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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-03-19 17:42
內(nèi)容提要：醫(yī)療器械行業(yè)迅速發(fā)展，監(jiān)管要求日漸嚴(yán)格，對(duì)醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)的要求不斷提高。文章針對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案要點(diǎn)，從研究設(shè)計(jì)、患者及人群、對(duì)照組、評(píng)價(jià)指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)分析、研究過(guò)程、試驗(yàn)指標(biāo)及名詞解釋等方面進(jìn)行簡(jiǎn)單闡述與討論，以期為優(yōu)化設(shè)計(jì)和實(shí)施質(zhì)量提供參考，提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量。
關(guān) 鍵 詞：醫(yī)療器械 臨床試驗(yàn) 設(shè)計(jì)要點(diǎn) 法規(guī)
根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650 號(hào)）中對(duì)醫(yī)療器械的定義，其涵蓋直接或者間接用于人體的儀器、設(shè)備、器具、體外診斷試劑及校準(zhǔn)物、材料以及其他類(lèi)似或者相關(guān)的物品，包括所需要的計(jì)算機(jī)軟件。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)指所有在人體上進(jìn)行器械的系統(tǒng)性研究，其目的是驗(yàn)證器械的安全性和有效性。臨床試驗(yàn)方案對(duì)研究過(guò)程中扮演重要作用，本文對(duì)臨床試驗(yàn)方案的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)要分析和討論。
1.醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)發(fā)展現(xiàn)狀
醫(yī)療器械行業(yè)是目前國(guó)內(nèi)較為活躍的醫(yī)療領(lǐng)域之一，產(chǎn)品迭代速度快，注冊(cè)受理數(shù)量逐年遞增。2023 年國(guó)家藥監(jiān)局共受理醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)共計(jì)13260 項(xiàng)，與2022 年相比增加25.4%[1]。
隨著行業(yè)的發(fā)展，提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量的呼聲漸高，我國(guó)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)隨之更新。2016年6月醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范首次發(fā)布實(shí)施，對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的開(kāi)展提出了全面的要求。該階段的臨床評(píng)價(jià)包含臨床試驗(yàn)，同品種比對(duì)及列入免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)三條路徑。2022 年6 月，第二版醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理規(guī)范發(fā)布實(shí)施，臨床評(píng)價(jià)路徑優(yōu)化為臨床試驗(yàn)和同品種臨床評(píng)價(jià)兩條途徑。
2.醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的難點(diǎn)
目前醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)開(kāi)展存在諸多難點(diǎn)，如：①種類(lèi)多，跨度大：簡(jiǎn)單的器械如引流管、液體敷料，復(fù)雜的器械如心臟封堵器、食管牽開(kāi)器，不同醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)可能有不同的標(biāo)準(zhǔn)。②作用原理特殊，使用方法差異大：醫(yī)療器械主要通過(guò)物理方式發(fā)揮作用，使用方式多種多樣，部分器械存在學(xué)習(xí)曲線，臨床試驗(yàn)的結(jié)果很大程度上受制于研究者對(duì)醫(yī)療器械的熟悉度。③更新?lián)Q代快：醫(yī)療器械的更新周期一般為3~8年。較短的產(chǎn)品更新周期要求更快的臨床進(jìn)展，這就經(jīng)常造成醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量差強(qiáng)人意。
科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)方案，不僅保障研究工作有條不紊的進(jìn)行，還決定著項(xiàng)目的成功與否及保障臨床研究的水平。部分臨床試驗(yàn)方案存在一定問(wèn)題，且業(yè)內(nèi)方案的撰寫(xiě)水平良莠不齊[2]。本文對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)單探討。
3.臨床試驗(yàn)方案的關(guān)鍵點(diǎn)
