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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-03-15 09:28
問題：方法學(xué)驗證不完整，發(fā)補要求做。有經(jīng)歷過方法驗證做的不合理或者數(shù)據(jù)不夠好而要求發(fā)補的嗎？如果沒有，那么申報資料里方法驗證部分是申請人定嗎，還是說研制現(xiàn)場考核時才細看你的方法驗證？
答：方法學(xué)驗證不完整的情況，審評期間發(fā)補的概率很大，非要等到核查階段。
產(chǎn)品上市前的核查，關(guān)注重點是數(shù)據(jù)的完整性，并非科學(xué)性。若數(shù)據(jù)存在不完整或者邏輯存在嚴(yán)重的缺陷，同樣會反饋到CDE，從而給到發(fā)補。
方法驗證的接受標(biāo)準(zhǔn)原則，國內(nèi)需要參考ICHQ2的通用要求，以及中國藥典對于方法驗證的要求。兩者都要符合，而非審評或核查地給到的標(biāo)準(zhǔn)。
近年來微生物方法的驗證常常是發(fā)補的重災(zāi)區(qū)，申請人應(yīng)加以注意。由于微生物方法的開發(fā)與驗證較通常的色譜方法驗證時間長。
IND相關(guān)問題
問題1:請問《藥品管理法實施條例征求意見稿》中，關(guān)于數(shù)據(jù)保護的內(nèi)容，請問，未過原研數(shù)據(jù)保護期的產(chǎn)品，可以申請上市嗎？
答：實際操作中，建議企業(yè)在申請前充分評估數(shù)據(jù)獨立性，避免因數(shù)據(jù)引用問題觸發(fā)知識產(chǎn)權(quán)爭議。同時，可參考《藥品注冊管理辦法》及《化學(xué)藥品變更受理審查指南》等文件，確保申報資料符合技術(shù)審評要求。若涉及跨境生產(chǎn)或委托加工，還需遵循《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》的相關(guān)規(guī)定，確保全鏈條合規(guī)。
問題2:在做有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證的時候，雜質(zhì)含量的計算方法是用的主成分加校正因子方法，那么計算回收率的測得量，是用的雜質(zhì)外標(biāo)法還是用的主成分加校正因子法？
答：選擇后者，前提是已經(jīng)測出校正因子。
問題3:中檢院基于什么情況才要求做構(gòu)型確認呢？ 如果比旋度基本一致還會要求做構(gòu)型確認嗎，
答：需要看結(jié)構(gòu)是否有立體構(gòu)型，各個立體構(gòu)型之間毒理性差異，一般API是會都考察，現(xiàn)在越來越嚴(yán)了，雜質(zhì)還得分情況，看樣品種類是否控制異構(gòu)體，有些構(gòu)型工藝也就是化學(xué)合成法能鑒定，有些只有一個手性碳比旋度能確認，多了的話就需要單晶，CD、ORD、CD這些手段輔助。
問題4:有幾個一類化藥原料藥的合成路線的前幾步驟一致，前面的幾個中間體及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及相應(yīng)的生產(chǎn)車間也一致，能不能互用相關(guān)的研究資料來申報，以及互用相同的中間品去生產(chǎn)各自的原料藥呀，這個GMP角度和注冊角度合規(guī)么？
答：滿足以下條件下，中間體及研究資料的互用是合規(guī)的：
1. 中間體生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完全一致，且生產(chǎn)車間符合GMP要求；
2. 共用設(shè)備通過清潔驗證，防止交叉污染；
3. 每個原料藥的后續(xù)工藝獨立驗證并補充必要數(shù)據(jù)；
4. 注冊申報時清晰說明共用部分的科學(xué)依據(jù)，并提交支持性研究資料。
共用中間體原則上是可行的，難點在工廠管理上：質(zhì)量部門是否能建立出一套合規(guī)的共用管理體系。
問題5:上市受理注冊檢驗，剩余有效期僅150天，還能通過溝通，加速送檢嗎？
答：中檢院一般不同意，省所大概率可以溝通。
問題6:如果補正時只修改申請表中內(nèi)容，還需要再通過網(wǎng)絡(luò)傳輸進行提交嗎？
答：需要的。補正的申請表需要網(wǎng)絡(luò)傳輸，并附上補正通知書。
問題7:對于口服固體制劑，15分鐘內(nèi)溶出大于85%，即認為與參比具有體內(nèi)一致性，是否有限定API必須為BCSI類或III類？
答：不是必須認定BCS分類，關(guān)鍵還是快速溶出有數(shù)據(jù)支撐不需參比一致性研究。
問題8:單劑量包裝的顆粒，為啥還需要做使用中穩(wěn)定性呀？
答：可能跟藥品具體的使用方式相關(guān)，所以才有這種設(shè)計，也許在臨床研究中，有特殊人群減量使用的考慮。
