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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-03-17 17:37
剛剛，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》無菌藥品附錄（征求意見稿），內(nèi)容如下：
無菌藥品附錄（征求意見稿）
第一章 范 圍
第一條 無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。
第二條 本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。
第二章 原 則
第一節(jié) 基本要求
第三條 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原的污染，并遵循以下要求：
（一）無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進(jìn)行，以保障產(chǎn)品的無菌性。無菌藥品生產(chǎn)用廠房、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)或驗證，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。
應(yīng)當(dāng)考慮使用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)（如限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)（RABS）、隔離器、機器人系統(tǒng)），以加強對產(chǎn)品的保護，使其免受人員、物料和周圍環(huán)境等潛在的微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原的外來污染源的影響，并考慮使用快速/替代方法和連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)，以快速檢測環(huán)境和產(chǎn)品中的潛在污染物。
（二）人員應(yīng)當(dāng)具備足夠的資質(zhì)和經(jīng)驗，經(jīng)過培訓(xùn)，掌握行為規(guī)范，并在生產(chǎn)、包裝和發(fā)運過程中重點關(guān)注無菌藥品的保護。
（三）應(yīng)當(dāng)對物料進(jìn)行充分的控制和檢驗，確保其微生物負(fù)荷和細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原水平適合其預(yù)定用途。
（四）產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。
第四條 應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對工藝、設(shè)備、設(shè)施和生產(chǎn)活動進(jìn)行管理，從而主動識別、科學(xué)評估和控制潛在質(zhì)量風(fēng)險，以確保產(chǎn)品免受微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原污染。
第五條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立污染控制策略（CCS），確定所有關(guān)鍵控制點，并評估藥品質(zhì)量管理、風(fēng)險控制以及監(jiān)測措施的有效性。CCS的綜合策略應(yīng)當(dāng)能夠建立有效的污染預(yù)防保障措施。CCS應(yīng)當(dāng)經(jīng)過審核并適時更新，以持續(xù)改進(jìn)生產(chǎn)和控制方法，其有效性應(yīng)當(dāng)定期評估?，F(xiàn)有控制系統(tǒng)如有效并受控，可以不作替換，但應(yīng)當(dāng)納入CCS中，并闡明各系統(tǒng)的相互關(guān)聯(lián)關(guān)系。
第六條 降低微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原等污染風(fēng)險所采取的控制措施通常包括一系列相互關(guān)聯(lián)的活動，可分別進(jìn)行評估、控制和監(jiān)測，但應(yīng)當(dāng)綜合考慮其整體有效性。
第七條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)充分的技術(shù)和工藝知識制定CCS，CCS中考慮的要素應(yīng)當(dāng)至少包括：
（一）廠房和工藝的設(shè)計。
（二）設(shè)施和設(shè)備。
（三）人員。
（四）公用系統(tǒng)。
（五）原輔料控制（包含過程控制）。
（六）產(chǎn)品容器和密封系統(tǒng)。
（七）供應(yīng)商的批準(zhǔn)（關(guān)鍵物料和關(guān)鍵服務(wù)的供應(yīng)商，包括提供組件和一次性使用系統(tǒng)（SUS）滅菌等服務(wù)的供應(yīng)商）。
（八）委托活動（如委托滅菌服務(wù)）的管理及溝通。
（九）工藝相關(guān)的風(fēng)險管理。
（十）工藝驗證。
（十一）滅菌工藝驗證。
（十二）預(yù)防性維護。
（十三）清潔和消毒。
（十四）監(jiān)測系統(tǒng)。
（十五）糾正措施和預(yù)防措施。
（十六）基于上述信息的持續(xù)改進(jìn)。
第八條 制定CCS應(yīng)當(dāng)全面考慮，并持續(xù)更新和定期回顧，必要時應(yīng)當(dāng)對藥品質(zhì)量體系（PQS）進(jìn)行更新?，F(xiàn)有體系如發(fā)生變更，應(yīng)當(dāng)在變更執(zhí)行前后評估其對CCS的影響。
第二節(jié) 藥品質(zhì)量體系
第九條 無菌藥品的生產(chǎn)是一項復(fù)雜的活動，需要采取特定的控制和措施以確保產(chǎn)品的質(zhì)量。企業(yè)的PQS應(yīng)當(dāng)涵蓋并滿足無菌藥品生產(chǎn)的特定要求，并確保所有活動得到有效控制，以盡可能降低無菌藥品中的微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原污染風(fēng)險。除藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的通常要求外，無菌藥品的PQS還應(yīng)當(dāng)確保：
（一）應(yīng)當(dāng)將風(fēng)險管理有效貫穿于產(chǎn)品生命周期各階段，以盡可能減少微生物污染并確保無菌藥品質(zhì)量。
（二）企業(yè)人員應(yīng)當(dāng)具備所生產(chǎn)產(chǎn)品的專業(yè)知識，以及相應(yīng)生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)備和工程等方面的專業(yè)技術(shù)。
（三）流程、操作或設(shè)備運行失敗應(yīng)當(dāng)進(jìn)行根本原因分析，以正確識別和理解產(chǎn)品風(fēng)險，從而實施適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防措施。
（四）應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險管理原則建立并維護CCS。風(fēng)險管理應(yīng)當(dāng)有記錄，并應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明采取風(fēng)險降低措施及接受殘留風(fēng)險的決策理由。
（五）高層管理人員應(yīng)當(dāng)有效地監(jiān)督企業(yè)總體情況以及藥品全生命周期中的受控狀態(tài)，持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理，包括對質(zhì)量風(fēng)險管理結(jié)果的定期評估，應(yīng)當(dāng)關(guān)注出現(xiàn)的變更、重大問題及產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。
（六）無菌藥品的最終處理、貯存和運輸?shù)炔僮鬟^程應(yīng)當(dāng)避免破壞容器的完整性及增加污染的風(fēng)險。應(yīng)當(dāng)按照注冊批準(zhǔn)的條件貯存藥品，以確保藥品質(zhì)量。
（七）負(fù)責(zé)無菌藥品放行的人員應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)途徑獲取生產(chǎn)和質(zhì)量信息，并具備無菌藥品生產(chǎn)及其相關(guān)關(guān)鍵質(zhì)量屬性方面的足夠知識和經(jīng)驗，以確保放行人員能正確判定無菌藥品是否符合放行要求。
第十條 應(yīng)當(dāng)在作出批次放行結(jié)論之前充分調(diào)查所有的不合格，如無菌檢查失敗、環(huán)境監(jiān)測異常、偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。調(diào)查應(yīng)當(dāng)確定對工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響以及是否有任何其他工藝或批次產(chǎn)品受到影響。應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明并記錄將產(chǎn)品或批次納入調(diào)查范圍或排除在外的理由。
第三章 廠房與設(shè)施
第一節(jié) 廠房
第十一條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。生產(chǎn)人員、設(shè)備和物料應(yīng)當(dāng)通過氣鎖間或傳遞窗進(jìn)入潔凈區(qū)，采用機械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護并監(jiān)測壓差。潔凈區(qū)、氣鎖間或傳遞窗應(yīng)當(dāng)達(dá)到并維持適當(dāng)?shù)臐崈舳葮?biāo)準(zhǔn)。
第十二條 物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制、灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進(jìn)行，并應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)目刂拼胧?，以防止混淆和污染?/span>
第十三條 高風(fēng)險的操作宜在限制性進(jìn)入屏障系統(tǒng)（RABS）、隔離器等隔離操作設(shè)施內(nèi)完成。如采用其他替代技術(shù)方法，應(yīng)當(dāng)證明其合理性。
第十四條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：
A級：高風(fēng)險操作的關(guān)鍵區(qū)域，如無菌配制操作區(qū)、灌裝區(qū)、膠塞加料盤、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域等，A級潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)維持單向氣流狀態(tài)。
B級：對于無菌制備和灌裝等高風(fēng)險操作，B級是A級潔凈區(qū)（不包括隔離器）所處的背景區(qū)域。B級潔凈區(qū)壓差應(yīng)當(dāng)持續(xù)監(jiān)測。
C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。
第十五條 潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備等不得有難清潔的部位。門的設(shè)計應(yīng)當(dāng)便于清潔，不宜使用移動門。
第十六條 潔凈區(qū)內(nèi)使用的建筑材料和物品應(yīng)當(dāng)盡量減少顆粒的產(chǎn)生，并可耐受清潔劑、消毒劑和殺孢子劑。
第十七條 無菌生產(chǎn)的A/B級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其他潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計和布局，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。水池和地漏應(yīng)當(dāng)定期清潔、消毒和維護。
第十八條 廠房設(shè)計時應(yīng)當(dāng)對設(shè)備和物料進(jìn)出潔凈區(qū)和關(guān)鍵區(qū)域的活動進(jìn)行風(fēng)險評估，并基于評估結(jié)果采取相應(yīng)措施降低污染風(fēng)險。
無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器具、設(shè)備和其他任何物品均應(yīng)當(dāng)滅菌。應(yīng)當(dāng)通過雙扉滅菌柜、雙扉去熱原烘箱、隧道烘箱，或以其他能避免引入污染的方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)。
無法進(jìn)行滅菌的物品，應(yīng)當(dāng)采用其他經(jīng)過驗證的方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，如進(jìn)行有效的傳遞消毒，采用有效的隔離器的快速傳遞系統(tǒng)，氣態(tài)或液態(tài)物料通過除菌過濾后進(jìn)入。
A/B級潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨的物流通道轉(zhuǎn)出物料、廢棄物和環(huán)境監(jiān)測樣品等。如無法避免轉(zhuǎn)出與進(jìn)入共用物流通道時，應(yīng)當(dāng)分時段進(jìn)行物品進(jìn)、出傳遞，避免對進(jìn)入潔凈區(qū)的物品造成污染。
第十九條 更衣室和物流通道應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計，盡可能避免不同區(qū)域間的交叉污染。進(jìn)出潔凈區(qū)的人流通道與物流通道應(yīng)當(dāng)分開設(shè)置，無法避免共用時，應(yīng)當(dāng)按程序規(guī)定在不同時間分別進(jìn)行人員進(jìn)出和物料的轉(zhuǎn)移。氣鎖間應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段靜態(tài)級別應(yīng)當(dāng)與其通向的潔凈區(qū)級別相同。
氣鎖間的設(shè)置應(yīng)當(dāng)符合以下要求：
（一）人員氣鎖間：
進(jìn)出潔凈區(qū)時應(yīng)當(dāng)設(shè)置人員氣鎖間。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段，直接進(jìn)入B級區(qū)的更衣室里不得設(shè)置洗手設(shè)施。
人員進(jìn)出B級區(qū)的更衣室應(yīng)當(dāng)分開設(shè)置，無法分開時，應(yīng)當(dāng)在不同時間進(jìn)行進(jìn)、出活動。如果CCS表明風(fēng)險很高，進(jìn)入和離開其他潔凈級別潔凈區(qū)的更衣間也應(yīng)當(dāng)分開設(shè)置。
（二）物料氣鎖間：
物料和設(shè)備進(jìn)出潔凈區(qū)時應(yīng)當(dāng)設(shè)置氣鎖間（或傳遞窗）。應(yīng)當(dāng)制定通過物料氣鎖間進(jìn)入A/B級區(qū)的物料和設(shè)備清單及流程。A級區(qū)使用的設(shè)備和物料在通過B級區(qū)時應(yīng)當(dāng)有保護。清單以外的物品如需轉(zhuǎn)入A/B級區(qū)，應(yīng)當(dāng)通過風(fēng)險評估得到批準(zhǔn)后方可進(jìn)行。其風(fēng)險評估及降低風(fēng)險措施應(yīng)當(dāng)至少包括特定的清潔、消毒和監(jiān)測程序。
物料氣鎖間（或傳遞窗）的設(shè)計應(yīng)當(dāng)能夠保護較高級別的潔凈區(qū)環(huán)境，如傳遞窗應(yīng)當(dāng)使用經(jīng)過濾的空氣進(jìn)行有效風(fēng)淋。將物料或設(shè)備從較低級別轉(zhuǎn)移到較高級別的潔凈區(qū)時應(yīng)當(dāng)根據(jù)CCS的規(guī)定進(jìn)行適當(dāng)?shù)那鍧嵑拖尽?/span>
第二十條 傳遞窗和氣鎖間兩側(cè)的門不得同時打開。通向A/B級區(qū)的氣鎖間應(yīng)當(dāng)采用互鎖系統(tǒng)，通向C級或D級區(qū)的氣鎖間至少應(yīng)當(dāng)采用聲光報警系統(tǒng)，避免兩側(cè)的門同時打開。如采用互鎖系統(tǒng)，還應(yīng)當(dāng)設(shè)置互鎖門關(guān)閉和打開之間的時間延遲。
第二十一條 在所有運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)均應(yīng)當(dāng)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。
應(yīng)當(dāng)特別保護關(guān)鍵區(qū)域。當(dāng)關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細(xì)菌的物料與產(chǎn)品時，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)整，防止有害物質(zhì)外溢。必要時，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行去污染處理（如排風(fēng)口安裝過濾器）。如果有空氣流向關(guān)鍵區(qū)域，則該空氣應(yīng)當(dāng)來自相同或更高（潔凈）級別的區(qū)域。
第二十二條 單向流系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行氣流流型研究，非單向流系統(tǒng)在必要時也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行氣流流型研究。氣流流型研究應(yīng)當(dāng)可視化，并能夠證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險。氣流流型研究應(yīng)當(dāng)包括靜態(tài)和動態(tài)（如模擬操作員的干預(yù)），其視頻記錄及研究結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸檔，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究結(jié)果制定廠房環(huán)境監(jiān)測規(guī)程。
應(yīng)當(dāng)避免氣流方式出現(xiàn)以下可能導(dǎo)致污染的情形：
（一）空氣從低級別區(qū)域進(jìn)入更高潔凈級別區(qū)域。
（二）空氣從潔凈程度較低的區(qū)域流向潔凈程度較高的區(qū)域。
（三）空氣經(jīng)過設(shè)備或人員流向較高潔凈級別的區(qū)域。
第二十三條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)CCS確定壓差監(jiān)測位置及其關(guān)鍵程度，至少應(yīng)當(dāng)在相鄰級別區(qū)之間以及隔離器與其背景之間安裝壓差指示裝置。關(guān)鍵位置的壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)持續(xù)監(jiān)測并記錄，其他位置壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測和記錄。
應(yīng)當(dāng)設(shè)置送風(fēng)故障及關(guān)鍵壓差低于限度的報警系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)說明出現(xiàn)報警的處理流程。
第二十四條 潔凈廠房的設(shè)計，應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。A級和B級潔凈區(qū)的設(shè)計應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部（如通過視窗、遠(yuǎn)程攝像系統(tǒng)等）觀察到內(nèi)部的操作。
第二節(jié) 屏障技術(shù)
第二十五條 隔離器和RABS及其所處環(huán)境的設(shè)計，應(yīng)當(dāng)將A級區(qū)和背景區(qū)域有效隔離，保證關(guān)鍵區(qū)域的空氣質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)采用快速轉(zhuǎn)移系統(tǒng)或其他經(jīng)驗證的技術(shù)，盡可能降低生產(chǎn)過程中物品進(jìn)出帶來的風(fēng)險。
第二十六條 隔離器和RABS的設(shè)計應(yīng)當(dāng)確保關(guān)鍵區(qū)域保持在適當(dāng)狀態(tài)，有效保護生產(chǎn)操作中的暴露產(chǎn)品。
（一）隔離器：
