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對于非臨床研究的相關(guān)動(dòng)物種屬選擇問題，相信大部分藥理毒理從業(yè)者都很熟悉。相關(guān)動(dòng)物種屬一般是指受試物在此類動(dòng)物上能產(chǎn)生藥理學(xué)活性。ICH S6指出，當(dāng)無相關(guān)動(dòng)物時(shí)，應(yīng)考慮使用表達(dá)人源受體的相關(guān)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或者使用同源蛋白。當(dāng)產(chǎn)品與人源受體的相互作用和人體中預(yù)期生理結(jié)果相似時(shí)，在表達(dá)人源受體的相關(guān)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型上所獲得的信息是更有價(jià)值的。那么現(xiàn)實(shí)中有沒有無相關(guān)動(dòng)物種屬，采用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物開展非臨床藥理毒理研究并成功獲批上市的先例呢？答案是有的，分享一例。

Inebilizumab-cdon由Viela Bio公司開發(fā)，商品名Uplizna，是一款人源化IgG1κ單克隆抗體，靶向B細(xì)胞特異性表面抗原CD19，通過耗竭B細(xì)胞發(fā)揮藥理學(xué)作用。2020年獲FDA批準(zhǔn)上市，擬用于AQP4抗體陽性成人視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的治療?；颊哽o脈輸注90分鐘給藥，首劑量300mg，2周后給予第二個(gè)300mg，首劑量6個(gè)月后再次給予300mg，之后給藥頻率調(diào)整為每6個(gè)月1次。

Inebilizumab-cdon與人CD19的結(jié)合具備高親和力、高特異性特點(diǎn)，但不與其他種屬的CD19結(jié)合，如非人靈長類、嚙齒類或兔。毒理學(xué)研究面臨無傳統(tǒng)相關(guān)動(dòng)物種屬可用的情況。藥理學(xué)和毒理學(xué)研究（一般毒理研究和生殖毒性研究）采用了人CD19轉(zhuǎn)基因小鼠（huCD19 Tg）模型開展。Studies conducted to characterize this mouse model and agreement was reached that this model is the most relevant for testing of inebilizumab. 這里有兩處細(xì)節(jié)需要注意下，一是要對構(gòu)建好的靶點(diǎn)人源化動(dòng)物進(jìn)行表征。畢竟將靶點(diǎn)敲入簡單，能否正常表達(dá)并發(fā)揮該靶點(diǎn)相關(guān)的生物學(xué)功能更為關(guān)鍵。二是需要就該模型是否最相關(guān)達(dá)成一致，與誰達(dá)成一致呢，當(dāng)然首選監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，至少也要與擬開展研究的非臨床機(jī)構(gòu)或業(yè)內(nèi)專家形成一致意見。

Inebilizumab-cdon非臨床藥理毒理研究內(nèi)容如下表所示：

‌主要藥效學(xué)研究采用huCD19 Tg小鼠開展了實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）藥效評估，證明Inebilizumab-cdon可耗竭外周血和淋巴組織中的B細(xì)胞，降低血清免疫球蛋白水平，與預(yù)期藥理作用相符。體外藥理部分開展了不同種屬CD19親和力和特異性研究、對正常人、白血病患者PBMC中B細(xì)胞耗竭研究等。

組織交叉反應(yīng)在人、huCD19 Tg小鼠和大鼠中開展。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與人脾臟、淋巴結(jié)、扁桃體、胸腺和胃腸道有特定結(jié)合，huCD19 Tg小鼠中的組織結(jié)合特點(diǎn)與人體相似。比較有意思的是，大鼠組織中也看到一些組織的結(jié)合，考慮到結(jié)合位置在細(xì)胞質(zhì)（CD19為膜抗原），不具備毒理相關(guān)性。而且，受試物體外不與大鼠CD19結(jié)合。但是，考慮到有些結(jié)合位點(diǎn)位于雄性大鼠生殖器官，開展了大鼠1個(gè)月毒理研究，未見毒性。

安全藥理研究：未開展單獨(dú)的安全藥理研究，伴隨重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)進(jìn)行。

藥代/毒代：伴隨毒理學(xué)研究進(jìn)行。

單次給藥毒理研究：采用huCD19 Tg小鼠開展了單次IV給藥毒理研究。主要毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)與本品的藥理學(xué)作用相關(guān)，體現(xiàn)為劑量相關(guān)的B細(xì)胞耗竭。

重復(fù)給藥毒理研究：采用huCD19 Tg小鼠開展了1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月IV重復(fù)給藥毒理研究，每周給藥1次。3個(gè)月毒理試驗(yàn)還開展了SC給藥途徑的評估。主要毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)與本品的藥理學(xué)作用相關(guān)，體現(xiàn)為劑量相關(guān)的B細(xì)胞耗竭。在3和6個(gè)月毒理試驗(yàn)中，觀察到劑量相關(guān)的皮膚潰瘍增加，并出現(xiàn)動(dòng)物死亡，原因與B細(xì)胞耗竭導(dǎo)致的免疫抑制有關(guān)。

遺傳毒性：未開展。

致癌性：未開展。

生殖和發(fā)育毒性：采用huCD19 Tg小鼠開展了兩項(xiàng)生殖毒性研究，分別是雄性、雌性生育力和胚胎-胎仔發(fā)育毒性研究，圍產(chǎn)期毒性研究。生育力和胚胎-胎仔發(fā)育毒性研究中，雄性從交配前28天開始給藥，雌性從交配前15天給藥直至妊娠第15天，IV給藥，每周一次，可導(dǎo)致生育力參數(shù)劑量相關(guān)性降低，如陰性組、低劑量組和高劑量組動(dòng)物交配成功的懷孕成功率分別為96%、76%、64%。圍產(chǎn)期毒性研究中，huCD19 Tg小鼠從妊娠第6天致哺乳期每3天IV給藥1次，未見對F1代發(fā)育毒性。

最后

相關(guān)種屬選擇其實(shí)是在藥物發(fā)現(xiàn)階段就需要關(guān)注的問題，而不是到了非臨床開發(fā)階段再去表征。更不要因?yàn)闊o相關(guān)種屬，導(dǎo)致對應(yīng)的非臨床研究內(nèi)容少，成本低，而慶幸。非臨床研究的越全面、越完整，盡早詳細(xì)表征供試品的藥理學(xué)和毒理學(xué)特點(diǎn)，對于降低臨床開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)臨床方案設(shè)計(jì)至關(guān)重要。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的使用很多情況下其實(shí)是無奈之舉，即使對于Inebilizumab-cdon這個(gè)產(chǎn)品，也還是有其它CD19抗體采用食蟹猴作為相關(guān)動(dòng)物種屬，并不是篩選不到多種屬交叉的候選分子。另外，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物開展毒理研究也有很多缺點(diǎn)，比如背景對照數(shù)據(jù)缺乏、試驗(yàn)結(jié)果的臨床可轉(zhuǎn)化性待定、免疫原性風(fēng)險(xiǎn)過高、小鼠試驗(yàn)設(shè)計(jì)受限（如血量太少）。而且，成本也不見得低，尤其一些靶點(diǎn)沒有現(xiàn)成人源化動(dòng)物可用，需要從頭開始改造野生型動(dòng)物，周期和成本都可能會成為挑戰(zhàn)。