問題9:用紫外-可見分光光度計怎么做定量限呢？藥典通則9101中有一個方法是LOQ=10δ/S，這個得到的是濃度單位是什么呢？
答：濃度單位就是做線性的濃度的單位。
問題10:有沒有接觸過雜質(zhì)（比如潛在降解雜質(zhì)和工藝雜質(zhì)，不是手性異構(gòu)體）分離度要求是1.2甚至1.0的一類化藥品種？怎么做方法驗證呀？這類雜質(zhì)怎么控制，可以單獨控制還是合并控制？
答：后期階段一般要求單獨控制，除非兩雜質(zhì)校正因子相似或按較大校正因子合并控制在0.15%以下。對于已知雜質(zhì)需要分別驗證。
問題11:如果一個制劑相同的規(guī)格有三種包裝，10，20，30片/盒，其他的都一樣，批準(zhǔn)后放置長期穩(wěn)定性是三種包裝都放，還是放其中一個包裝就好了？
答：根據(jù)申報資料與監(jiān)管機構(gòu)達成的一致建議放置。
問題12:原料藥轉(zhuǎn)“A”不滿一年，年報是不是可以等一年？有具體的規(guī)定嗎？
答：第二年需要遞交。
NDA相關(guān)問題
問題13:NDA發(fā)補資料提交至CDE，要多久能重新啟動計時呢？CDE收到資料后會進行形式審查之類嗎？
答：需要取決于前面排隊項目的多少，以及本身項目是否有優(yōu)先審評的資格條件。
問題14:藥學(xué)的重大變更和說明書的安全性變更可以一起交嗎？如果可以的話，能給過渡期不？
答：現(xiàn)行法規(guī)未明確允許在變更審評期間設(shè)置過渡期。但實際操作中，若藥學(xué)變更涉及生產(chǎn)場地切換等需逐步實施的情形，申請人可在申報時提出過渡方案（如新舊工藝并行生產(chǎn)一定批次），并提供穩(wěn)定性對比數(shù)據(jù)證明過渡期間產(chǎn)品質(zhì)量可控。此類請求需在申報資料中詳細論證，并可能觸發(fā)額外現(xiàn)場檢查。說明書變更通常要求獲批后立即執(zhí)行，無法與藥學(xué)變更的過渡期同步，因此需在方案設(shè)計時評估兩者生效時間的協(xié)調(diào)性。
問題15:現(xiàn)在原料藥有異構(gòu)體都要研究并訂標(biāo)嘛，制劑是否可以僅研究，不訂入標(biāo)準(zhǔn)呀？制劑的異構(gòu)體限度是否必須符合原料藥異構(gòu)體限度？
答：只要提供充分理由，可以不把異構(gòu)體納入DP標(biāo)準(zhǔn)中。沒有毒性數(shù)據(jù)，就要控制到0.15%。
問題16:申請表需填寫原料藥受理號是否只適用于登記狀態(tài)為I的原料藥？
答：I狀態(tài)需要填寫受理號。
問題17:方法驗證不完整，發(fā)補要求做。有經(jīng)歷過方法驗證做的不合理或者數(shù)據(jù)不夠好而要求發(fā)補的嗎？如果沒有，那么申報資料里方法驗證部分是申請人定嗎，還是說研制現(xiàn)場考核時才細看你的方法驗證？
答：發(fā)補會說方法不合理，建議優(yōu)化。現(xiàn)場核查的時候老師是會針對這個提出整改事項的，我們之前有個項目的含量（氣相檢測法）回收率，100%濃度的三個樣品的回收率是96、100、101這樣的。但是低濃度和高濃度的三個樣品回收率99、100。就給我們留的整改事項，最后就是把含量的回收率重新做的。
平均回收率、RSD值都符合方案設(shè)定。但是現(xiàn)場核查的時候老師就覺得100%回收率的點做到96%，算低點有異常。我們也解釋了因為是氣相、萃取等存在一定的波動。但是就是落下缺陷整改項。就把回收率實驗重新做了。
問題18:原輔包已經(jīng)是A狀態(tài)，如果啟動了重大變更，狀態(tài)還會是A對吧，變更是否通過我們在登記平臺也是看不出來的，對嗎？
答：原料和輔料包材是不一樣，原料可以單獨審評，輔料包材只能關(guān)聯(lián)審評，所以變更也沒有批準(zhǔn)這一說不，但是我覺得變更即使沒有被批準(zhǔn)，制劑是可以用的，就像你制劑關(guān)聯(lián)一個I的原料藥不也是沒有被批準(zhǔn)嗎，這個時候制劑應(yīng)該是和這個原料藥的補充申請關(guān)聯(lián)審評，但是我們最近遇到CDE不讓關(guān)聯(lián)轉(zhuǎn)A原料藥的補充申請的受理號，我們覺得不合理，就要在申請表上寫上原料藥補充申請的受理號。
我們企業(yè)一般都是制劑有需求，原料就按照制劑的需求發(fā)生變更，然后之前的案例就是原料藥報補充申請，制劑報上市，關(guān)聯(lián)這個補充申請，從來沒有考慮過沒有獲批的這個補充申請不能給制劑用的問題。
問題19:對于原料藥資料與制劑一起遞交申報而獲批的產(chǎn)品，原料藥后續(xù)的變更是不是都由制劑廠家進行申報？如果原料藥是境外生產(chǎn)的，制劑是境內(nèi)廠家，原料藥的中等變更是不是也是在省局備案就行呀？
答：是的，需要制劑申請人一塊遞交。
問題20:單獨登記的原料藥的登記表，是要在申請人之窗在線提交之后才可以打印嗎？
答：是的。
來源：文亮頻道
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