隔離器的設(shè)計應(yīng)當(dāng)確保工作區(qū)域達(dá)到A級要求。開放式隔離器以及內(nèi)部包含生產(chǎn)線的密閉式隔離器，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵區(qū)域提供首過空氣保護，同時在整個生產(chǎn)過程中保持對暴露產(chǎn)品的單向流吹掃。進(jìn)行簡單操作的密閉式隔離器，氣流可以不完全為單向流，但不應(yīng)增加暴露產(chǎn)品的污染風(fēng)險。
僅當(dāng)產(chǎn)品（如放射性產(chǎn)品）需要防止外溢時方可使用負(fù)壓隔離器，同時需要采取特殊風(fēng)險控制措施來確保關(guān)鍵區(qū)域不受影響。
（二）RABS：
RABS應(yīng)當(dāng)通過單向流和首過空氣等設(shè)計確保關(guān)鍵區(qū)域達(dá)到A級要求。應(yīng)當(dāng)保持從關(guān)鍵區(qū)域到背景環(huán)境的正向氣流。
第二十七條 隔離器和RABS的背景環(huán)境應(yīng)當(dāng)確保將污染的風(fēng)險降至最低。
（一）隔離器：
開放式隔離器的背景環(huán)境通常至少為C級，密閉式隔離器的背景應(yīng)當(dāng)至少為D級。開放式隔離器的接口處應(yīng)當(dāng)進(jìn)行氣流流型研究，證明沒有空氣進(jìn)入隔離器。
應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險評估確定隔離器的背景環(huán)境，并在CCS中說明。風(fēng)險評估至少應(yīng)當(dāng)包括以下關(guān)鍵因素：去除微生物污染的程序、自動化程度、手套操作對關(guān)鍵工藝點首過空氣的影響、屏障或手套完整性損壞導(dǎo)致的風(fēng)險、使用的物料傳遞系統(tǒng)，以及隔離器最終去除微生物污染之前需進(jìn)行的開門活動（如安裝或維護）。如發(fā)現(xiàn)額外的工藝風(fēng)險，且無法通過CCS有效控制時，應(yīng)當(dāng)考慮采用更高級別的背景環(huán)境。
（二）RABS：
用于無菌生產(chǎn)工藝的RABS的背景環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少為B級，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行氣流流型研究，證明干預(yù)過程中沒有空氣進(jìn)入。如干預(yù)過程中無法避免開門操作，應(yīng)當(dāng)在氣流流型研究中予以充分關(guān)注。
第二十八條 隔離器和RABS手套系統(tǒng)的材料應(yīng)當(dāng)具有適當(dāng)?shù)臋C械和化學(xué)耐受性，手套更換的頻率應(yīng)當(dāng)在CCS中說明。
（一）隔離器：
應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗證的方法定期對隔離器的手套系統(tǒng)進(jìn)行完整性測試，通常至少在每批次或階段性生產(chǎn)的開始和結(jié)束時進(jìn)行測試，必要時應(yīng)當(dāng)在階段性生產(chǎn)周期內(nèi)增加測試次數(shù)。應(yīng)當(dāng)在每次使用時，以及執(zhí)行可能影響手套系統(tǒng)完整性的操作后，進(jìn)行目視檢查，以監(jiān)測手套系統(tǒng)的完整性。對于單件或小批量的手工無菌生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)考慮在每個生產(chǎn)階段開始和結(jié)束時進(jìn)行完整性測試。
隔離器系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)按規(guī)定定期進(jìn)行完整性測試。
（二）RABS：
RABS中用于A級區(qū)操作的手套應(yīng)當(dāng)在安裝前進(jìn)行滅菌，并在階段性生產(chǎn)前采用經(jīng)驗證的方法進(jìn)行滅菌或去除微生物污染；操作過程中，手套每次暴露于背景環(huán)境后，應(yīng)當(dāng)按規(guī)定進(jìn)行消毒；應(yīng)當(dāng)在每次使用時對手套進(jìn)行目視檢查，并定期進(jìn)行完整性測試。
第二十九條 應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定隔離器和RABS內(nèi)去除污染的方法（清潔和去除微生物污染，以及必要時進(jìn)行的生物材料滅活），并進(jìn)行控制。去除微生物污染前應(yīng)當(dāng)先進(jìn)行清潔。應(yīng)當(dāng)提供證據(jù)證明清潔劑和消毒劑的使用未對產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響。
（一）隔離器：
隔離器內(nèi)部應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗證的自動化方法去除微生物污染，相關(guān)操作應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行，并包括適當(dāng)形式（如氣態(tài)或蒸汽）的殺孢子劑，確保有效去除隔離器內(nèi)表面和關(guān)鍵區(qū)域的微生物。操作時應(yīng)當(dāng)將手套適當(dāng)伸展、手指分開，以確保與消毒劑充分接觸。
（二）RABS：
應(yīng)當(dāng)使用殺孢子劑對RABS內(nèi)部進(jìn)行消毒，確保所有內(nèi)表面始終適用于無菌生產(chǎn)環(huán)境。消毒方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。
第三節(jié) 消毒
第三十條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種，消毒通常還包括定期使用殺孢子劑。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測，檢驗微生物種群的變化，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。清潔程序應(yīng)當(dāng)能夠有效去除消毒劑的殘留。
第三十一條 消毒方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證明消毒劑適用于所消毒的表面材料，并證實其消毒的效果。應(yīng)當(dāng)確認(rèn)配制后消毒劑的使用期限。
第三十二條 A/B級潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑。必要時，C級和D級區(qū)也可能需要使用無菌的消毒劑。應(yīng)當(dāng)監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況。配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)當(dāng)存放在清潔容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時限。經(jīng)對供應(yīng)商確認(rèn)后，外購消毒劑和清潔劑可以根據(jù)供應(yīng)商檢驗報告或合格證進(jìn)行驗收。
第三十三條 必要時，可采用熏蒸的方法（如汽化過氧化氫）降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗證熏蒸方法和熏蒸劑的有效性，并考慮熏蒸劑的殘留水平。
第四章 設(shè) 備
第三十四條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)的設(shè)備設(shè)計資料（包括管道儀表流程圖等）作為初始確認(rèn)文件的一部分，并持續(xù)更新。
第三十五條 設(shè)備監(jiān)測的功能應(yīng)當(dāng)在設(shè)備用戶需求中提出，并經(jīng)確認(rèn)。設(shè)備運行中出現(xiàn)的報警信息應(yīng)當(dāng)確認(rèn)并進(jìn)行趨勢評估。應(yīng)當(dāng)基于報警信息的關(guān)鍵程度確定調(diào)查處理的時限要求，關(guān)鍵的報警信息應(yīng)當(dāng)立即調(diào)查處理。
第三十六條 生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計和安裝，應(yīng)當(dāng)盡可能便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行操作、維護和維修。
在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時，如潔凈度或無菌狀態(tài)有遭到破壞的風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施（如限定維修人員、限定可以進(jìn)入的區(qū)域、制定維修方案和維修流程等）。還應(yīng)當(dāng)對該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測結(jié)果合格后方可重新開始生產(chǎn)操作。
需滅菌的設(shè)備應(yīng)當(dāng)盡可能在完全裝配后進(jìn)行滅菌。
第三十七條 清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，以證明能夠有效清除殘留物或微粒，避免對所用消毒劑的效果產(chǎn)生不利影響。清潔時和消毒前，應(yīng)當(dāng)盡量減少對產(chǎn)品的化學(xué)、微生物和微粒污染風(fēng)險。
第三十八條 無菌生產(chǎn)工藝中使用的直接或間接接觸藥品的設(shè)備及部件均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行滅菌。
第三十九條 滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和水系統(tǒng)等設(shè)備應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，并進(jìn)行計劃性維護。維護完成后，經(jīng)批準(zhǔn)方可使用。如需對影響產(chǎn)品無菌的關(guān)鍵設(shè)備進(jìn)行計劃外維修，應(yīng)當(dāng)評估對產(chǎn)品無菌的潛在影響，并進(jìn)行記錄。
第四十條 除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設(shè)備）外，傳送帶不得在A/B級潔凈區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越。
第五章 公用系統(tǒng)
第一節(jié) 基本要求
第四十一條 公用系統(tǒng)控制的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估確定，并與公用系統(tǒng)相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險相適應(yīng)，該風(fēng)險評估應(yīng)當(dāng)在CCS中予以說明。風(fēng)險程度較高的情形包括：
（一）與藥品直接接觸的（如清洗或淋洗用水、氣體和滅菌用蒸汽）。
（二）與最終成為成品一部分的物料相接觸的。
（三）與直接或間接接觸藥品的表面相接觸的。
（四）其他直接影響藥品質(zhì)量的。
第四十二條 公用系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運行、維護和監(jiān)測應(yīng)當(dāng)確保公用系統(tǒng)的功能符合預(yù)定用途。
第四十三條 應(yīng)當(dāng)對高風(fēng)險公用系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性定期進(jìn)行趨勢分析，以確保系統(tǒng)保持適當(dāng)性能。
第四十四條 公用系統(tǒng)的安裝記錄應(yīng)當(dāng)包括系統(tǒng)的圖紙、材質(zhì)清單、說明書等，并長期保存。通常應(yīng)當(dāng)確認(rèn)以下關(guān)鍵信息：
（一）管道的流向、坡度、管徑和長度、連接方式。
（二）儲罐和容器的信息。
（三）閥門、過濾器、排水設(shè)施、取樣點和使用點。
第四十五條 潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)盡可能避免安裝管道和其他公用系統(tǒng)。不可避免時，系統(tǒng)的安裝應(yīng)當(dāng)防止死角，接口嚴(yán)密，便于管道外表面的清潔和消毒。
第二節(jié) 水系統(tǒng)
第四十六條 水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運行、監(jiān)測和維護應(yīng)當(dāng)防止微生物的滋生，確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)采取措施（如適當(dāng)傾斜管道、避免盲管等）最大限度地減少微生物、微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原污染的風(fēng)險。水系統(tǒng)中安裝有過濾器的，應(yīng)當(dāng)特別注意對其進(jìn)行監(jiān)測和維護。
第四十七條 水系統(tǒng)的驗證和確認(rèn)應(yīng)當(dāng)考慮季節(jié)變化的影響，以確保保持適當(dāng)?shù)奈锢怼⒒瘜W(xué)和微生物控制水平。
第四十八條 純化水、注射用水在分配系統(tǒng)管路中應(yīng)當(dāng)保持湍流狀態(tài)，最大程度降低微生物黏附、形成生物膜等風(fēng)險。應(yīng)當(dāng)在確認(rèn)時確定流速，并進(jìn)行日常監(jiān)測。
第四十九條 注射用水儲罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；在安裝前和使用后測試過濾器完整性，并采取措施（如加熱）防止過濾器形成冷凝水。
第五十條 應(yīng)當(dāng)按照確認(rèn)的周期對水系統(tǒng)進(jìn)行滅菌或消毒；當(dāng)水系統(tǒng)監(jiān)測結(jié)果達(dá)到糾偏限度或超標(biāo)時，也應(yīng)當(dāng)采取滅菌或消毒的措施。
采用化學(xué)方法對水系統(tǒng)消毒后，應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗證的程序進(jìn)行清洗，待化學(xué)項目檢驗合格后，方可重新開始生產(chǎn)；待微生物限度/細(xì)菌內(nèi)毒素項目檢驗合格后，產(chǎn)品方可放行。
第五十一條 應(yīng)當(dāng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定對水系統(tǒng)進(jìn)行化學(xué)和微生物監(jiān)測，以確保制藥用水符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。
企業(yè)可以根據(jù)水系統(tǒng)初始確認(rèn)的數(shù)據(jù)制定監(jiān)測的警戒限度和糾偏限度，并通過再確認(rèn)、日常監(jiān)測和異常調(diào)查的數(shù)據(jù)定期評估和更新。
制藥用水日常監(jiān)測的取樣計劃應(yīng)當(dāng)符合以下要求：
取樣計劃應(yīng)當(dāng)以初始確認(rèn)、日常監(jiān)測等數(shù)據(jù)為依據(jù)。
取樣點應(yīng)當(dāng)包括所有出水口、回水口和使用點。
（三）應(yīng)當(dāng)對不同的取樣點制定適當(dāng)?shù)娜宇l率，并考慮潛在最差的取樣點，以確保取樣具有代表性。
（四）應(yīng)當(dāng)確保每天至少選取一個有代表性的生產(chǎn)使用點進(jìn)行取樣檢測。
第五十二條 應(yīng)當(dāng)對日常監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，及時識別系統(tǒng)性能的不良趨勢。當(dāng)制藥用水監(jiān)測結(jié)果達(dá)到警戒限度時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄和審核，確認(rèn)其是否為孤立事件，是否為不良趨勢或系統(tǒng)惡化。當(dāng)監(jiān)測結(jié)果達(dá)到糾偏限度時，應(yīng)當(dāng)調(diào)查根本原因，并評估對產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的潛在影響。
第五十三條 注射用水系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)具備在線監(jiān)測功能（如總有機碳、電導(dǎo)率等），傳感器的位置應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險設(shè)置。
第三節(jié) 滅菌用純蒸汽
第五十四條 純蒸汽（潔凈蒸汽）發(fā)生器的進(jìn)水應(yīng)當(dāng)適當(dāng)純化。純蒸汽發(fā)生器及其分配系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運行應(yīng)當(dāng)確保純蒸汽質(zhì)量達(dá)到設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)。
第五十五條 滅菌用蒸汽應(yīng)當(dāng)符合設(shè)定的質(zhì)量要求，且含添加劑的量不應(yīng)當(dāng)給產(chǎn)品或設(shè)備造成污染。
用于物料、與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備表面滅菌的純蒸汽（如濕熱滅菌柜），其冷凝水應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，其中微生物限度檢查項目可依據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果確定。
應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)娜佑媱?，定期對純蒸汽進(jìn)行監(jiān)測，取樣應(yīng)當(dāng)具有代表性。純蒸汽的不凝性氣體、干度值（干度分?jǐn)?shù)）和過熱值等也應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測。
第四節(jié) 其他系統(tǒng)
第五十六條 與產(chǎn)品、內(nèi)包裝容器表面直接接觸的氣體應(yīng)當(dāng)符合設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)具有適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)、微生物和微?？刂扑?。應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)用氣體的用途和類型、氣體系統(tǒng)的設(shè)計，制定含油分、水分等項目的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品質(zhì)量的要求（如適用）。
第五十七條 進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮氣等，但不包括可燃性氣體）均應(yīng)當(dāng)經(jīng)過除菌過濾，過濾位置應(yīng)當(dāng)盡可能靠近使用點，并定期對使用點氣體進(jìn)行微生物監(jiān)測。
應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險評估定期進(jìn)行除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性測試。對無菌生產(chǎn)過程中用于過濾與產(chǎn)品直接接觸氣體的過濾器（如無菌灌裝時采用的保護氣體過濾器、藥液儲罐的呼吸過濾器），應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品放行前完成該過濾器的完整性測試，并將測試結(jié)果作為產(chǎn)品放行審核內(nèi)容的一部分。位于最終除菌過濾器后的輸送管道、管件均應(yīng)當(dāng)滅菌。
第五十八條 當(dāng)真空或壓力系統(tǒng)的回流對產(chǎn)品質(zhì)量存在潛在風(fēng)險時，應(yīng)當(dāng)安裝防止真空或壓力系統(tǒng)關(guān)閉時發(fā)生回流的裝置。
第五十九條 應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┛刂埔簤骸⒓訜岷屠鋮s系統(tǒng)等的泄漏和交叉污染，并盡可能避免其安裝于灌裝間內(nèi)。必要時，應(yīng)當(dāng)設(shè)置泄漏指示系統(tǒng)。
第六章 人 員
第六十條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并在無菌藥品生產(chǎn)、檢驗和相關(guān)特定生產(chǎn)技術(shù)方面具備適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實踐經(jīng)驗）的管理和操作人員，以確保無菌藥品生產(chǎn)符合規(guī)范要求。
第六十一條 無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少三年無菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗。
