產(chǎn)品質(zhì)量屬性確定
生物制品的結(jié)構(gòu)與功能表征是CMC開發(fā)的一部分，如ICH Q6B所規(guī)定，并在IND文件、BLA/MAA以及某些獲批后的變更中提交給監(jiān)管機構(gòu)。到開發(fā)后期，藥物原液和藥物制劑在ICH貨架期穩(wěn)定性研究中觀察到的降解產(chǎn)物也應(yīng)通過分析方法進行鑒定和表征。盡管基因治療和細(xì)胞治療產(chǎn)品有時比蛋白更復(fù)雜，但它們也應(yīng)進行某種程度的適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)和功能表征。這些表征活動是識別關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的基礎(chǔ)。
蛋白質(zhì)、糖類、寡核苷酸、細(xì)胞產(chǎn)品和其他藥物形式的生化和生物物理結(jié)構(gòu)的闡釋在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性，需要使用數(shù)十種分析技術(shù)。許多用于結(jié)構(gòu)闡釋和產(chǎn)品降解產(chǎn)物表征的方法是前沿研發(fā)技術(shù)，例如高級質(zhì)譜和光譜技術(shù)，這些技術(shù)通常由高度專業(yè)化的實驗室運行。先進療法通常使用電子顯微鏡或其他基于圖像的物理分析系統(tǒng)來評估結(jié)構(gòu)元素。
用于功能屬性表征的方法也高度專業(yè)化，包括表面等離子共振、生物層干涉測量、電化學(xué)發(fā)光等先進技術(shù)。即使是傳統(tǒng)的功能分析方法（如基于細(xì)胞的生物測定）通常也用于專門的R&D研究，例如結(jié)構(gòu)/功能關(guān)系的表征。
通常，多種方法被用于鑒定產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和降解產(chǎn)物。例如，初級序列通常通過確認(rèn)基因序列、完整質(zhì)量、多波長紫外檢測的肽圖譜以及質(zhì)譜檢測來確定。
在大多數(shù)情況下，結(jié)構(gòu)和功能研究或雜質(zhì)表征的研究是定性的。
產(chǎn)品強制降解研究
對藥物原液或制劑施加針對性的壓力條件（如高溫、高/低pH值、氧化、光照、攪拌等）可以揭示潛在的降解路徑和產(chǎn)品風(fēng)險，實現(xiàn)不同處方或生產(chǎn)工藝條件下的降解模式的定性比較。這些研究根據(jù)研究的性質(zhì)可能屬于Tier 1或Tier 2級。
產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)品的建立、穩(wěn)定性與橋接
在生產(chǎn)和測試操作中，會使用多種類型的標(biāo)準(zhǔn)品和原材料。與藥典方法相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)品（如原材料和輔料）通常從商業(yè)來源獲取，這些商業(yè)供應(yīng)商負(fù)責(zé)其生產(chǎn)、校準(zhǔn)、認(rèn)證和穩(wěn)定性。不過，即使存在外部認(rèn)證的生物制品參考標(biāo)準(zhǔn)，也期望每個制造商使用這些標(biāo)準(zhǔn)來建立自己生產(chǎn)過程中的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)。
在早期產(chǎn)品開發(fā)階段，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)品批次可能會采用單層級的臨時參考標(biāo)準(zhǔn)體系進行管理。“單層級”意味著標(biāo)準(zhǔn)品直接用于QC測試，當(dāng)需要新的標(biāo)準(zhǔn)品時，會將其與上一批次標(biāo)準(zhǔn)品進行對比驗證。這種做法通常在短期內(nèi)使用，且標(biāo)準(zhǔn)品批次的變化有限，因為長期使用單層級系統(tǒng)可能導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)品出現(xiàn)不期望的漂移。