臨床試驗(yàn)擬解決的問(wèn)題類(lèi)型繁多，且相對(duì)概括籠統(tǒng)。為了更好地研究和回答臨床問(wèn)題，需要對(duì)其進(jìn)行解構(gòu)和重建，然后通過(guò)具體化，結(jié)構(gòu)化的證據(jù)來(lái)回答。1995年，Richardson等[3] 就提出“PICO”的結(jié)構(gòu)化模型，即通過(guò)患者及人群（P），暴露因素或者干預(yù)手段（I），對(duì)照組（C），評(píng)價(jià)指標(biāo)（O）多個(gè)角度對(duì)問(wèn)題進(jìn)行解構(gòu)，用標(biāo)準(zhǔn)化的方式表述問(wèn)題。后來(lái)在該模型中加入研究設(shè)計(jì)（S），成為“PICOS”原則。
目前，PICOS原則成為一般臨床問(wèn)題的解構(gòu)模型，因此對(duì)應(yīng)的臨床試驗(yàn)方案也基于此設(shè)計(jì)。但臨床試驗(yàn)涉及多學(xué)科，多部門(mén)，PICOS原則僅提供了問(wèn)題的解構(gòu)框架，其他諸多細(xì)節(jié)仍需要考量。
3.1 研究設(shè)計(jì)
研究設(shè)計(jì)是對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的概述，內(nèi)容包括此項(xiàng)研究中心數(shù)量、隨機(jī)設(shè)計(jì)、盲態(tài)設(shè)計(jì)、研究時(shí)長(zhǎng)、對(duì)照選擇等。
隨機(jī)盲態(tài)平行對(duì)照設(shè)計(jì)使臨床試驗(yàn)影響因素均衡分布在試驗(yàn)組和對(duì)照組間，避免偏倚，通常被優(yōu)先考慮。但是對(duì)于部分器械，受到自身結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和接觸類(lèi)型的限制的醫(yī)療器械，這種設(shè)計(jì)的可行性會(huì)受到挑戰(zhàn)。例如，普通外科手術(shù)組織黏合劑的試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)非劣開(kāi)放平行對(duì)照[4]；腦手術(shù)用管道牽開(kāi)器臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)開(kāi)放平行對(duì)照[5]。
交叉設(shè)計(jì)可以避免組內(nèi)偏倚，但研究時(shí)間較平行設(shè)計(jì)長(zhǎng)。配對(duì)設(shè)計(jì)是指同一受試者同時(shí)接受試驗(yàn)組和對(duì)照組的研究，通常用于診斷類(lèi)產(chǎn)品。
目前，我國(guó)出臺(tái)了多個(gè)具體產(chǎn)品的審查指導(dǎo)原則，相關(guān)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有了較為清晰的方向。例如，《顱內(nèi)取栓支架臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》建議臨床試驗(yàn)類(lèi)型一般為前瞻性、隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)[6]。
3.2 患者及人群
臨床試驗(yàn)是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的方法回答科學(xué)問(wèn)題，需要通過(guò)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行篩選，保證基線一致性，從而避免基線數(shù)據(jù)對(duì)結(jié)果的干擾。
入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試者對(duì)總體人群的代表性，包括適應(yīng)證、疾病信息、使用具體部位、人口學(xué)信息、知情同意要求等因素。例如內(nèi)鏡下圈套器聯(lián)合異物鉗全層切除治療胃底小間質(zhì)瘤臨床研究中，對(duì)適應(yīng)證及疾病分型、程度做了清晰明確的規(guī)定：通過(guò)病理組織學(xué)檢查確診為胃底間質(zhì)瘤；通過(guò)超聲內(nèi)鏡檢查確認(rèn)病變來(lái)源于固有肌層；病灶最大徑≤2cm[7]。
排除標(biāo)準(zhǔn)是用于減少受試者的異質(zhì)性，將可能影響試驗(yàn)結(jié)果的混雜因素予以排除，這些因素主要有高危因素，治療禁忌，對(duì)特殊人群的要求。例如，在一項(xiàng)聚對(duì)二甲苯涂層封堵器治療房間隔缺損的前瞻性、隨機(jī)、盲態(tài)、非劣效，陽(yáng)性平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，排除了需要外科矯正繼發(fā)孔型房間隔缺損伴其他心內(nèi)畸形的患者；填充性生物骨材料類(lèi)的臨床試驗(yàn)需要排除骨代謝性疾病[8]。
臨床試驗(yàn)的目的是產(chǎn)生新的知識(shí)，但是這一目的永遠(yuǎn)不能超越個(gè)體研究受試者的權(quán)益。所以受試者的知情同意是入排標(biāo)準(zhǔn)中必不可少的一項(xiàng)。
除常規(guī)的入排標(biāo)準(zhǔn)外，針對(duì)具體器械的特殊關(guān)注點(diǎn)，入排標(biāo)準(zhǔn)需要根據(jù)情況具體制定。例如，腦積水分流器等需要長(zhǎng)期觀察的產(chǎn)品，需要考慮患者的生存時(shí)間；肺動(dòng)脈取栓系統(tǒng)需要考慮靶血管的直徑。
3.3 對(duì)照組的選擇