第六十二條 潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制。應(yīng)當(dāng)在潔凈區(qū)首次確認(rèn)和無菌工藝模擬試驗等活動中確定潔凈室內(nèi)允許的最大操作人員數(shù)量，并按要求執(zhí)行，以確保無菌保證水平不受影響。檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行，不可避免時，不應(yīng)當(dāng)對藥品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。
第六十三條 進(jìn)入潔凈區(qū)的人員（包括生產(chǎn)人員、設(shè)備維修人員、監(jiān)測人員及其他進(jìn)入潔凈區(qū)的人員）應(yīng)當(dāng)定期接受與無菌藥品生產(chǎn)相關(guān)培訓(xùn)、更衣確認(rèn)以及生產(chǎn)行為規(guī)范性評估。應(yīng)當(dāng)基于人員工作崗位和工作區(qū)域的關(guān)鍵性確定人員培訓(xùn)程度，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識、潔凈區(qū)操作、更衣培訓(xùn)、污染控制、無菌技術(shù)、無菌藥品保護（針對執(zhí)行無菌生產(chǎn)干預(yù)操作的人員）、無菌藥品染菌對健康的危害等。
未受培訓(xùn)的外部人員在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時，應(yīng)當(dāng)對他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。
第六十四條 進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的人員應(yīng)當(dāng)接受無菌更衣和無菌生產(chǎn)行為規(guī)范培訓(xùn)。上述人員應(yīng)當(dāng)通過更衣確認(rèn)和至少每年一次的定期再確認(rèn)，確保無菌更衣符合要求。確認(rèn)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括目視檢查和微生物監(jiān)測，監(jiān)測取樣位置一般包括手指、前臂、胸部和頭罩（面罩/前額）等。只有通過資質(zhì)確認(rèn)的人員方可在無監(jiān)督的情況下進(jìn)入正在進(jìn)行或?qū)⒁M(jìn)行操作的無菌生產(chǎn)區(qū)，資質(zhì)確認(rèn)包括更衣確認(rèn)合格以及參加過成功的無菌工藝模擬試驗。
未經(jīng)資質(zhì)確認(rèn)的人員一般不得進(jìn)入處于動態(tài)操作中的無菌生產(chǎn)區(qū)。應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，明確在特殊情況下未經(jīng)資質(zhì)確認(rèn)的人員進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的流程，并對其活動進(jìn)行監(jiān)督、評估和記錄。
第六十五條 應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，對相關(guān)人員進(jìn)入潔凈區(qū)或在潔凈區(qū)內(nèi)工作的權(quán)限進(jìn)行管理，權(quán)限的授予和取消應(yīng)當(dāng)綜合考慮培訓(xùn)情況、無菌工藝模擬試驗的參與情況、人員監(jiān)測情況以及持續(xù)評估情況等。被取消權(quán)限的人員應(yīng)當(dāng)重新接受培訓(xùn)并經(jīng)資質(zhì)確認(rèn)合格后方可恢復(fù)權(quán)限。其中進(jìn)入B級潔凈區(qū)或執(zhí)行A級潔凈區(qū)干預(yù)操作的人員，資質(zhì)再確認(rèn)應(yīng)當(dāng)包括參與至少一次成功的無菌工藝模擬試驗。
第六十六條 從事無菌藥品生產(chǎn)的人員應(yīng)當(dāng)隨時報告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況，包括個人衛(wèi)生和健康情況?？赡軐?dǎo)致微生物污染風(fēng)險增大時，應(yīng)當(dāng)由指定的人員采取適當(dāng)?shù)拇胧?/span>
第六十七條 從事動物組織加工處理的人員或從事與當(dāng)前生產(chǎn)無關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不得進(jìn)入無菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)人員的凈化操作規(guī)程。
第六十八條 手表、化妝品、首飾、手機等個人物品和其他非必需品不得帶入潔凈區(qū)。潔凈區(qū)內(nèi)可以使用設(shè)計得當(dāng)且能夠進(jìn)行相應(yīng)清潔和消毒的電子設(shè)備（如僅供潔凈區(qū)內(nèi)使用的手機或平板電腦），應(yīng)當(dāng)將該類設(shè)備的使用和消毒納入CCS。
第六十九條 進(jìn)入潔凈區(qū)人員應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和手部清潔消毒，盡可能減少對工作服的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。
第七十條 工作服的選擇應(yīng)當(dāng)盡可能減少因操作人員移動而導(dǎo)致的脫落物。工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求如下：
B級（包括執(zhí)行A級潔凈區(qū)干預(yù)操作）：穿無菌工作服前，應(yīng)當(dāng)穿上專用的內(nèi)層服裝。穿無菌工作服時，應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套。應(yīng)當(dāng)用無菌頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，如頭罩與無菌服是分離的，應(yīng)當(dāng)將頭罩下擺塞進(jìn)無菌服的衣領(lǐng)內(nèi)。應(yīng)當(dāng)戴無菌口罩和無菌眼罩（如防護目鏡），以覆蓋并包裹住所有的面部皮膚，以防止飛沫和微粒脫落。應(yīng)當(dāng)穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)。應(yīng)當(dāng)戴第二副無菌手套，并將工作服的袖口塞進(jìn)手套內(nèi)。應(yīng)當(dāng)對工作服材質(zhì)進(jìn)行確認(rèn)，確保不脫落纖維或微粒，并能夠滯留身體散發(fā)的微粒。工作服的包裝和折疊方式應(yīng)當(dāng)確保操作人員在更衣時不接觸工作服的外表面，并避免觸碰到地板。
C級：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊、高領(lǐng)的連體服或衣褲分體的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐住９ぷ鞣?yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。
D級：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。
如在C級和D級潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行被CCS定義為具有污染風(fēng)險的活動時，則需要額外的防護，如戴手套和面罩。
第七十一條 應(yīng)當(dāng)在更衣前和更衣后立即對工作服的清潔度和完整度進(jìn)行目視檢查。離開潔凈區(qū)時，也應(yīng)當(dāng)對工作服的完整度進(jìn)行檢查。對于無菌工作服和無菌防護目鏡，應(yīng)當(dāng)確保使用前已經(jīng)過滅菌，并在規(guī)定的效期內(nèi)使用，使用前應(yīng)當(dāng)對其包裝進(jìn)行目視檢查以確保其完整。不得使用已損壞或超過既定使用壽命的工作服和防護目鏡。
第七十二條 應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)潔凈度級別的更衣室內(nèi)進(jìn)行更衣，以保持工作服的清潔度。個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區(qū)的更衣室。進(jìn)入B級和C級潔凈區(qū)的更衣室之前，應(yīng)當(dāng)穿能夠覆蓋手臂和腿的連體或分體式工作服，以及覆蓋腳的工作襪。工作服和工作襪不得對更衣區(qū)或生產(chǎn)操作產(chǎn)生污染風(fēng)險。人員每次進(jìn)入B級或A級潔凈區(qū)，均應(yīng)當(dāng)更換合適尺寸的無菌工作服（包括防護目鏡和口罩）。操作過程中應(yīng)當(dāng)經(jīng)常對手套進(jìn)行消毒，當(dāng)工作服和手套損壞或?qū)Ξa(chǎn)品帶來污染風(fēng)險時，應(yīng)當(dāng)立即更換。
第七十三條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)能夠保證其不攜帶污染物，不會污染潔凈區(qū)。應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設(shè)置。清洗后和包裝前，應(yīng)當(dāng)目視檢查工作服的潔凈度及是否有損壞。
第七十四條 應(yīng)當(dāng)通過必需的測試對工作服進(jìn)行確認(rèn)，包括對目檢無法識別損壞情況的檢測。確認(rèn)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括工作服管理流程、最大清洗和滅菌循環(huán)使用次數(shù)。對于A級和B級區(qū)無菌工作服的確認(rèn)還應(yīng)當(dāng)包括更衣后最長穿著時間的確認(rèn)。
第七十五條 正在進(jìn)行無菌生產(chǎn)時，應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動。應(yīng)當(dāng)規(guī)范人員的活動，使其緩慢、受控，以避免劇烈活動散發(fā)過多的微生物和微粒。無菌操作人員應(yīng)當(dāng)始終遵循無菌操作技術(shù)，避免因氣流變化將潔凈度較低的空氣引入關(guān)鍵區(qū)域。應(yīng)當(dāng)限制關(guān)鍵區(qū)域及附近的活動，避免阻礙首過空氣的路徑。無菌生產(chǎn)操作人員應(yīng)當(dāng)接受氣流可視化研究相關(guān)內(nèi)容的培訓(xùn)。
第七章 潔凈區(qū)的確認(rèn)和監(jiān)測
第一節(jié) 潔凈區(qū)和空氣凈化設(shè)備確認(rèn)
第七十六條 潔凈區(qū)和潔凈空氣設(shè)備（如單向流單元、RABS和隔離器）的設(shè)計必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)按規(guī)范要求進(jìn)行確認(rèn)，其確認(rèn)應(yīng)當(dāng)與環(huán)境監(jiān)測明確區(qū)分進(jìn)行。
第七十七條 潔凈室和潔凈空氣設(shè)備的確認(rèn)可以參考ISO 14644系列標(biāo)準(zhǔn)。確認(rèn)應(yīng)當(dāng)至少包括以下項目：
（一）過濾系統(tǒng)檢漏和完整性測試。
（二）風(fēng)量和風(fēng)速（1）。
（三）壓差檢測。
（四）氣流流型測試。
（五）懸浮粒子監(jiān)測。
（六）沉降菌、浮游菌和表面微生物檢測。
（七）溫度測量。
（八）相對濕度測試。
（九）泄漏測試。
（十）自凈測試。
注：（1）A級潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)速測試。其他級別潔凈區(qū)的風(fēng)速測試應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險評估決定，且在CCS中進(jìn)行描述。用于最終滅菌產(chǎn)品灌裝的區(qū)域、作為A級和RABS背景的區(qū)域等，采用單向流送風(fēng)時需要進(jìn)行風(fēng)速測試。對于非單向流的區(qū)域，可用自凈時間測試來代替風(fēng)速測試。
第七十八條 潔凈區(qū)級別確認(rèn)是潔凈區(qū)確認(rèn)的一部分。潔凈區(qū)的級別確認(rèn)時應(yīng)當(dāng)分別測量≥0.5μm和≥5μm的顆粒的總數(shù)。測試需要在“靜態(tài)”和“動態(tài)”操作環(huán)境中進(jìn)行。級別確認(rèn)活動應(yīng)當(dāng)避免對工藝或產(chǎn)品質(zhì)量造成任何影響。初始級別確認(rèn)建議在模擬操作期間進(jìn)行，重新級別確認(rèn)建議在模擬操作期間或無菌工藝模擬試驗期間進(jìn)行。
各潔凈級別懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：
|
級別 |
懸浮粒子數(shù)最高限度 ≥0.5µm/m3 |
懸浮粒子數(shù)最高限度 ≥5µm/m3 |
||
|
靜態(tài) |
動態(tài) |
靜態(tài) |
動態(tài) |
|
|
A |
3520 |
3520 |
不作規(guī)定（1） |
不作規(guī)定（1） |
|
B |
3520 |
352000 |
不作規(guī)定（1） |
2930 |
|
C |
352000 |
3520000 |
2930 |
29300 |
|
D |
3520000 |
不作統(tǒng)一規(guī)定（2） |
29300 |
不作統(tǒng)一規(guī)定（2） |
注：（1）如有CCS或歷史趨勢數(shù)據(jù)依據(jù)，可考慮將≥5µm顆粒總數(shù)作為分級的參考標(biāo)準(zhǔn)。
（2）D級的動態(tài)限度不作統(tǒng)一規(guī)定。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險評估和日常監(jiān)測的數(shù)據(jù)確定動態(tài)限度。
第七十九條 潔凈區(qū)級別確認(rèn)時，測試取樣點位置及最低數(shù)量應(yīng)當(dāng)符合ISO 14644（第1部分）要求。對于無菌生產(chǎn)區(qū)及背景環(huán)境（即A級區(qū)和B級區(qū)），應(yīng)當(dāng)考慮增加額外的取樣點。應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)操作的具體情況和風(fēng)險評估確定關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)的測試取樣點，評估應(yīng)當(dāng)包括灌裝點和膠塞加料盤等在內(nèi)的所有關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)域。
第八十條 單向流系統(tǒng)的確認(rèn)方案應(yīng)當(dāng)明確送風(fēng)速度的測量要求（包括測量位置），其工作區(qū)域應(yīng)當(dāng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速指導(dǎo)值為0.36—0.54m/s。單向流系統(tǒng)的氣流可視化研究應(yīng)當(dāng)與風(fēng)速測量相關(guān)聯(lián)。
第八十一條 潔凈區(qū)確認(rèn)時應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行測定。根據(jù)潔凈度級別、氣流可視化研究結(jié)果、生產(chǎn)操作情況以及風(fēng)險評估，確定取樣點的位置和數(shù)量。測試需要在靜態(tài)及動態(tài)操作環(huán)境中進(jìn)行，采樣方法不應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)操作引入污染風(fēng)險。
各潔凈級別微生物監(jiān)測的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：
|
級別 |
空氣采樣 CFU/m3 |
沉降碟（直徑90mm） CFU/4小時（1） |
接觸碟（直徑55mm） CFU/碟 |
|
A |
無生長 |
||
|
B |
10 |
5 |
5 |
|
C |
100 |
50 |
25 |
|
D |
200 |
100 |
50 |
注：（1）沉降碟應(yīng)當(dāng)充分暴露在環(huán)境中，單個沉降碟的暴露時間不得多于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計數(shù)。應(yīng)當(dāng)基于回收率研究確定單個沉降碟最長暴露時間，以防沉降碟培養(yǎng)基出現(xiàn)脫水干燥。
第八十二條 潔凈室與潔凈空氣設(shè)備的再確認(rèn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)規(guī)定的程序執(zhí)行，再確認(rèn)應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：
（一）潔凈區(qū)級別確認(rèn)（懸浮粒子數(shù)）。
（二）終端過濾器的完整性。
（三）風(fēng)量測量。
（四）房間之間的壓差確認(rèn)。
（五）風(fēng)速測試。
第八十三條 潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再確認(rèn)。A級和B級再確認(rèn)的最長時間間隔為6個月。C級和D級再確認(rèn)的最長時間間隔為12個月。設(shè)備、設(shè)施、運行方式發(fā)生變更或潔凈區(qū)空調(diào)系統(tǒng)關(guān)閉重啟時，也應(yīng)當(dāng)適當(dāng)考慮進(jìn)行再確認(rèn)。
第二節(jié) 環(huán)境和人員監(jiān)測
第八十四條 環(huán)境監(jiān)測是CCS的重要部分，用于監(jiān)測降低微生物和微粒污染風(fēng)險的控制措施。通常由以下元素組成：
（一）懸浮粒子數(shù)。
（二）微生物。
（三）溫度、相對濕度和其他監(jiān)測項目。
應(yīng)當(dāng)綜合考慮上述監(jiān)測結(jié)果，以確認(rèn)所監(jiān)測系統(tǒng)的設(shè)計、驗證和操作等是否符合要求。
第八十五條 監(jiān)測結(jié)果應(yīng)當(dāng)用于日常批次放行、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析或調(diào)查。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品和工藝類型（最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝）確定監(jiān)測結(jié)果對其影響的關(guān)鍵程度。
第八十六條 應(yīng)當(dāng)結(jié)合CCS建立監(jiān)測規(guī)程，對懸浮粒子和微生物等進(jìn)行監(jiān)測，并有相應(yīng)記錄，以達(dá)到以下目的：
（一）確保潔凈區(qū)或潔凈空氣設(shè)備按照其設(shè)計和法規(guī)要求持續(xù)提供符合要求的潔凈環(huán)境。
（二）能有效捕捉到環(huán)境偏離限度的情況，及時調(diào)查并評估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險。
第八十七條 應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險評估建立環(huán)境監(jiān)測規(guī)程，確定取樣位置、監(jiān)測頻率、監(jiān)測方法，以及微生物的培養(yǎng)條件，取樣方法應(yīng)當(dāng)避免對生產(chǎn)活動造成污染。
風(fēng)險評估的因素包括工藝和產(chǎn)品知識、廠房、設(shè)備、操作步驟及其關(guān)鍵程度、級別確認(rèn)和日常監(jiān)測數(shù)據(jù)，以及環(huán)境中分離出的典型微生物等相關(guān)信息。關(guān)鍵區(qū)域監(jiān)測位置的風(fēng)險評估還應(yīng)當(dāng)考慮氣流可視化研究結(jié)果等。
風(fēng)險評估應(yīng)當(dāng)定期回顧，以確保環(huán)境監(jiān)測規(guī)程持續(xù)有效。
第八十八條 潔凈區(qū)、潔凈空氣設(shè)備和人員的日常監(jiān)測應(yīng)當(dāng)在“動態(tài)”條件下進(jìn)行，并貫穿關(guān)鍵操作的全過程，包括設(shè)備組裝操作。
第八十九條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)當(dāng)對潔凈區(qū)（如A/B級）潔凈度造成不良影響。
第九十條 A級潔凈區(qū)的監(jiān)測應(yīng)當(dāng)符合以下要求：
應(yīng)當(dāng)能夠證明關(guān)鍵操作過程中始終符合無菌操作的環(huán)境條件要求。
監(jiān)測位置應(yīng)當(dāng)包括所有對無菌設(shè)備表面、容器、密封件和產(chǎn)品具有高污染風(fēng)險的位置。
監(jiān)測取樣點（包括取樣設(shè)備放置的位置、高度、朝向等）應(yīng)當(dāng)合理，以確保監(jiān)測結(jié)果可靠。