為了降低這種風(fēng)險，在生物制品的質(zhì)量控制和產(chǎn)品開發(fā)中，標(biāo)準(zhǔn)品（參考標(biāo)準(zhǔn)）的管理通常采用雙層級體系，以確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和穩(wěn)定性。雙層級標(biāo)準(zhǔn)品體系包括主參考標(biāo)準(zhǔn)（Primary Reference Standard）和工作參考標(biāo)準(zhǔn)（Working Reference Standard）。主參考標(biāo)準(zhǔn)：由一個特定的產(chǎn)品批次經(jīng)過嚴(yán)格驗證后確定，作為最高級別的參考標(biāo)準(zhǔn)，用于校準(zhǔn)和驗證其他批次的標(biāo)準(zhǔn)品。工作參考標(biāo)準(zhǔn)：由另一個不同的產(chǎn)品批次經(jīng)過主參考標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)后確定，用于日常的QC測試。
分析方法開發(fā)與方法資質(zhì)認(rèn)證
R&D分析實驗室測試方法可能來自藥典（產(chǎn)品專論或通用方法），也可能是全新開發(fā)的（非藥典方法）。用于QC產(chǎn)品放行和穩(wěn)定性研究的方法需遵循階段適宜的藥典方法驗證或非藥典方法驗證。所有QC方法（藥典或非藥典）都必須在其將被使用的cGMP實驗室中驗證其適用性。
關(guān)鍵非cGMP研究包括參考標(biāo)準(zhǔn)表征和橋接研究、用于PPQ支持的增強分析、后期和獲批后的分析可比性研究，以及生物類似藥產(chǎn)品的比較分析評估（CAA）需要使用適當(dāng)資質(zhì)認(rèn)證的方法。實際上，對于生物類似藥產(chǎn)品，F(xiàn)DA期望R&D方法資質(zhì)認(rèn)證包與cGMP QC方法的驗證包一起提交。
盡管沒有公開的 “方法資質(zhì)認(rèn)證”官方定義，但實際區(qū)別在于，方法資質(zhì)認(rèn)證研究包括ICH Q2諸多參數(shù)（如準(zhǔn)確性、精密度、線性、特異性、檢測限/定量限等），而方法驗證研究則在預(yù)定義的接受標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)確認(rèn)這些參數(shù)。資質(zhì)認(rèn)證數(shù)據(jù)通常用于通過展示ICH Q2參數(shù)的固有性能范圍來幫助設(shè)定方法驗證接受標(biāo)準(zhǔn)。資質(zhì)認(rèn)證數(shù)據(jù)也有助于通過展示相同材料的重復(fù)測量的精密度程度，為可比性研究和CAA中定量屬性的最低接受標(biāo)準(zhǔn)范圍提供依據(jù)。
Tier 1：R&D分析實驗室應(yīng)遵循Tier 1級的實驗室建議，進行方法性能研究，以評估方法性能能力，并支持早期階段的工藝和產(chǎn)品表征及可比性研究。
Tier 2：R&D分析實驗室應(yīng)遵循Tier 2級的實驗室建議，進行方案驅(qū)動的方法資質(zhì)認(rèn)證研究、工藝可比性研究和CAA研究。由于這些是方案驅(qū)動的研究，任何偏差都應(yīng)在報告中記錄，未能達(dá)到接受標(biāo)準(zhǔn)的情況應(yīng)進行調(diào)查，并對任何重新測試進行合理說明。
上游/下游工藝開發(fā)