多臂研究涉及對(duì)照組的選擇。對(duì)照組有陽(yáng)性對(duì)照和安慰劑對(duì)照。與藥品及體外診斷試劑不同，醫(yī)療器械不存在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品目錄。根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》[9]，陽(yáng)性對(duì)照一般選擇優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的已上市同類(lèi)產(chǎn)品。對(duì)于多功能醫(yī)療器械，若市面上無(wú)同類(lèi)醫(yī)療器械，可考慮選擇多個(gè)對(duì)照組以覆蓋研究產(chǎn)品的特性。其中每組受試者的數(shù)量需要符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，同時(shí)各個(gè)對(duì)照組間項(xiàng)目不重復(fù)統(tǒng)計(jì)。
3.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)
評(píng)價(jià)指標(biāo)有主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，次要評(píng)價(jià)指標(biāo)，安全性指標(biāo)及探索性指標(biāo)等。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是指可以確切反映器械的有效性和安全性的指標(biāo)，該指標(biāo)的確定一般是參考適應(yīng)證臨床金標(biāo)準(zhǔn)，同類(lèi)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)等。次要指標(biāo)可有多個(gè)，用以支持主要指標(biāo)。例如，急性肺血栓栓塞癥介入治療的目的是清除阻塞肺動(dòng)脈的栓子，以利于恢復(fù)右心功能并改善癥狀和生存率。肺血栓栓塞癥后的右心功能不全是發(fā)生急性肺血栓栓塞癥后30d 內(nèi)致死的主要原因，多數(shù)的臨床醫(yī)生認(rèn)為右室橫徑與左室橫徑比>1時(shí)可考慮右心室擴(kuò)張。在臨床試驗(yàn)中可以考慮適當(dāng)?shù)难娱L(zhǎng)觀察窗，所以在肺動(dòng)脈取栓系統(tǒng)治療急性肺動(dòng)脈栓塞的臨床試驗(yàn)中，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為術(shù)后3 個(gè)月經(jīng)影像實(shí)驗(yàn)室評(píng)估的（右室橫徑與左室橫徑比）>0.9 受試者比例是合理的，術(shù)后72h 經(jīng)影像實(shí)驗(yàn)室評(píng)估的（右室橫徑與左室橫徑比）>0.9 受試者比例及術(shù)后3 個(gè)月全因死亡率作為次要指標(biāo)可以很好的支持主要指標(biāo)[10]。
安全性指標(biāo)一般有實(shí)驗(yàn)室檢查，不良事件發(fā)生率，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率等。如疝修補(bǔ)片臨床試驗(yàn)的安全性指標(biāo)一般有：局部體征、全身反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等。
評(píng)價(jià)指標(biāo)需要明確指標(biāo)定義、評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)及方法。例如，安全性指標(biāo)為不良事件和嚴(yán)重不良事件的設(shè)計(jì)并不嚴(yán)謹(jǐn)，因?yàn)槲疵鞔_不良事件和嚴(yán)重不良事件的評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)及統(tǒng)計(jì)方法。
3.5 統(tǒng)計(jì)分析
從臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)，到樣本量的計(jì)算，再到隨機(jī)盲態(tài)的設(shè)計(jì)，再到期中數(shù)據(jù)的分析，最后的臨床研究報(bào)告撰寫(xiě)，統(tǒng)計(jì)學(xué)貫穿于臨床試驗(yàn)的整個(gè)過(guò)程，是整個(gè)研究的核心精髓所在。
3.5.1 比較類(lèi)型和假設(shè)檢驗(yàn)
比較類(lèi)型和假設(shè)檢驗(yàn)是臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)的關(guān)鍵所在。臨床試驗(yàn)的比較類(lèi)型包括優(yōu)效性、等效性及非劣效性檢驗(yàn)[9]。創(chuàng)新類(lèi)產(chǎn)品的臨床設(shè)計(jì)中優(yōu)效性檢驗(yàn)較為常見(jiàn)，用以說(shuō)明與原有治療方式相比，新產(chǎn)品的療效或者安全性有一定的優(yōu)越性。等效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn)是Ⅱ類(lèi)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)較為常見(jiàn)的比較類(lèi)型。
非劣效檢驗(yàn)的關(guān)鍵點(diǎn)是非劣界值的確定。非劣界值確定有多種方法：①兩步法，即通過(guò)聯(lián)合meta 分析和臨床意見(jiàn)共同確定非劣界值。②美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局遞減方程，當(dāng)同類(lèi)產(chǎn)品的有效率分別為90%，<90%且≥80%，<80%且≥70%時(shí)，非劣效界值推薦的取值分別是10%，15%即20%[11]。以上數(shù)據(jù)為推薦數(shù)值，必要時(shí)還需要考慮到臨床試驗(yàn)與臨床診療的人群等方面的差異來(lái)確定。③其他方法可參考國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)等機(jī)構(gòu)發(fā)布的指導(dǎo)原則。