第九十一條 應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度，并對持續(xù)監(jiān)測數(shù)據(jù)趨勢進(jìn)行定期回顧。
應(yīng)當(dāng)制定文件明確規(guī)定監(jiān)測結(jié)果超標(biāo)時糾偏的詳細(xì)措施。應(yīng)當(dāng)調(diào)查監(jiān)測超標(biāo)的根本原因，并評估對產(chǎn)品（包括在數(shù)據(jù)監(jiān)測和報告期間生產(chǎn)的批次）的潛在影響。
本附錄規(guī)定了懸浮粒子和微生物監(jiān)測的最高糾偏限度，企業(yè)可以根據(jù)產(chǎn)品和操作性質(zhì)、監(jiān)測數(shù)據(jù)趨勢及CCS制定更嚴(yán)格的糾偏限度。
第九十二條 應(yīng)當(dāng)制定文件明確規(guī)定趨勢分析的方法，趨勢分析應(yīng)當(dāng)至少包括：
（一）超出糾偏限度或警戒限度的次數(shù)增加。
（二）連續(xù)超出警戒限度。
（三）可能具有共同原因的、定期但孤立的超出糾偏限度（如總是在計劃的預(yù)防性維護之后出現(xiàn)單個點的偏離）。
（四）微生物類型、數(shù)量及優(yōu)勢菌群的變化。應(yīng)當(dāng)特別注意采集到的可能反映環(huán)境惡化或失控的微生物或難以控制的微生物（如形成孢子的微生物、霉菌）。
微生物種群、數(shù)量以及特定優(yōu)勢微生物的變化。應(yīng)當(dāng)特別注意采集到的可能反映環(huán)境失控、潔凈度惡化或難以控制的微生物（如形成孢子的微生物和霉菌）。
第九十三條 各潔凈級別懸浮粒子環(huán)境監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)（最高糾偏限度）規(guī)定如下表：
|
級別 |
懸浮粒子數(shù)最高限度 ≥0.5µm/m3 |
懸浮粒子數(shù)最高限度 ≥5µm/m3 |
||
|
靜態(tài) |
動態(tài) |
靜態(tài) |
動態(tài) |
|
|
A |
3520 |
3520 |
29 |
29 |
|
B |
3520 |
352000 |
29 |
2930 |
|
C |
352000 |
3520000 |
2930 |
29300 |
|
D |
3520000 |
不作統(tǒng)一規(guī)定（1） |
29300 |
不作統(tǒng)一規(guī)定（1） |
注：（1）表中未規(guī)定D級動態(tài)監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險評估和日常監(jiān)測數(shù)據(jù)制定合適的動態(tài)監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)。
潔凈區(qū)的懸浮粒子在經(jīng)確認(rèn)的短暫“自凈”（自凈時間指導(dǎo)值：少于20分鐘）后，應(yīng)當(dāng)達(dá)到上表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。
由于電子噪聲、光散射、偶然損失等情況，A級區(qū)內(nèi)的粒子計數(shù)，有時會被判定為計數(shù)錯誤，尤其是當(dāng)量直徑≥5µm的粒子。然而，連續(xù)的或者有規(guī)律的計數(shù)發(fā)現(xiàn)低水平結(jié)果表明可能存在污染事件，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。此類事件可能是空調(diào)送風(fēng)系統(tǒng)的早期故障、設(shè)備故障引起，也可能是設(shè)備組裝和不良常規(guī)操作所導(dǎo)致。
第九十四條 在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對A級潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子持續(xù)監(jiān)測。
第九十五條 A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)當(dāng)能夠及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。采樣流速應(yīng)當(dāng)達(dá)到28L/min（1ft3/min）以上，系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)按一定頻率將單個結(jié)果與警戒限度和糾偏限度進(jìn)行對比，頻率的設(shè)定應(yīng)當(dāng)能夠及時發(fā)現(xiàn)并反饋潛在的偏離情況，超過警戒限度應(yīng)當(dāng)觸發(fā)報警。操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明報警時應(yīng)當(dāng)采取的措施，包括考慮額外的微生物監(jiān)測。
第九十六條 在B級潔凈區(qū)可采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測方法?？筛鶕?jù)B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。
第九十七條 應(yīng)當(dāng)對塵埃粒子計數(shù)器（包括采樣管）進(jìn)行確認(rèn)。采樣管應(yīng)當(dāng)采用適宜的管徑和彎曲半徑，長度通常應(yīng)當(dāng)不超過1米，并盡量減少彎曲次數(shù)。在確認(rèn)級別時，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動力學(xué)取樣頭。取樣頭應(yīng)當(dāng)具有適當(dāng)?shù)某颍⒈M可能地靠近關(guān)鍵位置，以確保采樣具有代表性。
第九十八條 當(dāng)生產(chǎn)操作中使用物料（如可能引起生物、化學(xué)或放射性危害的活生物、粉末狀產(chǎn)品或放射性藥物）可能對監(jiān)測產(chǎn)生影響時，應(yīng)當(dāng)考慮選擇適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測方法。
第九十九條 生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、粉末狀產(chǎn)品或放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定模擬操作的執(zhí)行頻率。應(yīng)當(dāng)制訂合理的監(jiān)測頻率和策略，以證明暴露風(fēng)險前后的環(huán)境潔凈度。
第一百條 使用自動化系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測時，采樣量通常取決于所用系統(tǒng)的采樣速率。日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈級別確認(rèn)時的空氣采樣量不同，操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明監(jiān)測采樣量。
第一百零一條 應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法、接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對A級、B級氣流流型造成不利影響。對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)在操作完成后進(jìn)行。
微生物動態(tài)監(jiān)測應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品可能會受到污染的關(guān)鍵操作過程（如無菌組裝、無菌操作、灌裝、凍干上料等）。
第一百零二條 各潔凈級別微生物動態(tài)監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)（最高糾偏限度）如下：
|
級別 |
浮游菌 CFU/m3 |
沉降菌（90mm） CFU/4小時（1） |
表面微生物 |
|
|
接觸（55mm） CFU/碟（2） |
5指手套 CFU/手套 |
|||
|
A |
無生長（3） |
|||
|
B |
10 |
5 |
5 |
5 |
|
C |
100 |
50 |
25 |
－ |
|
D |
200 |
100 |
50 |
－ |
注：（1）當(dāng)采用沉降菌采樣法對A級和B級區(qū)進(jìn)行監(jiān)測時，應(yīng)當(dāng)貫穿操作全過程（包括設(shè)備組裝操作）。沉降碟應(yīng)當(dāng)充分暴露在環(huán)境中，單個沉降碟的暴露時間不得多于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計數(shù)。應(yīng)當(dāng)基于回收率研究等驗證結(jié)果確定單個沉降碟最長暴露時間，以防對所用培養(yǎng)基適用性產(chǎn)生不利影響。
應(yīng)當(dāng)通過質(zhì)量風(fēng)險管理確定C/D級潔凈區(qū)監(jiān)測的沉降碟暴露時間（最長4小時）以及采樣頻率。
（2）接觸碟限度適用于A級和B級區(qū)內(nèi)的設(shè)備、房間和潔凈服表面監(jiān)測。
（3）特別需要注意的是，A級區(qū)出現(xiàn)的任何長菌均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。
第一百零三條 在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對A級潔凈區(qū)進(jìn)行連續(xù)微生物監(jiān)測（如浮游菌或沉降菌采樣）。應(yīng)當(dāng)基于無菌工藝的風(fēng)險考慮是否在B級使用類似的方式進(jìn)行監(jiān)測。監(jiān)測應(yīng)當(dāng)能夠捕獲所有干預(yù)、瞬時事件和任何的系統(tǒng)惡化，并應(yīng)當(dāng)避免任何由監(jiān)測操作造成的風(fēng)險。
第一百零四條 未進(jìn)行生產(chǎn)的潔凈區(qū)(如消毒后、生產(chǎn)前、批次生產(chǎn)結(jié)束后)，及未使用的相關(guān)區(qū)域，也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行微生物監(jiān)測，以識別可能影響潔凈室控制的潛在污染事件。如出現(xiàn)污染，可增加取樣監(jiān)測以確認(rèn)糾正措施(如清潔和消毒)的有效性。
第一百零五條 應(yīng)當(dāng)對A級、B級潔凈區(qū)人員進(jìn)行微生物監(jiān)測。根據(jù)人員活動情況、與關(guān)鍵區(qū)域的接近程度，以及風(fēng)險評估結(jié)果，確定人員監(jiān)測的位置、類型和頻率。操作過程中應(yīng)當(dāng)以適當(dāng)時間間隔對人員進(jìn)行采樣，采樣方式應(yīng)當(dāng)避免對操作產(chǎn)生不利影響。人員監(jiān)測應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注以下方面：
（一）人員進(jìn)行關(guān)鍵干預(yù)操作后，應(yīng)當(dāng)對其手套進(jìn)行取樣。應(yīng)當(dāng)根據(jù)關(guān)鍵干預(yù)操作的具體情況確定是否對潔凈服進(jìn)行取樣，并按規(guī)定執(zhí)行。
（二）人員退出B級潔凈區(qū)時，應(yīng)當(dāng)對手套和潔凈服進(jìn)行取樣。
（三）如關(guān)鍵干預(yù)后進(jìn)行了手套取樣，應(yīng)當(dāng)在繼續(xù)操作之前更換外層手套。如關(guān)鍵干預(yù)后進(jìn)行了潔凈服取樣，則應(yīng)當(dāng)在進(jìn)一步活動之前更換潔凈服。
第一百零六條 當(dāng)采用人工操作（如無菌配制或灌裝）的生產(chǎn)方式時，應(yīng)當(dāng)加強對A級、B級潔凈區(qū)人員潔凈服的微生物監(jiān)測，并在CCS中予以說明。
第一百零七條 如日常監(jiān)測由生產(chǎn)人員進(jìn)行，質(zhì)量部門人員應(yīng)當(dāng)進(jìn)行監(jiān)督。
第一百零八條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)考慮采用合適的替代監(jiān)測系統(tǒng)（如快速方法）以加速發(fā)現(xiàn)微生物污染事件，降低產(chǎn)品風(fēng)險。此類快速自動化監(jiān)測方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)驗證后使用，驗證應(yīng)當(dāng)證明與目前已建立的方法具有等效性或優(yōu)越性。
第一百零九條 應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程詳細(xì)說明微生物取樣方法、操作流程，以及監(jiān)測結(jié)果的正確判定。取樣方法應(yīng)當(dāng)有微生物回收率的支持性數(shù)據(jù)。
第一百一十條 A級或B級潔凈區(qū)檢測到的微生物應(yīng)當(dāng)鑒定到種，并應(yīng)當(dāng)評估微生物對產(chǎn)品質(zhì)量（涉及的所有批次）和總體控制狀態(tài)的潛在影響。
以下情形需考慮對C級和D級潔凈區(qū)檢測到的微生物進(jìn)行鑒定：
（一）微生物監(jiān)測結(jié)果超過警戒限度或糾偏限度。
（二）分離出可能導(dǎo)致失控、潔凈度惡化的微生物。
（三）分離出難以控制的微生物（如形成孢子的微生物、霉菌）。
上述區(qū)域微生物鑒定頻次應(yīng)當(dāng)合理，以保證充分掌握潔凈區(qū)典型微生物情況。
第八章 生產(chǎn)管理
第一節(jié) 基本要求
第一百一十一條 無菌藥品生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段），應(yīng)當(dāng)依據(jù)CCS采取措施降低微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原的污染。
第一百一十二條 應(yīng)當(dāng)制定文件明確規(guī)定無菌藥品生產(chǎn)工藝的詳細(xì)操作要求。應(yīng)當(dāng)識別、評估無菌藥品生產(chǎn)的相關(guān)風(fēng)險，并采取適當(dāng)措施進(jìn)行控制，應(yīng)當(dāng)記錄可接受的殘留風(fēng)險。應(yīng)當(dāng)在CCS中明確相關(guān)措施的可接受標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控要求和有效性回顧。
第一百一十三條 應(yīng)當(dāng)盡可能采用RABS、隔離器或其他系統(tǒng)來減少對A級潔凈區(qū)的干擾?？刹捎脵C器人和自動化設(shè)計（如隧道烘箱、凍干自動裝載、在線滅菌），盡量降低人為干擾。
第一百一十四條 除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分的原則如下：
（一）大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯。
（二）粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
（三）凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
（四）眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
第一百一十五條潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落微粒、纖維的容器和其他物品。
第二節(jié) 最終滅菌產(chǎn)品
第一百一十六條 最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。
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潔凈度級別 |
最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例 |
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C級背景下的局部A級 |
高污染風(fēng)險（1）產(chǎn)品的灌裝（或灌封） |
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C級 |
1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）； 2.高污染風(fēng)險（2）產(chǎn)品的配制和過濾； 3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）； 4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。 |
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D級 |
1.軋蓋； 2.灌裝前物料的準(zhǔn)備； 3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾； 4.直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。 |
注：（1）此處高污染風(fēng)險產(chǎn)品是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況。
（2）此處高污染風(fēng)險產(chǎn)品是指容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制。
第一百一十七條 包裝容器和設(shè)備部件應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的工藝進(jìn)行清潔，以確保微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原污染得到適當(dāng)?shù)目刂啤?/span>
第一百一十八條 應(yīng)當(dāng)盡可能在灌裝前使用減菌過濾器過濾藥液，以降低微生物負(fù)荷，并減少微粒。
應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌的間隔時間，并根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立配制至灌裝、滅菌的間隔時間控制標(biāo)準(zhǔn)。
第三節(jié) 非最終滅菌產(chǎn)品
第一百一十九條 非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。
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潔凈度級別 |
非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作示例 |
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A級 |
1.灌裝設(shè)備和滅菌后器具的無菌裝配； 2.最終除菌過濾器之后的無菌連接（1）； 3.無菌配制和混合； 4.無菌原料或產(chǎn)品、直接接觸藥品的包裝材料等暴露操作； 5.無保護的物品在滅菌后的轉(zhuǎn)運和冷卻； 6.直接接觸藥品的包裝材料處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放； 7．處于未完全密封（2）狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞以及壓塞后的轉(zhuǎn)運等； 8.凍干機裝載過程； 9.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。 |
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B級 |
1.A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域（隔離器的情形除外）； 2.直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備和其他輔助用品滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放。 |
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C級 |
1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制，包括取樣和配料； 2.產(chǎn)品的過濾。 |
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D級 |
1.設(shè)備的清潔； 2.設(shè)備、部件清潔后的處理，如在高效空氣過濾器氣流下，裝配已清潔、滅菌前的設(shè)備和部件； 3.使用內(nèi)置無菌連接裝置組裝已滅菌且完全密封的一次性使用系統(tǒng)。 |
注：（1）該連接應(yīng)當(dāng)盡可能進(jìn)行在線濕熱滅菌。
（2）軋蓋前產(chǎn)品一般視為處于未完全密封狀態(tài)。
第一百二十條 應(yīng)當(dāng)通過完全裝配后滅菌等工程設(shè)計，盡量減少無菌操作。與產(chǎn)品直接接觸的管道、設(shè)備應(yīng)當(dāng)盡可能在裝配后進(jìn)行在線滅菌。