上游和下游工藝開發(fā)涵蓋了產(chǎn)品開發(fā)全生命周期中的廣泛內(nèi)容。通常臨床前工藝開發(fā)范圍有限，目標(biāo)是生產(chǎn)純度高且安全的藥物，用于在體外和體內(nèi)動物模型中測試生物學(xué)效應(yīng)。即使毒理學(xué)研究供試品也不需要GMP，不過可以為首次人體臨床試驗的cGMP生產(chǎn)材料提供支持。隨著藥物進入I期至III期臨床階段，通常開始更加深入地研究生產(chǎn)工藝相關(guān)的操作參數(shù)和性能參數(shù)，遵循質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）原則，以確保藥物原液和制劑在鑒別、效力（強度）、質(zhì)量和純度方面達(dá)到可接受的限度。
Tier 1：工藝開發(fā)實驗室應(yīng)遵循Tier 1的實驗室建議，用于上游和下游工藝的開發(fā)/優(yōu)化、藥物原液凍融穩(wěn)定性研究以及大多數(shù)早期階段開發(fā)活動等。
Tier 2：晚期小規(guī)模工藝模型（SSM）的資格認(rèn)證；Limit of In Vitro Cell Age（LIVCA）研究；unit operations的參數(shù)運行范圍（PARs）和正常運行范圍（NORs）評估；下游清除工藝研究；色譜柱清潔和使用壽命研究；工藝驗證研究（保留時間研究、in use studies、可提取物和可浸出物測試等）。所有這些活動都應(yīng)遵循Tier 2的要求。由于生產(chǎn)用主細(xì)胞庫（MCB）/工作細(xì)胞庫（WCB）或主病毒庫（MVB）/工作病毒庫（WVB）對cGMP生產(chǎn)有直接影響，其表征應(yīng)采用Tier 2的合規(guī)性要求。
制劑處方開發(fā)
初步制劑處方開發(fā)研究通常與分析方法和工藝開發(fā)研究同步進行，因此可能早于cGMP方法的實施。這些研究中使用的材料可能來自不同的工藝。為了能夠從任何早期制劑處方開發(fā)研究中得出可靠的結(jié)論，有必要記錄原材料和試劑的批號、SOP編號，或者在沒有SOP的情況下，在制劑處方開發(fā)方案和/或報告中記錄分析方法的詳細(xì)信息。
早期制劑處方開發(fā)研究分階段進行，從篩選多種條件的前處方研究開始，接著是對有潛力的處方進行優(yōu)化研究，最后是對候選處方進行長期儲存研究。所采用的大多數(shù)方法與產(chǎn)品放行和穩(wěn)定性測試的方法一致。
由于制劑處方開發(fā)研究是比較性研究，通常在同一個分析批中測試某一時間點的樣品，這些研究在方法和儀器資質(zhì)認(rèn)證以及系統(tǒng)適用性等方面的要求相對寬松。因此，早期制劑處方開發(fā)研究可能屬于Tier 1級。隨著分析方法的鎖定，制劑開發(fā)會陸續(xù)進入Tier 2，甚至對于擬用于放行或穩(wěn)定性表征的分析方法，可能需要完全符合cGMP要求。
制劑處方開發(fā)并不一定在I期臨床試驗之前停止。臨床劑量和其他因素可能需要對配方濃度、給藥途徑或給藥裝置進行更改，以增強患者的舒適性和/或依從性。當(dāng)然，大致的研究步驟是相同的，從篩選開始，然后是優(yōu)化，接著是長期研究，可能在實驗室中開展即可，而不需要在QC/cGMP環(huán)境中進行。然而，最終的確認(rèn)性研究，可能會記錄在可比性評估中，將需要對放行和穩(wěn)定性方法應(yīng)用完整的cGMP。
制劑工藝開發(fā)
制劑工藝開發(fā)研究通常包括drug product handling studies和可提取物/可浸出物研究。drug product handling studies涉及藥品與容器、給藥裝置、輸液袋/管道的相容性表征，使用中的穩(wěn)定性研究，光穩(wěn)定性確認(rèn)研究，運輸穩(wěn)定性研究等?？商崛∥锖涂山鑫镅芯坑糜谧R別容器/封閉系統(tǒng)中潛在的可提取化合物。這些研究包括開發(fā)/驗證用于檢測可提取化合物的研發(fā)方法，以及在容器封閉系統(tǒng)中對產(chǎn)品基質(zhì)進行實時可浸出物研究。
Tier 1：包括PPQ之前的（包括IND階段）drug product handling studies。
Tier 2：包括PPQ之后的drug product handling studies和使用中的微生物挑戰(zhàn)研究。
來源：藥理毒理開發(fā)
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