第一百二十一條 應(yīng)當(dāng)建立干預(yù)活動的清單并經(jīng)批準(zhǔn)，明確正常生產(chǎn)過程中允許的干預(yù)活動，包括固有干預(yù)和糾正性干預(yù)。
干預(yù)活動需謹(jǐn)慎設(shè)計，考慮干預(yù)活動對氣流、關(guān)鍵表面和產(chǎn)品的潛在影響，應(yīng)當(dāng)盡可能通過設(shè)備設(shè)計減少人員干預(yù)。干預(yù)活動應(yīng)當(dāng)始終遵守?zé)o菌生產(chǎn)操作的原則（如使用無菌工具進(jìn)行操作）。
應(yīng)當(dāng)通過風(fēng)險評估和無菌工藝模擬，確定固有干預(yù)和糾正性干預(yù)的情形，以及實施這些干預(yù)的程序，并適時更新。
未經(jīng)批準(zhǔn)的干預(yù)活動應(yīng)當(dāng)僅在特殊情況下實施，需通過充分的風(fēng)險評估，并經(jīng)過質(zhì)量部門批準(zhǔn)。對該干預(yù)活動應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄，全面調(diào)查，質(zhì)量部門在批準(zhǔn)放行前，應(yīng)當(dāng)徹底評估和審核。
第一百二十二條 干預(yù)操作和停機應(yīng)當(dāng)記錄在批生產(chǎn)記錄中，記錄的內(nèi)容至少包括日期、時間和操作人員。
第一百二十三條 應(yīng)當(dāng)盡可能減少無菌生產(chǎn)每個階段的時間，規(guī)定相應(yīng)間隔時間的控制標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)過驗證。包括：
設(shè)備、包裝材料和容器的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。
環(huán)境凈化（如RABS或隔離器）至使用前的間隔時間。
藥液從開始配制到除菌過濾或滅菌（如適用），直至灌裝結(jié)束的間隔時間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)每種產(chǎn)品的特性及貯存條件規(guī)定相應(yīng)的間隔時間。
已滅菌或除菌過濾的產(chǎn)品灌裝前的保持時間。
無菌生產(chǎn)工藝的時間。
灌裝時間。
第一百二十四條 應(yīng)當(dāng)由具備無菌工藝專業(yè)知識的人員定期觀察無菌操作（包括無菌工藝模擬），確認(rèn)操作（包括操作人員在潔凈室內(nèi)的行為）是否正確，并在發(fā)現(xiàn)不當(dāng)行為時予以糾正。
第一百二十五條 最終制劑無法除菌過濾的無菌產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)考慮對原輔料、中間產(chǎn)品、藥液等進(jìn)行滅菌，并采用無菌操作方式投料、生產(chǎn)。
第一百二十六條 冷凍干燥是無菌藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵工序，凍干設(shè)備及其工藝的設(shè)計應(yīng)當(dāng)能夠確保產(chǎn)品或物料的無菌性。所有可能影響產(chǎn)品或物料無菌性的操作，均應(yīng)當(dāng)采用無菌生產(chǎn)操作的方式。應(yīng)當(dāng)在CCS中評估確定凍干工序的污染控制措施。
第一百二十七條 凍干機和相關(guān)部件（如托盤、小瓶支撐環(huán)）的滅菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，并在無菌工藝模擬時，適當(dāng)?shù)靥魬?zhàn)滅菌至使用的間隔時間。
凍干機應(yīng)當(dāng)定期滅菌，并在維護和清潔后再次滅菌，應(yīng)當(dāng)采取措施防止滅菌后的凍干機及相關(guān)部件受到污染。凍干機的滅菌頻率應(yīng)當(dāng)根據(jù)系統(tǒng)設(shè)計以及操作過程污染的風(fēng)險來確定。無屏障系統(tǒng)的手工裝載和卸載的凍干機應(yīng)當(dāng)在每次裝載前滅菌；采用自動化裝載和卸載系統(tǒng)或有屏障系統(tǒng)保護裝載和卸載的凍干機，滅菌頻率應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，并在CCS文件中規(guī)定。
第一百二十八條 凍干機在滅菌后使用前，以及冷凍干燥過程中，應(yīng)當(dāng)維持設(shè)備密封性。用于維持凍干機密封性的過濾器應(yīng)當(dāng)在每次使用前滅菌，過濾器完整性測試合格后，產(chǎn)品方可放行。
應(yīng)當(dāng)規(guī)定凍干機腔體真空泄漏率測試的頻率和允許的最大真空泄漏率，在每次冷凍干燥前應(yīng)當(dāng)檢查是否按上述規(guī)定執(zhí)行。
第一百二十九條 應(yīng)當(dāng)規(guī)定檢查和維護凍干托盤的周期，以確保其無變形或損壞。
第一百三十條 凍干機裝載和卸載系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)當(dāng)盡可能減少人員干預(yù)，并能防止產(chǎn)品灌裝至冷凍干燥結(jié)束過程中微生物和微粒污染的風(fēng)險。凍干機裝載和卸載的要求應(yīng)當(dāng)至少包括：
（一）規(guī)定并記錄凍干機的裝載方式。
（二）應(yīng)當(dāng)在A級條件下，將未完全密封的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至凍干機，轉(zhuǎn)移方式的設(shè)計應(yīng)當(dāng)最大程度地減少人員干預(yù)?？梢圆捎脗魉蛶到y(tǒng)或移動式轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（如潔凈層流車、移動式單向氣流工作臺），并確保系統(tǒng)符合潔凈度要求。如果采用在A級內(nèi)密封，經(jīng)B級區(qū)轉(zhuǎn)運未完全壓塞的小瓶（如采用密封的箱子）的方式，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。
（三）傳送裝置和裝載區(qū)域的送風(fēng)不應(yīng)當(dāng)對氣流流型產(chǎn)生不利影響。
（四）未密封的產(chǎn)品（如未完全壓塞的小瓶）應(yīng)當(dāng)在A級條件下暫存，并通過屏障系統(tǒng)或其他適當(dāng)?shù)拇胧┡c操作人員隔離。
（五）未密封的產(chǎn)品從凍干機轉(zhuǎn)移至下一工序，應(yīng)當(dāng)保持在A級條件下。
（六）凍干機傳送、裝載和卸載過程使用的工具（如托盤、袋子、定位裝置、鑷子）應(yīng)當(dāng)無菌。
第四節(jié) 無菌藥品的最終處理
第一百三十一條 無菌藥品應(yīng)當(dāng)使用經(jīng)驗證的方法進(jìn)行密封，避免產(chǎn)品遭受污染。包裝容器密封性驗證應(yīng)當(dāng)考慮運輸條件（如減壓或極端溫度）可能對容器密封性產(chǎn)生的不利影響。
第一百三十二條 吹—灌—封（BFS）、成型—灌裝—密封（FFS）、袋裝注射劑、玻璃或塑料安瓿等采用熔封的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)評估、確定影響密封性的關(guān)鍵參數(shù)和因素，并有效控制和監(jiān)測。應(yīng)當(dāng)使用經(jīng)驗證的方法進(jìn)行密封性測試，其中不大于100 ml的熔封產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)進(jìn)行100%密封性測試；對于大于100 ml的熔封產(chǎn)品，當(dāng)歷史數(shù)據(jù)證明工藝和過程控制技術(shù)可靠時，可減少檢查樣本量。目視檢查的方法是不可接受的。
第一百三十三條 應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的方法對非熔封產(chǎn)品進(jìn)行密封性抽樣檢查。密封性的抽樣檢查計劃（如頻率、樣本量）應(yīng)當(dāng)基于所獲得的全部數(shù)據(jù)資料來確定，包括包裝容器相關(guān)的知識和經(jīng)驗、供應(yīng)商管理、包裝組件標(biāo)準(zhǔn)等信息。
第一百三十四條 在抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包裝容器，應(yīng)當(dāng)在預(yù)先確定的適當(dāng)時間后，檢查其真空度，包括放行前以及有效期內(nèi)。
第一百三十五條 軋蓋會產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。
第一百三十六條 無菌灌裝產(chǎn)品的軋蓋通常在B級背景下的A級環(huán)境中操作。根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。在A級送風(fēng)環(huán)境下進(jìn)行軋蓋操作時，需在軋蓋前使用經(jīng)確認(rèn)的膠塞高度監(jiān)測裝置，自動剔除缺塞或翹塞產(chǎn)品。
原則上不得采用人工軋蓋，特殊情況下需要采用人工軋蓋的，應(yīng)當(dāng)在A級環(huán)境下完成。
第一百三十七條 如果軋蓋操作需要人工干預(yù)，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)（如RABS或隔離器），避免人員接觸小瓶引入污染。
第一百三十八條 應(yīng)當(dāng)逐一對無菌藥品的外部污染或其他缺陷進(jìn)行檢查。缺陷的類型和關(guān)鍵程度應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)知識及風(fēng)險確定，評估時考慮的因素包括給藥途徑和對患者的潛在風(fēng)險等。生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)對缺陷樣品進(jìn)行分類統(tǒng)計，并每批進(jìn)行趨勢分析，出現(xiàn)異常時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。
對通過檢查的產(chǎn)品進(jìn)行抽檢時，不應(yīng)當(dāng)發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵缺陷。如發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵缺陷，表明原檢查可能是失敗的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，并采取適當(dāng)措施確保產(chǎn)品質(zhì)量。
應(yīng)當(dāng)建立并維護缺陷樣品庫，確保包含所有已知缺陷類型，并對生產(chǎn)和質(zhì)量相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。
第一百三十九條 采用燈檢法檢查時，應(yīng)當(dāng)在符合要求的照明和背景條件下進(jìn)行，檢查的速度應(yīng)當(dāng)適當(dāng)控制并經(jīng)過確認(rèn)，燈檢人員連續(xù)燈檢時間不宜過長。燈檢人員應(yīng)當(dāng)至少每年進(jìn)行一次資質(zhì)確認(rèn)，包括在最差條件（如檢查時間、產(chǎn)品傳送速度、容器尺寸或疲勞程度）下使用缺陷庫中的樣品進(jìn)行測試，以及視力檢查結(jié)果的確認(rèn)。
第一百四十條 采用自動化設(shè)備檢查時，應(yīng)當(dāng)?shù)韧騼?yōu)于人工檢查的方法，其檢查方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證明能夠發(fā)現(xiàn)已知的缺陷。應(yīng)當(dāng)在設(shè)備每次運行前，采用代表性缺陷樣品進(jìn)行設(shè)備性能挑戰(zhàn)測試。
第一百四十一條 應(yīng)當(dāng)采用統(tǒng)計學(xué)方法對缺陷的類型、數(shù)量和剔除率進(jìn)行趨勢分析與回顧。發(fā)現(xiàn)不良趨勢時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，并評估對已上市產(chǎn)品的影響。
第五節(jié) 無菌工藝模擬試驗
第一百四十二條 工藝監(jiān)測與環(huán)境監(jiān)測共同構(gòu)成了CCS中的監(jiān)測系統(tǒng)。無菌工藝模擬試驗是工藝監(jiān)測的重要組成部分，是確認(rèn)無菌工藝控制有效性的重要手段。
無菌工藝控制有效性的確認(rèn)應(yīng)當(dāng)包括無菌工藝模擬試驗。無菌工藝模擬試驗應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行，可采用培養(yǎng)基或其他模擬介質(zhì)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的物理特性選擇合適的模擬介質(zhì)，模擬介質(zhì)不應(yīng)當(dāng)抑制潛在微生物的生長。如果工藝操作可能影響引入微生物的活性，應(yīng)當(dāng)盡可能使用替代方法進(jìn)行。
無菌工藝控制的有效性取決于工藝設(shè)計、藥品質(zhì)量體系和工藝控制的執(zhí)行情況、培訓(xùn)、監(jiān)測數(shù)據(jù)的評估等，不能僅通過無菌工藝模擬試驗結(jié)果確認(rèn)。
第一百四十三條 無菌工藝模擬應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，以及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。如：
（一）無菌工藝模擬應(yīng)當(dāng)評估從工藝所用物料的滅菌和去污染開始到容器密封之間所有無菌操作。
（二）對于不可過濾的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)評估所有無菌生產(chǎn)工序。
（三）如實際生產(chǎn)中需要使用惰性氣體，在模擬試驗過程中應(yīng)當(dāng)考慮用無菌空氣替代，必要時，可采用惰性氣體模擬厭氧無菌工藝。
（四）對于無菌粉末及特殊產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)選擇合適的模擬介質(zhì)進(jìn)行試驗，模擬介質(zhì)應(yīng)當(dāng)存放在與實際工藝相同的容器中。
（五）如生產(chǎn)工藝涉及多個獨立操作單元（如無菌粉末的干燥、混合、整粒和分裝），應(yīng)當(dāng)避免分開進(jìn)行模擬試驗。不可避免時，應(yīng)當(dāng)有文件規(guī)定可進(jìn)行單獨模擬試驗的情形，并確保模擬試驗?zāi)軌蚋采w整個工藝。
（六）凍干產(chǎn)品的工藝模擬應(yīng)當(dāng)包括裝載、凍干、卸載操作過程，同時避免模擬影響微生物回收率的工藝（如溶液沸騰、凍結(jié)）。凍干工藝模擬時考慮的因素應(yīng)當(dāng)至少包括使用無菌空氣替代氮氣或其他工藝氣體平衡腔體壓力、凍干機滅菌至使用的最長時間、過濾至凍干的最長生產(chǎn)時間、最大裝載量、最長裝載時間。
第一百四十四條 無菌工藝模擬試驗應(yīng)當(dāng)包括在正常生產(chǎn)以及最差條件下可能出現(xiàn)的各種無菌操作和干預(yù)操作。無菌模擬試驗的干預(yù)設(shè)計應(yīng)當(dāng)基于產(chǎn)品無菌風(fēng)險評估確定，固有干預(yù)、糾正性干預(yù)的頻次和操作方式應(yīng)當(dāng)與實際的生產(chǎn)活動保持一致。
無菌工藝模擬試驗不應(yīng)當(dāng)通過挑戰(zhàn)不合理的干預(yù)證明其合理性。
第一百四十五條 制定無菌工藝模擬試驗方案應(yīng)當(dāng)至少考慮：
（一）基于風(fēng)險評估確定最差條件，如容器尺寸和生產(chǎn)線速度，評估中需明確其對工藝的影響以及合理性。
（二）明確驗證使用的模擬容器以及密封件組合的代表性規(guī)格。使用相同容器或密封件的不同產(chǎn)品，可在工藝等同的情況下使用括號法或矩陣法進(jìn)行驗證。
（三）無菌工藝中暴露的無菌產(chǎn)品和設(shè)備的最長保存時限。
（四）容器中培養(yǎng)基灌裝體積應(yīng)當(dāng)確保能接觸到所有可能直接污染產(chǎn)品的設(shè)備和組件表面。灌裝量應(yīng)當(dāng)保證有足夠的空間支持潛在微生物的生長，并有利于培養(yǎng)基濁度觀察。
（五）所選擇的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)能夠支持中國藥典中指定菌種以及環(huán)境監(jiān)測和無菌檢查中發(fā)現(xiàn)的典型微生物生長。
（六）應(yīng)當(dāng)采用科學(xué)的微生物污染監(jiān)測方法，確保微生物污染能被檢出。
（七）無菌工藝模擬時長應(yīng)當(dāng)足以覆蓋工藝挑戰(zhàn)操作、干預(yù)活動執(zhí)行、人員換班操作、生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測等。
（八）應(yīng)當(dāng)評估人員班次輪換或延長班次等生產(chǎn)方式對無菌生產(chǎn)工藝帶來的風(fēng)險，并挑戰(zhàn)其最差條件，如操作人員在潔凈室中的最長停留時間。
（九）應(yīng)當(dāng)模擬無菌生產(chǎn)過程中正常中斷的情況（如換班、補料等）。
（十）環(huán)境監(jiān)測應(yīng)當(dāng)按照日常生產(chǎn)的要求進(jìn)行，并貫穿整個工藝模擬期間。
（十一）采用階段性生產(chǎn)時，無菌工藝模擬試驗應(yīng)當(dāng)考慮階段性生產(chǎn)開始和結(jié)束相關(guān)的風(fēng)險，并證明階段性生產(chǎn)時長不會引入風(fēng)險。
（十二）“生產(chǎn)或階段性生產(chǎn)結(jié)束后的無菌工藝模擬試驗”可作為一種補充驗證方式進(jìn)行，但應(yīng)當(dāng)在CCS中說明，且不得取代常規(guī)的無菌工藝模擬試驗。如進(jìn)行該補充無菌工藝模擬試驗，應(yīng)當(dāng)確保殘留產(chǎn)品不會影響引入微生物的生長。
第一百四十六條 無菌工藝模擬試驗首次驗證每班次至少連續(xù)進(jìn)行3次成功試驗。對產(chǎn)品無菌保證有影響的生產(chǎn)操作、廠房設(shè)施、設(shè)備等，發(fā)生重大變更后均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行無菌工藝模擬試驗。
通常每種無菌工藝、每條灌裝線、每個班次，應(yīng)當(dāng)每年重復(fù)兩次（每六個月一次）無菌工藝模擬試驗。每個操作人員每年至少應(yīng)當(dāng)參與一次成功的無菌工藝模擬試驗。
停產(chǎn)、生產(chǎn)線長期閑置、生產(chǎn)線停用或改建前，應(yīng)當(dāng)考慮在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行一次無菌工藝模擬試驗。
第一百四十七條 當(dāng)生產(chǎn)過程（如無菌配藥或灌裝）采用手工操作時，應(yīng)當(dāng)對每種類型的容器、容器密封件、設(shè)備或設(shè)備組合進(jìn)行首次驗證，每個操作人員至少連續(xù)參與3次成功的無菌工藝模擬，并且每個操作人員需在大約每6個月一次無菌工藝模擬試驗中進(jìn)行再驗證。無菌工藝模擬試驗批量應(yīng)當(dāng)模擬常規(guī)無菌生產(chǎn)工藝中使用的批量。
第一百四十八條 無菌工藝模擬試驗的生產(chǎn)（灌裝）容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以有效模擬代表無菌生產(chǎn)工藝的所有活動。應(yīng)當(dāng)在CCS中評估該數(shù)量的合理性。產(chǎn)品的生產(chǎn)批量小于5000支時，模擬灌裝數(shù)量至少與生產(chǎn)批量相同；生產(chǎn)批量在5000支至10000支時，模擬灌裝數(shù)量應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品實際的生產(chǎn)批量相當(dāng)；生產(chǎn)批量大于10000支時，模擬灌裝數(shù)量不得低于10000支。無菌原料藥模擬試驗批量應(yīng)當(dāng)足以代表常規(guī)生產(chǎn)，能夠模擬最差條件下的干預(yù)操作，并能夠覆蓋無菌產(chǎn)品能夠接觸到的設(shè)備表面。
第一百四十九條 一般應(yīng)當(dāng)在培養(yǎng)前對模擬灌裝樣品進(jìn)行攪拌、顛倒、輕搖，確保培養(yǎng)基接觸所有內(nèi)表面。
無菌工藝模擬中所有完成灌裝的樣品均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行培養(yǎng)和檢查，包括有外觀缺陷或者中控檢查的樣品。僅實際生產(chǎn)中明確可以剔除的情形（如裝機后、特定類型干預(yù)后的產(chǎn)品剔除），可在模擬試驗時按照規(guī)定條件（如干預(yù)類型、剔除位置、剔除數(shù)量）剔除已灌裝樣品，剔除數(shù)量不應(yīng)當(dāng)大于實際生產(chǎn)時的剔除數(shù)量。
剔除樣品可進(jìn)行單獨培養(yǎng)以充分了解無菌工藝，培養(yǎng)結(jié)果可不納入無菌工藝模擬試驗的結(jié)果評定。
第一百五十條 無菌工藝模擬試驗應(yīng)當(dāng)包括生產(chǎn)工藝中直接接觸產(chǎn)品接觸表面但又被廢棄的物料（如產(chǎn)品沖洗液）的培養(yǎng)，除非有充分的證據(jù)證明該廢棄工藝對產(chǎn)品的無菌性無影響。
第一百五十一條 無菌工藝模擬試驗通常使用無色透明容器進(jìn)行灌裝，確?？赏ㄟ^目視準(zhǔn)確觀察微生物生長情況。如產(chǎn)品容器為棕色或不透明容器，可使用相同構(gòu)造的透明容器代替，以便于觀察。如無法使用結(jié)構(gòu)相同的透明容器替代，應(yīng)當(dāng)開發(fā)并驗證適用的微生物檢測方法。從污染產(chǎn)品中分離出的微生物應(yīng)當(dāng)在可行的情況下鑒定至種，以便于開展污染途徑調(diào)查。
第一百五十二條 無菌工藝模擬試驗樣品應(yīng)當(dāng)盡快培養(yǎng)，從而保證潛在微生物的最高回收率。應(yīng)當(dāng)對培養(yǎng)條件以及培養(yǎng)時間進(jìn)行驗證，確保其檢測靈敏度符合需求。
第一百五十三條 無菌工藝模擬試驗樣品培養(yǎng)后的檢查應(yīng)當(dāng)符合以下要求：
（一）進(jìn)行無菌工藝模擬試驗樣品檢查的人員，應(yīng)當(dāng)接受過微生物污染檢測培訓(xùn)以及資質(zhì)確認(rèn)。
（二）樣品檢查的環(huán)境應(yīng)當(dāng)便于識別微生物污染。
（三）灌裝的樣品應(yīng)當(dāng)接種適當(dāng)種類的參照微生物和具有代表性的本地分離菌進(jìn)行陽性對照。
第一百五十四條 無菌工藝模擬試驗可接受標(biāo)準(zhǔn)為無微生物生長。如出現(xiàn)微生物生長情況則判定無菌工藝模擬試驗失敗，并應(yīng)當(dāng)采取以下措施：
（一）應(yīng)當(dāng)徹底調(diào)查，確定最可能的根本原因。
（二）制定并實施糾正措施。
（三）應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行足夠數(shù)量的成功的無菌工藝模擬試驗（通常至少3次）以證明無菌工藝恢復(fù)至受控狀態(tài)。
（四）及時回顧自上次成功無菌工藝模擬試驗以來所有與無菌生產(chǎn)相關(guān)的記錄：
1.明確自上次至今所有生產(chǎn)批次中潛在無菌偏差的風(fēng)險評估結(jié)論；
2.調(diào)查范圍應(yīng)當(dāng)包括所有尚未放行的批次，在對相關(guān)批次進(jìn)行放行時，應(yīng)當(dāng)考慮調(diào)查結(jié)果。
（五）應(yīng)當(dāng)隔離無菌工藝模擬失敗后該生產(chǎn)線生產(chǎn)的所有產(chǎn)品，直至成功解決問題。
（六）如果根本原因調(diào)查結(jié)果表明無菌工藝模擬灌裝的失敗與操作人員活動有關(guān)，則應(yīng)當(dāng)取消相應(yīng)操作人員無菌操作的權(quán)限，直至其完成再培訓(xùn)和再次資質(zhì)確認(rèn)。
第一百五十五條 應(yīng)當(dāng)完整記錄所有無菌工藝模擬試驗，包括已灌裝樣品的物料平衡（如已灌裝、已培養(yǎng)和未培養(yǎng)）、已灌裝未培養(yǎng)樣品的原因、所有干預(yù)操作（包括每次干預(yù)操作開始和結(jié)束的時間以及相關(guān)人員）、所有微生物檢測數(shù)據(jù)和其他檢測數(shù)據(jù)等。
第一百五十六條 僅在出現(xiàn)實際生產(chǎn)中明確可以中止的情形時，無菌工藝模擬試驗才可以中止，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查并記錄。
第一百五十七條 無菌工藝應(yīng)當(dāng)重新進(jìn)行首次驗證的情況至少包括以下情形：
（一）某一無菌工藝長時間未運行。
（二）工藝、設(shè)備、程序或者環(huán)境的變化可能會影響無菌工藝，或增加了新的產(chǎn)品容器或容器密封組合。
第九章 滅菌工藝和滅菌方法
第一節(jié) 滅菌工藝
第一百五十八條 無菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌。當(dāng)產(chǎn)品不能最終滅菌時，可采用無菌生產(chǎn)工藝并結(jié)合最終熱處理，以提高無菌保證水平。
第一百五十九條 滅菌設(shè)備的選擇、設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)符合規(guī)范要求。滅菌工藝必須與注冊批準(zhǔn)的要求一致，并經(jīng)過驗證。應(yīng)當(dāng)明確滅菌工藝的所有參數(shù)，并對關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行控制、監(jiān)測和記錄。
第一百六十條 滅菌工藝驗證應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品成分、儲存條件以及從待滅菌產(chǎn)品配制或物料準(zhǔn)備開始至其滅菌之間的最長時限。
滅菌工藝在投入使用前，應(yīng)當(dāng)采用物理測量手段和合適的生物指示劑，驗證該滅菌工藝與產(chǎn)品和設(shè)備的適用性，證明每種裝載方式的所有部位均能始終達(dá)到預(yù)期的滅菌效果。
待滅菌物品（如產(chǎn)品、設(shè)備表面等）應(yīng)當(dāng)按規(guī)定要求處理，以獲得良好的滅菌效果。
第一百六十一條 滅菌工藝均應(yīng)當(dāng)規(guī)定裝載方式，并經(jīng)過驗證及定期再驗證，驗證應(yīng)當(dāng)涵蓋最大裝載和最小裝載。應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險定期回顧、確認(rèn)滅菌工藝的有效性。設(shè)備重大變更后，須進(jìn)行再驗證。
熱力滅菌工藝中最差情況的裝載方式，應(yīng)當(dāng)至少每年進(jìn)行一次再驗證，其他裝載方式應(yīng)當(dāng)以CCS中規(guī)定的頻率進(jìn)行再驗證。
第一百六十二條 每一次滅菌操作均應(yīng)當(dāng)有滅菌記錄，對滅菌操作參數(shù)進(jìn)行審核，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。任何滅菌失敗或偏離驗證工藝的偏差（如加熱階段延長或縮短）均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，并評估對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。
第一百六十三條 應(yīng)當(dāng)對生物指示劑供應(yīng)商進(jìn)行資質(zhì)確認(rèn)，并控制運輸和儲存條件，保證生物指示劑質(zhì)量不受影響。應(yīng)當(dāng)按照供應(yīng)商的要求使用生物指示劑，并進(jìn)行陽性對照試驗。應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格管理措施，防止因使用生物指示劑導(dǎo)致的微生物污染。
使用新批次的生物指示劑前，應(yīng)當(dāng)確認(rèn)該批次生物指示劑的初始微生物數(shù)量、純度和特性，其他關(guān)鍵參數(shù)（如D值、Z值）可以使用供應(yīng)商質(zhì)量報告中的數(shù)值。
第一百六十四條 應(yīng)當(dāng)明確區(qū)分已滅菌物品和待滅菌物品。每一車（盤或其他裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識（或電子追蹤），清晰地注明品名、批號并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶、輻照滅菌指示劑等加以區(qū)分。
第一百六十五條 無菌生產(chǎn)所用的物料、設(shè)備和組件應(yīng)當(dāng)采用適用且經(jīng)驗證的方法進(jìn)行滅菌。滅菌后應(yīng)當(dāng)提供適當(dāng)?shù)谋Ｗo以防止再次污染。滅菌后不立即使用的物品，應(yīng)當(dāng)在密封狀態(tài)下貯存，并驗證最長保存時限。使用密封包裝保護滅菌物品時，應(yīng)當(dāng)在滅菌前完成包裝操作。
在經(jīng)過驗證的情況下，如果組件使用多層無菌包裝，且無菌包裝轉(zhuǎn)移至A級時便于消毒，則轉(zhuǎn)運前可存放在較低級別潔凈區(qū)（如，使用多層無菌包裝，在每次從較低級別區(qū)轉(zhuǎn)移至較高級別區(qū)時去除一層包裝）。
第一百六十六條 無菌生產(chǎn)所用的物料、設(shè)備、組件和輔助用品在密封包裝中滅菌、轉(zhuǎn)移時應(yīng)當(dāng)符合以下要求：
（一）應(yīng)當(dāng)確認(rèn)密封包裝能最大限度地防止微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原或化學(xué)污染，并適用于所選的滅菌方法。
（二）包裝密封工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。驗證時應(yīng)當(dāng)考慮無菌保護屏障系統(tǒng)的完整性、滅菌前的最長保存時限和滅菌后物品的最長使用時限。
（三）滅菌后物品在使用前均應(yīng)當(dāng)檢查密封包裝的完整性。
（四）滅菌后物品應(yīng)當(dāng)使用經(jīng)驗證的方法轉(zhuǎn)入A級區(qū)，應(yīng)當(dāng)證明轉(zhuǎn)移方法能夠有效控制對A級和B級區(qū)的潛在污染風(fēng)險。可以考慮使用快速傳遞接口技術(shù)。
（五）滅菌后物品轉(zhuǎn)入A級區(qū)時應(yīng)當(dāng)對密封包裝的外表面進(jìn)行消毒，并證明消毒方法能將包裝上的污染降低至進(jìn)入A/B級區(qū)的可接受水平。
第一百六十七條 無菌生產(chǎn)中不接觸產(chǎn)品，且不能滅菌的材料、設(shè)備、部件和輔助物品，應(yīng)當(dāng)采取經(jīng)驗證的程序消毒和轉(zhuǎn)移，并防止消毒后再被污染。上述物品及其他可能造成污染的途徑應(yīng)當(dāng)納入環(huán)境監(jiān)測計劃。
第二節(jié) 滅菌方法
第一百六十八條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應(yīng)當(dāng)符合以下要求：
（一）在驗證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置，設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過驗證確定。每次滅菌均應(yīng)當(dāng)記錄滅菌過程的時間—溫度曲線。
采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗證，保證滿足工藝要求。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障，并有操作人員監(jiān)控。應(yīng)當(dāng)定期將獨立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進(jìn)行對照。
（二）可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測試。
（三）應(yīng)當(dāng)監(jiān)測每種裝載方式所需的升溫時間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。
（四）應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。任何與產(chǎn)品或物品接觸的冷卻用介質(zhì)（液體或氣體）均應(yīng)當(dāng)經(jīng)過滅菌或除菌處理，除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品。
第一百六十九條 濕熱滅菌通常利用蒸汽（直接或間接接觸）或過熱水系統(tǒng)實現(xiàn)滅菌。濕熱滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：
（一）濕熱滅菌工藝的設(shè)計和參數(shù)設(shè)置（如壓力、加熱和冷卻速率及裝載方式），應(yīng)當(dāng)能夠防止最終滅菌的非剛性容器的變形損壞。
（二）濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)應(yīng)當(dāng)至少包括滅菌時間、溫度或壓力。
（三）滅菌工藝中包括抽真空操作的滅菌柜，應(yīng)當(dāng)測定并記錄其底部排水口在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。如滅菌驗證時對裝載探頭與控制系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)對照，可根據(jù)關(guān)聯(lián)結(jié)果使用裝載探頭測定排水口溫度。
對于在線蒸汽滅菌系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)測定并記錄冷凝水排放點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。
（四）滅菌工藝中包括抽真空操作的，應(yīng)當(dāng)定期對腔室做檢漏測試。
（五）滅菌工藝包括排空操作的（如多孔物品、凍干機腔室的滅菌），應(yīng)當(dāng)在滅菌前和滅菌過程中保證充分排氣。
滅菌柜應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行排氣測試（通常每天進(jìn)行）或使用空氣探測器系統(tǒng)。滅菌裝載方式應(yīng)當(dāng)能夠保證有效排氣并利于排水，以防止冷凝水的積聚。
（六）除已密封的產(chǎn)品外，待滅菌物品應(yīng)當(dāng)干燥，應(yīng)當(dāng)用合適的材料適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)當(dāng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。
（七）所有從滅菌柜中取出的已滅菌物品的干燥度應(yīng)當(dāng)符合目檢干燥要求；
對于已滅菌的多孔硬物，還應(yīng)當(dāng)檢查其完好性及包裝完整性。不符合預(yù)期要求的物品均應(yīng)當(dāng)移出生產(chǎn)區(qū)并進(jìn)行調(diào)查。
第一百七十條 濕熱滅菌的關(guān)鍵操作參數(shù)及其范圍應(yīng)當(dāng)通過驗證確定，并用于日常監(jiān)測。多孔物品的滅菌工藝驗證應(yīng)當(dāng)包括平衡時間、滅菌階段暴露時間、壓力與溫度的相關(guān)性以及滅菌暴露期間溫度波動范圍（最低/最高）等的確認(rèn)。液體產(chǎn)品的滅菌工藝驗證應(yīng)當(dāng)包括溫度、時間和/或F0值的確認(rèn)。
第一百七十一條 在線蒸汽滅菌系統(tǒng)通常用于固定管道系統(tǒng)、容器和凍干機腔體的滅菌，其設(shè)計應(yīng)當(dāng)能夠確保被滅菌物體所有部分經(jīng)過有效滅菌。在線蒸汽滅菌系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗證結(jié)果確定監(jiān)測位置，對其進(jìn)行溫度、壓力和時間的日常監(jiān)測。監(jiān)測位置應(yīng)當(dāng)具有代表性，并與升溫最慢位置相關(guān)聯(lián)。已滅菌系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持其完整性，根據(jù)操作需要，已滅菌系統(tǒng)在使用前應(yīng)當(dāng)處于正壓保護之下，或配備除菌呼吸過濾器。
第一百七十二條 過熱水滅菌工藝驗證應(yīng)當(dāng)包括裝載熱分布、熱穿透以及重現(xiàn)性研究。被滅菌產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)均勻升溫，并在規(guī)定的時間內(nèi)達(dá)到要求的溫度。應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗證確認(rèn)的最差條件確定日常監(jiān)測的溫度探頭位置。應(yīng)當(dāng)對滅菌設(shè)備進(jìn)行日常檢查，確保噴嘴（進(jìn)水口）沒有堵塞，排水管中無碎片。
第一百七十三條 干熱滅菌利用高溫空氣或氣體對產(chǎn)品或物品進(jìn)行滅菌。適用于對耐高溫物品進(jìn)行去除細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原的滅菌，通常用于無菌灌裝組件的準(zhǔn)備。干熱滅菌通常使用烘箱或連續(xù)隧道進(jìn)行，如玻璃容器的滅菌和除熱原。
應(yīng)當(dāng)制定溫度、滅菌時間等參數(shù)，確保對產(chǎn)品、組件或設(shè)備的干熱滅菌能夠殺滅微生物或消除細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原。
第一百七十四條 干熱滅菌/除熱原隧道烘箱的設(shè)置應(yīng)當(dāng)能夠保持適當(dāng)?shù)膲翰詈蜌饬鳎_保A級區(qū)維持無菌環(huán)境狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)評估壓差狀況和氣流變化的影響，以確保隧道烘箱滅菌溫度曲線維持穩(wěn)定。進(jìn)入隧道烘箱的空氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過高效過濾器過濾，高效過濾器應(yīng)當(dāng)至少每半年進(jìn)行一次完整性測試。任何與滅菌后組件接觸的隧道烘箱部件應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏缇蛳尽Ｆ潋炞C和日常操作需考慮的關(guān)鍵要素應(yīng)當(dāng)至少包括：
（一）傳送帶速度或在滅菌區(qū)的停留時間。
（二）溫度—最低溫度和最高溫度。
（三）物料/物品的熱穿透。
（四）熱分布/均勻性。
（五）壓差和氣流狀況。
第一百七十五條 干熱滅菌用于去除熱原時，驗證應(yīng)當(dāng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗，并符合以下要求：
（一）應(yīng)當(dāng)使用添加有細(xì)菌內(nèi)毒素的容器，并對其進(jìn)行嚴(yán)格的物料平衡管理。
（二）應(yīng)當(dāng)結(jié)合生產(chǎn)所用包裝材料的組成、孔隙率、尺寸、標(biāo)稱容積等確定驗證用容器，其選擇應(yīng)當(dāng)具有代表性。
（三）應(yīng)當(dāng)確認(rèn)細(xì)菌內(nèi)毒素的定量值和回收率。
（四）應(yīng)當(dāng)證明達(dá)到適當(dāng)?shù)腇h值，并使細(xì)菌內(nèi)毒素濃度至少下降3個對數(shù)單位。達(dá)到此要求時，不需額外證明其滅菌效果。
第一百七十六條 干熱滅菌柜通常用于對內(nèi)包裝組件、原輔料進(jìn)行滅菌或除熱原，但也可用于其他工藝過程。干熱滅菌的全過程和滅菌后放置期間，滅菌柜腔室應(yīng)當(dāng)保持正壓，阻止非無菌空氣進(jìn)入。進(jìn)入腔室的空氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過高效過濾器過濾，高效過濾器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過完整性測試。其驗證和日常操作需考慮的關(guān)鍵要素應(yīng)當(dāng)至少包括：
（一）溫度。
（二）暴露時間。
（三）腔室壓力。
（四）風(fēng)速。
（五）烘箱內(nèi)的空氣質(zhì)量。
（六）物料/物品的熱穿透。
（七）熱分布/均勻性。
（八）待滅菌/除熱原物品的裝載模式和構(gòu)造，包括最小裝載和最大裝載。
第一百七十七條 輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：
（一）經(jīng)證明對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準(zhǔn)的相關(guān)要求。
（二）輻射滅菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。驗證方案應(yīng)當(dāng)包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質(zhì)、裝載方式，并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。
（三）輻射滅菌過程中，應(yīng)當(dāng)采用劑量指示劑測定輻射劑量。
（四）生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。
（五）應(yīng)當(dāng)有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應(yīng)當(dāng)有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。
（六）應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時間內(nèi)達(dá)到總輻射劑量標(biāo)準(zhǔn)。
（七）輻射滅菌應(yīng)當(dāng)有記錄。
第一百七十八條 環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：
（一）環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準(zhǔn)的相關(guān)要求。
（二）滅菌工藝驗證應(yīng)當(dāng)能夠證明環(huán)氧乙烷對產(chǎn)品不會造成破壞性影響，且針對不同產(chǎn)品或物料所設(shè)定的排氣條件和時間，能夠保證所有殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度。
（三）應(yīng)當(dāng)采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質(zhì)內(nèi)，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應(yīng)當(dāng)確認(rèn)被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對滅菌效果的影響。
（四）被滅菌物品達(dá)到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后，應(yīng)當(dāng)盡快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。利用蒸汽使被滅菌物品達(dá)到所需溫度、濕度條件，蒸汽質(zhì)量應(yīng)當(dāng)符合適當(dāng)要求。
（五）每次滅菌時，應(yīng)當(dāng)將適當(dāng)?shù)摹⒁欢〝?shù)量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監(jiān)測滅菌效果，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。應(yīng)當(dāng)通過驗證確定生物指示劑的放置位置。
（六）每次滅菌記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應(yīng)當(dāng)記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。
（七）滅菌后的物品應(yīng)當(dāng)存放在受控的通風(fēng)環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至規(guī)定的限度內(nèi)。滅菌工藝驗證應(yīng)當(dāng)包括該通風(fēng)過程。
第三節(jié) 非最終滅菌產(chǎn)品的除菌過濾
第一百七十九條 可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可使用0.22μm（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。選擇的過濾器應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品相容并符合產(chǎn)品注冊批準(zhǔn)要求。
第一百八十條 應(yīng)當(dāng)采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險?？稍谧罱K除菌過濾器前安裝多個已滅菌的除菌或減菌級過濾器，以降低最終除菌過濾前藥液的微生物負(fù)荷，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點。過濾器的管理應(yīng)當(dāng)作為CCS的一部分。
第一百八十一條 過濾工藝設(shè)計時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)待過濾介質(zhì)屬性及工藝目的，選擇合適的過濾系統(tǒng)組件，評估并確定過濾系統(tǒng)的連接方式、布局及相關(guān)的過程參數(shù)。選擇過濾器及相關(guān)組件材質(zhì)時，應(yīng)當(dāng)充分考察其與待過濾介質(zhì)的兼容性。過濾器不得與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。過濾系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)最大限度減少微粒的產(chǎn)生，除菌過濾器不得脫落纖維，嚴(yán)禁使用含有石棉的過濾器。
第一百八十二條 過濾系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)當(dāng)考慮：
（一）過濾系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)在經(jīng)驗證的工藝參數(shù)范圍內(nèi)運行。
（二）能持續(xù)保證過濾后產(chǎn)品的無菌性。
（三）應(yīng)當(dāng)盡可能減少最終除菌過濾器與產(chǎn)品灌裝之間的無菌連接次數(shù)。
（四）過濾系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)便于清潔。
（五）過濾系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)便于滅菌，如采用在線滅菌。
（六）應(yīng)當(dāng)考慮過濾器完整性測試的方便性及其給系統(tǒng)帶來的微生物污染風(fēng)險，必要時可采用在線完整性測試。
第一百八十三條 除菌過濾系統(tǒng)的驗證應(yīng)當(dāng)覆蓋最差條件，可根據(jù)產(chǎn)品的規(guī)格、性質(zhì)等進(jìn)行分組，分組的策略應(yīng)當(dāng)進(jìn)行充分評估確認(rèn)。
第一百八十四條 應(yīng)當(dāng)盡可能將挑戰(zhàn)微生物直接接種在待過濾產(chǎn)品中進(jìn)行細(xì)菌截留試驗。如果產(chǎn)品或工藝條件本身可能會影響挑戰(zhàn)微生物的存活力，應(yīng)當(dāng)提供充足的數(shù)據(jù)和解釋，證明替代產(chǎn)品的適用性和合理性。應(yīng)當(dāng)評估細(xì)菌截留試驗的挑戰(zhàn)微生物選擇的合理性。
第一百八十五條 應(yīng)當(dāng)對除菌過濾系統(tǒng)相關(guān)參數(shù)進(jìn)行驗證，至少包括：
（一）過濾器完整性測試的潤濕介質(zhì)：
1.應(yīng)當(dāng)根據(jù)過濾器供應(yīng)商的建議或待過濾產(chǎn)品的性質(zhì)，建立完整性測試標(biāo)準(zhǔn)；
2.如果系統(tǒng)沖洗或在線完整性測試使用的液體不是實際產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)避免對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。
（二）過濾工藝條件包括：
1.產(chǎn)品預(yù)過濾后的保存時限和對微生物負(fù)荷的影響；
2.必要時使用液體浸潤過濾器；
3.最長過濾時間/過濾器與產(chǎn)品的總接觸時間；
4.最大工作壓力；
5.流速；
6.最大過濾體積；
7.溫度；
8.過濾一定量藥液所需時間及過濾器兩側(cè)壓力。
第一百八十六條 應(yīng)當(dāng)對除菌過濾工藝進(jìn)行監(jiān)控，確保過濾參數(shù)符合驗證。過濾除菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)當(dāng)在批記錄中進(jìn)行記錄，包括但不限于過濾一定量藥液所需的時間及過濾器兩側(cè)壓力。任何明顯偏離關(guān)鍵參數(shù)的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。
第一百八十七條 除菌過濾器組件應(yīng)當(dāng)在使用前滅菌后進(jìn)行完整性測試。用于藥液除菌的除菌過濾器，應(yīng)當(dāng)在使用后從外殼中取出前進(jìn)行完整性測試。應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗證的方法進(jìn)行完整性測試，依據(jù)過濾系統(tǒng)驗證確定的標(biāo)準(zhǔn)對測試結(jié)果進(jìn)行判定。
由于工藝限制（如藥液量很少）無法在使用前滅菌后進(jìn)行完整性測試時，可以在全面風(fēng)險評估并采取適當(dāng)控制措施后使用替代方法。風(fēng)險評估中需考慮的要點至少包括：
（一）過濾器滅菌過程中的溫度、壓差、裝載方式等關(guān)鍵滅菌參數(shù)的控制，最大程度降低過濾器損壞的可能性。
（二）過濾器的供應(yīng)鏈及控制：
1.過濾器供應(yīng)商的滅菌設(shè)施；
2.運輸方式；
3.已滅菌過濾器的包裝方式，是否能夠避免在運輸和儲存過程中損壞過濾器。
（三）相關(guān)的無菌生產(chǎn)工藝：
1.具體的產(chǎn)品類型，包括微粒水平以及是否存在影響過濾器完整性的風(fēng)險；
2.在最終除菌過濾之前是否有預(yù)過濾和處理步驟。
第一百八十八條 用于關(guān)鍵無菌氣體（如壓縮空氣、氮氣）除菌的氣體過濾器，應(yīng)當(dāng)在使用后從外殼中取出前進(jìn)行完整性測試。
第一百八十九條 非關(guān)鍵空氣或氣體的排氣過濾器可定期進(jìn)行完整性確認(rèn)并記錄。如果該過濾器使用前放置較長時間，應(yīng)當(dāng)在安裝時和更換前進(jìn)行完整性測試。應(yīng)當(dāng)通過風(fēng)險評估確定過濾器最長使用時間（如最大使用次數(shù)、最多滅菌循環(huán)次數(shù)）并進(jìn)行監(jiān)測。
第一百九十條 氣體過濾器及過濾設(shè)備應(yīng)當(dāng)保持干燥，以保證氣體順利通過濾芯。
第一百九十一條 當(dāng)驗證結(jié)果表明需要一系列（兩個或以上）的除菌過濾器才能達(dá)到除菌效果時，這一系列的過濾器被認(rèn)為是一個除菌單元，在使用后必須全部通過完整性測試。
第一百九十二條 對于冗余過濾（在最終除菌過濾器前增加一個冗余除菌過濾器作為備用，但除菌工藝驗證僅需要一個過濾器），使用后應(yīng)當(dāng)先對主過濾器進(jìn)行完整性測試，如果主過濾器完整性測試通過，則冗余過濾器不需要進(jìn)行完整性測試；如果主過濾器完整性測試失敗，則需要對冗余過濾器進(jìn)行完整性測試，應(yīng)當(dāng)對主過濾器測試失敗的原因進(jìn)行充分的調(diào)查和風(fēng)險評估。
第一百九十三條 最終除菌過濾前，應(yīng)當(dāng)對待過濾產(chǎn)品取樣進(jìn)行微生物負(fù)荷的檢測。如果使用冗余過濾系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)在第一個過濾器之前進(jìn)行取樣。取樣系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)當(dāng)考慮避免引入污染。
第一百九十四條 除非經(jīng)過驗證，液體除菌過濾器通常用于單個批次生產(chǎn)，同一過濾器連續(xù)使用一般不得超過一個工作日。
第一百九十五條 產(chǎn)品階段性生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證并在CCS中進(jìn)行充分論證，應(yīng)當(dāng)滿足以下要求：
（一）評估并記錄與過濾器使用時間相關(guān)的風(fēng)險。
（二）應(yīng)當(dāng)通過驗證確定每個產(chǎn)品藥液和相應(yīng)除菌工藝條件下過濾器的使用時間，確保除菌過濾器的性能及濾液質(zhì)量。
（三）記錄過濾器已驗證的最長使用時間，并采取適當(dāng)措施確保過濾器的使用不會超出驗證的最長使用時間。相關(guān)記錄應(yīng)當(dāng)妥善保存。
（四）采取適當(dāng)控制措施，避免使用被污染或有其他缺陷的過濾器。
第十章 生產(chǎn)特定技術(shù)
第一節(jié) 成型—灌裝—密封技術(shù)
第一百九十六條 成型—灌裝—密封技術(shù)（FFS）工藝中包裝組件的裝配、包裝膜或成型容器的使用和處理過程應(yīng)當(dāng)有效控制，以盡可能降低污染的風(fēng)險。應(yīng)當(dāng)確保包裝膜或成型容器符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括材料厚度和強度、微生物和微粒污染水平、完整性和外觀圖案（如適用）。應(yīng)當(dāng)在文件中規(guī)定包裝膜或成型容器及包裝組件的取樣頻率、微生物負(fù)荷以及細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原污染水平（如適用），并在CCS中予以說明。
第一百九十七條 應(yīng)當(dāng)對FFS設(shè)備的運行情況進(jìn)行評估，包括組裝/成型、灌裝、密封以及切割過程，以充分理解、驗證、控制和監(jiān)控關(guān)鍵工藝參數(shù)。FFS設(shè)備確認(rèn)中確定的控制措施應(yīng)當(dāng)與CCS保持一致。應(yīng)當(dāng)考慮的方面至少包括：
（一）關(guān)鍵區(qū)域邊界的確定。
（二）環(huán)境控制和監(jiān)測，包括設(shè)備及其放置的背景環(huán)境。
（三）人員更衣要求。
（四）產(chǎn)品灌裝線和過濾系統(tǒng)的完整性測試（如適用）。
（五）批次或階段性灌裝的持續(xù)時間。
（六）包裝膜材或成型容器的控制，包括去污染或滅菌的要求。
（七）必要時對設(shè)備進(jìn)行在線清潔和在線滅菌。
（八）設(shè)備操作、設(shè)置和報警管理（如適用）。
第一百九十八條 FFS的關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)當(dāng)在設(shè)備確認(rèn)期間確定，應(yīng)當(dāng)至少包括：
（一）包裝尺寸和切割方式。
（二）成型溫度（包括預(yù)熱和冷卻）、成型時間和壓力。
（三）密封溫度、密封溫度均勻性、密封時間和壓力。
（四）環(huán)境和產(chǎn)品溫度。
（五）特定批次的包裝密封強度和均勻性。
（六）灌裝量、灌裝速度和灌裝均一性。
（七）印字（如批號）、凹凸壓紋設(shè)置。
（八）灌裝容器完整性測試的方法和參數(shù)。
第一百九十九條 應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定如何檢測和糾正成型和密封問題。不合格的包裝或密封性問題應(yīng)當(dāng)記錄和調(diào)查。
第二節(jié) 吹—灌—封技術(shù)
第二百條 用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹—灌—封（BFS）設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級潔凈區(qū)環(huán)境中。
第二百零一條 用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的BFS設(shè)備應(yīng)當(dāng)符合以下要求：
（一）用于無菌灌裝的往復(fù)式設(shè)備，型胚在環(huán)境中敞口，因此型坯擠出、吹塑和封口的區(qū)域，以及灌裝環(huán)境的設(shè)計和維護應(yīng)當(dāng)滿足A級條件。
（二）用于無菌灌裝的旋轉(zhuǎn)式設(shè)備，型坯通常在成型后密閉于環(huán)境，型坯內(nèi)灌裝環(huán)境的設(shè)計和維護應(yīng)當(dāng)滿足A級條件。
（三）設(shè)備應(yīng)當(dāng)至少安裝在C級環(huán)境中，且操作人員應(yīng)當(dāng)穿著A/B級潔凈服。
第二百零二條 BFS環(huán)境控制和監(jiān)測應(yīng)當(dāng)考慮工藝中的部件移動、復(fù)雜的氣流路徑以及持續(xù)輸出高熱的影響（如通過氣流可視化研究或其他等效研究）。環(huán)境監(jiān)測還應(yīng)當(dāng)考慮空氣過濾器配置、空氣過濾器完整性、冷卻系統(tǒng)完整性、設(shè)備設(shè)計和確認(rèn)等因素。
（一）BFS環(huán)境監(jiān)測的靜態(tài)和動態(tài)微生物和懸浮粒子均需滿足相應(yīng)潔凈級別的限度要求。
（二）由于在運行過程中聚合物擠出和切割會產(chǎn)生微粒，且受BFS設(shè)備關(guān)鍵灌裝區(qū)尺寸的限制，可不對BFS設(shè)備的懸浮粒子進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。但應(yīng)當(dāng)提供數(shù)據(jù)證明BFS設(shè)備的設(shè)計可確保灌裝過程中關(guān)鍵區(qū)域的環(huán)境滿足A級區(qū)的動態(tài)要求。
（三）BFS工藝的微生物監(jiān)測應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵操作的全過程（包括設(shè)備組裝）進(jìn)行動態(tài)微生物的監(jiān)測，對于封閉式BFS設(shè)備，可能無法監(jiān)控關(guān)鍵灌裝區(qū)。如設(shè)備安裝于C級環(huán)境中，應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險對操作人員的微生物污染情況進(jìn)行監(jiān)測，并根據(jù)人員的生產(chǎn)操作活動確定監(jiān)測頻率和可接受標(biāo)準(zhǔn)。
第二百零三條 應(yīng)當(dāng)合理設(shè)計、控制和維護聚合物粒料的儲存、取樣和分配系統(tǒng)，以防止聚合物粒料被微生物和微粒污染。
第二百零四條 應(yīng)當(dāng)驗證擠出系統(tǒng)為成型容器提供適當(dāng)?shù)臒o菌保證的能力。應(yīng)當(dāng)在文件中規(guī)定聚合物粒料的取樣頻率、微生物負(fù)荷以及細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原水平（如適用），并在CCS中予以說明。
第二百零五條 灌裝規(guī)程中應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定需停止擠出、吹塑、灌裝和封口的干預(yù)措施，以及需對灌裝機進(jìn)行重新滅菌的干預(yù)措施，無菌工藝模擬中應(yīng)當(dāng)包括相關(guān)的干預(yù)措施。
第二百零六條 BFS設(shè)備確認(rèn)中確定的控制措施應(yīng)當(dāng)與CCS保持一致。應(yīng)當(dāng)考慮的方面至少包括：
（一）關(guān)鍵區(qū)域邊界的確定。
（二）環(huán)境控制和監(jiān)測，包括設(shè)備及其放置的背景環(huán)境。
（三）人員更衣要求。
（四）產(chǎn)品灌裝線和過濾系統(tǒng)的完整性測試（如適用）。
（五）批次或階段性灌裝的持續(xù)時間。
（六）聚合物顆粒的控制，包括分配系統(tǒng)和關(guān)鍵擠出溫度。
（七）必要時對設(shè)備進(jìn)行在線清潔和在線滅菌。
（八）設(shè)備操作、設(shè)置和報警管理（如適用）。
第二百零七條 BFS的關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)當(dāng)在設(shè)備確認(rèn)過程中確定，至少包括：
（一）產(chǎn)品管道和灌裝針（芯軸）的在線清潔和在線滅菌參數(shù)。
（二）擠出參數(shù)的設(shè)置、維護和監(jiān)測，包括溫度、速度和影響型坯厚度的擠出模塊設(shè)置(如適用)。
（三）模具溫度的設(shè)置、維護和監(jiān)測，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性所需的冷卻速率（如適用）。
（四）添加到成型單元中的輔助組件（如瓶蓋）的準(zhǔn)備和滅菌（如適用）。
（五）關(guān)鍵擠壓區(qū)、轉(zhuǎn)移區(qū)和灌裝區(qū)的環(huán)境控制、清潔、滅菌和監(jiān)測（如適用）。
（六）容器關(guān)鍵點的包裝壁厚。
（七）正確的裝量、速度和均一性的設(shè)置（如適用）。
（八）印字（如批號）、凹凸壓紋的設(shè)置。
第二百零八條 應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定如何檢測和糾正吹塑、成型和密封問題。不合格的包裝或密封性問題應(yīng)當(dāng)記錄和調(diào)查。
第二百零九條 BFS工藝中包括向成型容器添加組件（如瓶蓋）時，應(yīng)當(dāng)對組件進(jìn)行適當(dāng)?shù)厝ノ廴咎幚?，并使用潔凈受控的方式添加?/span>
（一）對于無菌工藝，應(yīng)當(dāng)在A級條件下添加預(yù)先滅菌的組件，以確保關(guān)鍵表面的無菌性。
（二）對于最終滅菌產(chǎn)品，最終滅菌工藝的驗證應(yīng)當(dāng)確保組件和容器之間的所有關(guān)鍵產(chǎn)品通路的無菌性，包括滅菌期間無法潤濕的區(qū)域。
（三）應(yīng)當(dāng)建立并驗證測試程序，以確保組件和成型容器的有效密封。
第二百一十條 對成型容器的模具所做的任何變更均應(yīng)當(dāng)評估對成品包裝完整性的影響，必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗證。
第三節(jié) 密閉系統(tǒng)
第二百一十一條 密閉系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)當(dāng)盡可能減少人工操作以及由此帶來的風(fēng)險。
第二百一十二條 無菌工藝中密閉系統(tǒng)的設(shè)計和選擇應(yīng)當(dāng)確保維持無菌性。最終除菌過濾器之后的管路應(yīng)當(dāng)采用無菌連接（如通過內(nèi)置無菌連接裝置）。
第二百一十三條 應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┐_保無菌連接所用組件的完整性，并在CCS中明確，必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)完整性測試。組件供應(yīng)商的評價應(yīng)當(dāng)包括可能導(dǎo)致系統(tǒng)無菌保證失敗的相關(guān)數(shù)據(jù)。
第二百一十四條 應(yīng)當(dāng)基于密閉系統(tǒng)的設(shè)計和所采取的工藝確定其所處環(huán)境的級別。對于無菌生產(chǎn)工藝，如果存在可能損害系統(tǒng)完整性的任何風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)將系統(tǒng)放置在A級區(qū)。如每次使用時均能證明系統(tǒng)的完整性（如通過壓力測試和監(jiān)測），可將其放置在較低級別的環(huán)境中。應(yīng)當(dāng)對跨級別轉(zhuǎn)移的風(fēng)險進(jìn)行充分評估。密閉系統(tǒng)打開時（如生產(chǎn)線的維護）的操作環(huán)境，應(yīng)當(dāng)與物料所需的潔凈級別相適應(yīng)（如最終滅菌工藝的C級、無菌生產(chǎn)工藝的A級），否則應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步對密閉系統(tǒng)進(jìn)行清潔、消毒以及滅菌（針對無菌工藝）。
第四節(jié) 一次性使用系統(tǒng)
第二百一十五條 一次性使用系統(tǒng)（SUS）的設(shè)計應(yīng)當(dāng)減少操作需求，降低人工干預(yù)的復(fù)雜性。
第二百一十六條 使用SUS時，應(yīng)當(dāng)在CCS中考慮與其有關(guān)的特定風(fēng)險，至少包括：
（一）產(chǎn)品接觸表面與產(chǎn)品之間的相互作用（吸附、可提取物和浸出物）。
（二）與固定的可重復(fù)使用的系統(tǒng)相比的脆弱性。
（三）增加的手工操作（包括系統(tǒng)的檢查和處理）和連接的數(shù)量及復(fù)雜性。
（四）裝配的復(fù)雜程度。
（五）除菌過濾器使用前后的完整性測試。
（六）存在孔洞和泄漏的風(fēng)險。
（七）打開外包裝時損害系統(tǒng)的可能性。
（八）微粒污染的風(fēng)險。
第二百一十七條 SUS的滅菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證明對系統(tǒng)性能無不良影響。
第二百一十八條 供應(yīng)商（包括提供滅菌服務(wù)的供應(yīng)商）評估對SUS的選擇和使用至關(guān)重要。對于無菌SUS，供應(yīng)商資質(zhì)確認(rèn)時應(yīng)當(dāng)對其無菌保證能力進(jìn)行確認(rèn)，并且在來貨驗收時檢查每個單元的滅菌證明文件。
第二百一十九條 對產(chǎn)品生產(chǎn)所用SUS的相容性評估應(yīng)當(dāng)在工藝條件下進(jìn)行。
第二百二十條 應(yīng)當(dāng)評估SUS的可提取物和浸出物等對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，特別是當(dāng)系統(tǒng)由聚合物材料制成時。應(yīng)當(dāng)針對每個組件評估可提取物數(shù)據(jù)的適用性。對于具有高浸出風(fēng)險的組件，包括對物料有吸附或與物料長時間接觸，應(yīng)當(dāng)對其浸出物進(jìn)行安全性評估。如果采用模擬工藝條件，應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)依據(jù)準(zhǔn)確反映實際工藝條件。
第二百二十一條 SUS的設(shè)計應(yīng)當(dāng)能在預(yù)定操作條件和持續(xù)時間內(nèi)保持完整性。日常加工或運輸過程中可能暴露于極端條件（如凍融過程）下時，需關(guān)注一次性組件的結(jié)構(gòu)完整性，包括確認(rèn)內(nèi)置無菌連接裝置（熱密封和機械密封）在極端條件下的完整性。
第二百二十二條 應(yīng)當(dāng)建立SUS的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并執(zhí)行，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品和工藝的風(fēng)險或關(guān)鍵性相適應(yīng)。驗收時，應(yīng)當(dāng)對每件SUS進(jìn)行檢查，確保其按照已批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)、供應(yīng)和交付。應(yīng)當(dāng)在使用前對外包裝（如外包裝盒、產(chǎn)品袋的外觀）、標(biāo)簽印刷進(jìn)行目檢，審核所附文件（如合格證書、滅菌證明），并記錄。
第二百二十三條 SUS的關(guān)鍵人工操作（如裝配、連接）應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)控制，并在無菌工藝模擬中進(jìn)行確認(rèn)。
第十一章 質(zhì)量控制
第二百二十四條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備接受過適當(dāng)培訓(xùn)（包括微生物學(xué)、無菌保證和工藝知識）且有實踐經(jīng)驗的人員，以支持生產(chǎn)活動的設(shè)計、環(huán)境監(jiān)測的管理及微生物相關(guān)事件對無菌藥品安全性影響的調(diào)查評估活動。
第二百二十五條 監(jiān)測結(jié)果或CCS表明需對物料和產(chǎn)品的微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原進(jìn)行控制時，相應(yīng)項目應(yīng)當(dāng)納入其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
第二百二十六條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌或除菌過濾方法的效果確定滅菌前或除菌過濾前產(chǎn)品微生物污染水平的限度標(biāo)準(zhǔn)，并每批次進(jìn)行監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)當(dāng)作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。對于過度殺滅法的最終滅菌產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)按照適當(dāng)?shù)拈g隔時間對微生物負(fù)荷進(jìn)行監(jiān)測。
取樣應(yīng)當(dāng)具有代表性，并能夠代表“最差狀況”。
第二百二十七條 產(chǎn)品的無菌絕不能只依賴于無菌檢查，不能將無菌檢查結(jié)果視作不符合設(shè)計、規(guī)程或驗證參數(shù)產(chǎn)品無菌性的保證。無菌檢查方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。
第二百二十八條 無菌檢查應(yīng)當(dāng)在無菌條件下進(jìn)行。無菌檢查的取樣計劃應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果制定，確保包括微生物污染風(fēng)險最大的產(chǎn)品。無菌檢查樣品的取樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：
（一）無菌灌裝產(chǎn)品的樣品必須包括最初、最終灌裝的產(chǎn)品以及灌裝過程中發(fā)生較大偏差后的產(chǎn)品。應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險進(jìn)行額外取樣，如在關(guān)鍵干預(yù)操作之后的取樣。
（二）最終滅菌產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)從可能的滅菌冷點處取樣。
（三）同一批產(chǎn)品經(jīng)多個滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，樣品應(yīng)當(dāng)從各個/次滅菌設(shè)備中抽取，同時應(yīng)當(dāng)考慮對其他項目進(jìn)行檢驗。
第二百二十九條 對于因有效期短而無法在產(chǎn)品放行前完成無菌檢查的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)通過風(fēng)險評估制定操作規(guī)程，詳細(xì)說明操作流程、降低風(fēng)險的措施，以及額外的監(jiān)測要求或替代的檢驗方法。
第二百三十條 無菌檢查前，任何對無菌樣品外表面去污染處理的操作（如汽化過氧化氫、紫外消毒等）均不得對無菌檢查方法的靈敏度或樣品的可靠性產(chǎn)生不良影響。
第二百三十一條 應(yīng)當(dāng)按照藥典方法對產(chǎn)品檢驗用培養(yǎng)基進(jìn)行質(zhì)量控制試驗。環(huán)境監(jiān)測和無菌工藝模擬試驗用培養(yǎng)基，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)科學(xué)論證的指定菌種（包括環(huán)境監(jiān)測和無菌檢查中發(fā)現(xiàn)的典型微生物）進(jìn)行促生長能力的測定。培養(yǎng)基質(zhì)量控制試驗通常應(yīng)當(dāng)由企業(yè)自行開展，如確需委托他人開展試驗的應(yīng)當(dāng)經(jīng)過論證，并充分考慮培養(yǎng)基的運輸和發(fā)運條件。
第二百三十二條 潔凈區(qū)的環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)和趨勢分析數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明當(dāng)發(fā)現(xiàn)環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)超出趨勢或規(guī)定的限度時應(yīng)當(dāng)采取的措施。對于有效期短，可能無法及時獲得生產(chǎn)過程中的環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)將對最新已有監(jiān)測數(shù)據(jù)的審核作為其放行依據(jù)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)考慮采用快速方法或其他替代方法。
第二百三十三條 常規(guī)生產(chǎn)中采用快速和自動化微生物檢測方法，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。
第十二章 附 則
第二百三十四條 無菌輔料和直接接觸藥品的無菌包裝材料等無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)參照本附錄執(zhí)行。
對于液體、乳膏、軟膏以及低微生物負(fù)荷的生物制品中間體等不需要達(dá)到無菌水平，但需要控制和降低微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原污染的藥品生產(chǎn)，可參照本附錄中CCS、廠房設(shè)計、潔凈區(qū)級別劃分和監(jiān)測、確認(rèn)與驗證、人員更衣等原則執(zhí)行。
第二百三十五條 本附錄下列術(shù)語的含義是：
（一）A級送風(fēng)：指不要求進(jìn)行懸浮粒子數(shù)連續(xù)監(jiān)測且無A級微生物監(jiān)測限度要求的情況下，通過過濾器（經(jīng)確認(rèn)該過濾器能夠產(chǎn)生質(zhì)量達(dá)到A級懸浮粒子數(shù)要求的空氣）過濾的空氣。如用于保護尚未軋蓋的已完全加塞的西林瓶。
（二）本地分離菌：指工廠的代表性微生物，一般通過潔凈區(qū)（尤其是A級區(qū)和B級區(qū)）的環(huán)境監(jiān)測、人員監(jiān)測或無菌檢查結(jié)果陽性等途徑得到。
（三）成型—灌裝—密封（Form-Fill-Seal，F(xiàn)FS）：指一種自動灌裝工藝，通常用于最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)，如將連續(xù)的成卷的包裝膜制成內(nèi)包裝容器，同時對成型的容器進(jìn)行產(chǎn)品灌裝，然后對容器進(jìn)行密封的連續(xù)生產(chǎn)工藝。FFS工藝是利用單網(wǎng)系統(tǒng)（單個成卷的薄膜自身纏繞形成腔體）、雙網(wǎng)系統(tǒng)（兩個成卷的薄膜一起形成腔體）或型坯系統(tǒng)（型坯拉伸成型形成腔體），通常借助真空模具或加壓氣體，對成型的腔體進(jìn)行灌裝、密封并形成單個包裝。薄膜通常由聚合材料、聚合涂層箔或其他合適的材料組成。
（四）除菌過濾器：指經(jīng)過驗證可以去除液體或氣體中的特定挑戰(zhàn)用微生物，并能獲得無菌濾出物的過濾器。其孔徑通常不大于0.22μm。
（五）吹—灌—封（Blow-Fill-Seal，BFS）：指一種由熱塑性材料吹制成容器并可連續(xù)完成灌裝和密封的全自動化操作技術(shù)。最常見的吹—灌—封設(shè)備類型是往復(fù)式（帶有型坯切割）和旋轉(zhuǎn)式（封閉型坯）。
（六）單向流：指以單一方向、穩(wěn)定和均勻方式以及足夠速度流動的氣流，可不斷地將懸浮粒子從關(guān)鍵區(qū)域或檢驗區(qū)域中清除。
（七）單向流單元：指提供經(jīng)過濾的單向流的機柜。
（八）等動力學(xué)取樣頭：指幾乎不會對空氣產(chǎn)生干擾的采樣頭，可以使懸浮粒子像沒有經(jīng)過取樣頭一樣進(jìn)入取樣口，即進(jìn)入取樣口的空氣的平均流速與該位置氣流的平均流速幾乎相同（±20%）。
（九）動態(tài)：指生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場操作的狀態(tài)。
（十）隔離器：指能夠經(jīng)受反復(fù)內(nèi)表面去除微生物污染，提供滿足A級空氣質(zhì)量的內(nèi)部工作區(qū)域的設(shè)備，可以為其內(nèi)部提供與外部環(huán)境（例如周圍潔凈室空氣和人員）無間斷的持續(xù)隔離。隔離器主要有兩種類型：
1.密閉式隔離器系統(tǒng)通過與輔助設(shè)備的無菌連接實現(xiàn)物料轉(zhuǎn)移，而不是使用向周圍環(huán)境開口的方式，從而阻斷外部污染物進(jìn)入隔離器內(nèi)部。密閉系統(tǒng)在整個操作中保持密封狀態(tài)。
2.開放式隔離系統(tǒng)允許在操作過程中通過一個或多個開口連續(xù)或半連續(xù)地傳進(jìn)和進(jìn)出物料。開口的設(shè)計（如使用持續(xù)正壓）以阻斷外部污染進(jìn)入隔離器。
（十一）更衣確認(rèn)：指確認(rèn)人員完整穿戴工作服能力的程序，需首次和定期執(zhí)行。
（十二）固有干預(yù)：指常規(guī)和有計劃的無菌操作（如無菌組裝、裝載膠塞、環(huán)境監(jiān)控等），是無菌工藝不可或缺的一部分。
（十三）關(guān)鍵表面：指可能與無菌產(chǎn)品或其容器或密封件直接接觸或產(chǎn)生直接影響的表面。關(guān)鍵表面在生產(chǎn)操作開始前應(yīng)當(dāng)達(dá)到無菌，并且在整個生產(chǎn)過程中保持無菌性。
（十四）關(guān)鍵干預(yù)：對關(guān)鍵區(qū)域的干預(yù)（固有干預(yù)或糾正性干預(yù)）。
（十五）關(guān)鍵區(qū)域：無菌操作區(qū)域內(nèi)，產(chǎn)品、已清潔的器具和已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料直接暴露的區(qū)域。
（十六）過濾器完整性測試：指用于確認(rèn)過濾器（產(chǎn)品、氣體或空調(diào)系統(tǒng)過濾器）保持其截留性能，并且在處理、安裝或操作過程中未被損壞的測試。
（十七）階段性生產(chǎn)：指在一段時間內(nèi)，嚴(yán)格按照既定且經(jīng)驗證的控制措施生產(chǎn)多批次同一產(chǎn)品的生產(chǎn)方式。
（十八）靜態(tài)：指所有生產(chǎn)設(shè)備均已安裝就緒，但沒有生產(chǎn)活動且無操作人員在場的狀態(tài)。
（十九）糾正性干預(yù)：指在執(zhí)行過程中糾正或調(diào)整無菌工藝的干預(yù)措施。在常規(guī)無菌工藝中這些措施可能不會以固定的頻率出現(xiàn)。例如清除組件阻塞、阻止泄漏、調(diào)整傳感器和更換設(shè)備部件。
（二十）快速傳遞系統(tǒng)/接口（Rapid Transfer Port，RTP）：指用于將物品傳輸至RABS或隔離器中的系統(tǒng)，可將關(guān)鍵區(qū)域的風(fēng)險降至最低。例如具有α/β接口的快速傳遞容器。
（二十一）密閉系統(tǒng)：指使產(chǎn)品不暴露于周圍環(huán)境的系統(tǒng)。如，對于散裝產(chǎn)品的容器（例如罐或袋），可以使用彼此連接的管道或管子作為一個系統(tǒng)，如用于無菌產(chǎn)品，則在連接完成后對整個系統(tǒng)進(jìn)行滅菌。密閉系統(tǒng)可以是大規(guī)?？芍貜?fù)使用的系統(tǒng)，如原料藥生產(chǎn)中所使用的系統(tǒng)；也可以是一次性軟袋和多支管系統(tǒng)，如生物制品生產(chǎn)中所使用的系統(tǒng)。密閉系統(tǒng)在操作結(jié)束前不應(yīng)當(dāng)被打開。本附錄中提及的“密閉系統(tǒng)”并非指RABS或隔離器等系統(tǒng)。
（二十二）內(nèi)置無菌連接裝置：指一種降低連接過程中污染風(fēng)險的裝置，可以是機械密封或熔融密封。
（二十三）平衡時間：指滅菌循環(huán)的平衡時間是指參考測量點達(dá)到滅菌溫度至負(fù)載內(nèi)所有點達(dá)到滅菌溫度之間所需的時間。
（二十四）屏障：指一種將無菌操作區(qū)域（通常為A級）與周圍環(huán)境隔開，為無菌操作區(qū)域提供保護的物理隔斷。此類系統(tǒng)通常部分或全部使用諸如RABS或隔離器的屏障技術(shù)。
（二十五）手工無菌操作：指操作人員手工配制、灌裝、放置或密封無菌產(chǎn)品敞口容器的無菌生產(chǎn)工藝。
（二十六）首過空氣：指在接觸暴露的產(chǎn)品和產(chǎn)品接觸表面之前沒有被阻礙從而在到達(dá)關(guān)鍵區(qū)域之前不太可能被污染的經(jīng)過過濾的氣流。
（二十七）微生物負(fù)荷：也稱為微生物污染水平，指與特定目標(biāo)相關(guān)（如人員、生產(chǎn)環(huán)境（包括空氣和表面）、設(shè)備、產(chǎn)品包裝、原輔料（包括水）、中間產(chǎn)品或成品）的微生物總數(shù)。
（二十八）無菌生產(chǎn)區(qū)：指非最終滅菌產(chǎn)品采用無菌生產(chǎn)工藝的無菌操作所處的區(qū)域，該區(qū)域通常為A級。無菌生產(chǎn)工藝在本附錄中也稱作無菌生產(chǎn)。
（二十九）污染控制策略（Contamination Control Strategy，CCS）：指源于現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的理解得出的針對微生物、微粒和細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原的一系列有計劃的控制措施，以確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量?？刂拼胧┛砂ǎ涸o料以及制劑物料和組件相關(guān)的參數(shù)和屬性、廠房設(shè)施設(shè)備的操作條件、過程控制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)的監(jiān)控方法和頻次。
（三十）細(xì)菌截留試驗：指為了驗證過濾器可以去除氣體或液體中的細(xì)菌開展的試驗。該試驗通常采用標(biāo)準(zhǔn)微生物（如最低濃度為107 CFU/cm2的缺陷短波單胞菌（Brevundimonas diminuta））進(jìn)行。
（三十一）限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)（Restricted Access Barrier System，RABS）：指提供一個封閉但未密封環(huán)境的系統(tǒng)，該環(huán)境通過使用硬質(zhì)外殼和整合在系統(tǒng)上的手套將內(nèi)部環(huán)境與周圍環(huán)境分開以滿足特定的空氣質(zhì)量條件（用于A級無菌工藝）。RABS的內(nèi)表面應(yīng)當(dāng)經(jīng)過殺孢子劑消毒和凈化。操作人員使用手套、半身服、快速傳遞系統(tǒng)和其他集成的傳輸端口來執(zhí)行操作或?qū)⒉牧蟼鬏數(shù)絉ABS內(nèi)部。根據(jù)設(shè)計，門幾乎不被打開，僅在嚴(yán)格的預(yù)先定義的條件下打開。
（三十二）藥品質(zhì)量體系（Pharmaceutical Quality System，PQS）：指為在質(zhì)量方面指導(dǎo)和控制制藥公司而建立的管理體系。（依據(jù)ICH Q10）
（三十三）一次性使用系統(tǒng)（Single Use Systems，SUS）：指在無菌藥品生產(chǎn)中用于代替可重復(fù)使用設(shè)備（如不銹鋼輸送管道或容器）的系統(tǒng)。通常由一個或多個組件組成，如袋子、過濾器、管道、連接器、閥門、儲瓶及傳感器等。
來源：國家藥監(jiān)局
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