3.5.2 樣本量的計(jì)算
除體外診斷試劑外，醫(yī)療器械的樣本量尚無(wú)強(qiáng)制規(guī)定，一般通過(guò)公式計(jì)算[9]。對(duì)于小樣本量的預(yù)試驗(yàn)，不基于特定的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)進(jìn)行樣本量估計(jì)，樣本量將根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。
3.5.3 偏移的控制
通過(guò)隨機(jī)和盲態(tài)可以避免選擇偏移和評(píng)價(jià)偏移，是最常見(jiàn)的偏倚控制方法。
臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)寫(xiě)明隨機(jī)化的方法和過(guò)程。隨機(jī)化的方式有多種，其中中央隨機(jī)系統(tǒng)是較為常用。各中心在篩選時(shí)，受試者將使用篩選號(hào)進(jìn)行識(shí)別，篩選號(hào)需要定義具體的格式，例如S+中心號(hào)+中心篩選順序號(hào)。入選合格的受試者，將其信息錄入系統(tǒng)，獲得相應(yīng)隨機(jī)號(hào)。
盲態(tài)一般有單盲，雙盲等。單盲是指臨床試驗(yàn)過(guò)程中受試者或者其他相關(guān)人員中的一方處于盲態(tài)，雙盲指研究者及受試者、監(jiān)查員及統(tǒng)計(jì)分析者等試驗(yàn)相關(guān)人員均處于盲態(tài)。雙盲能盡可能地降低偏移，但如口腔專(zhuān)業(yè)器械，膝關(guān)節(jié)假體等部分醫(yī)療器械，試驗(yàn)器械和對(duì)照器械的外觀設(shè)計(jì)，大小存在不同，難以實(shí)行盲態(tài)，可采用第三方盲態(tài)評(píng)價(jià)、盲態(tài)數(shù)據(jù)審核等方式予以彌補(bǔ)[8]。
3.6 試驗(yàn)過(guò)程
臨床試驗(yàn)過(guò)程一般包括篩選期，治療期和安全性隨訪期。方案中此部分會(huì)具體描述每個(gè)階段的研究周期，隨訪時(shí)間，受試者在隨訪點(diǎn)需要進(jìn)行的臨床檢查及合并治療，不良事件等信息的收集。這部分常見(jiàn)問(wèn)題有：①臨床檢驗(yàn)方法未明確。例如，妊娠檢驗(yàn)未明確采集的生物樣本是血液還是尿液，還是兩種生物樣本都可以接受。②臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目不明確。例如，研究過(guò)程中需要收集患者的膽紅素指標(biāo)，但試驗(yàn)方案未明確膽紅素的種類(lèi)。③隨訪時(shí)間設(shè)計(jì)不合理。例如將治療輕型復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的醫(yī)療器械的臨床研究終點(diǎn)的采集時(shí)間點(diǎn)為治療后3 周，過(guò)長(zhǎng)的隨訪期或許會(huì)造成無(wú)法評(píng)估疾病的轉(zhuǎn)歸來(lái)源器械的作用還是基本本身[8]。安全性隨訪期過(guò)短，無(wú)法充分收集安全性數(shù)據(jù)。
3.7 名詞解釋
目前我國(guó)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)還屬于起步階段，一些相關(guān)術(shù)語(yǔ)是從國(guó)外法規(guī)或者藥品法規(guī)借鑒而來(lái)，部分從業(yè)者存在基本概念混亂的情況，導(dǎo)致無(wú)法進(jìn)行正確，清楚的表達(dá)。
例如“嚴(yán)重不良事件”和“重度不良事件”混用，認(rèn)為兩者是同一概念。然而，兩者并不等價(jià)。嚴(yán)重不良事件在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理規(guī)范中有明確的定義，“醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的導(dǎo)致死亡或者健康狀況嚴(yán)重惡化，包括致命的疾病或者傷害、身體結(jié)構(gòu)或者身體功能的永久性缺陷、需要住院治療或者延長(zhǎng)住院時(shí)間、需要采取醫(yī)療措施以避免對(duì)身體結(jié)構(gòu)或者身體功能造成永久性缺陷；導(dǎo)致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常、先天缺損等事件”。重度不良事件在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理規(guī)范中尚無(wú)定義，該名詞一般是用來(lái)描述臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的不良醫(yī)學(xué)事件的強(qiáng)度。
例如在臨床試驗(yàn)院外隨訪過(guò)程中，兩例受試者出現(xiàn)頭痛，其中一例因此入院，另一例患者在家自行服藥后緩解，未出現(xiàn)致畸、致殘、致死，導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng)等情況。前者滿(mǎn)足“需要入院治療”的定義，則屬于嚴(yán)重不良事件。后者不滿(mǎn)足定義，所以無(wú)需將此按照嚴(yán)重不良事件上報(bào)，該不良事件是否需要記錄為重度不良事件，由臨床醫(yī)生判斷。
4.小結(jié)與展望
臨床試驗(yàn)是驗(yàn)證產(chǎn)品安全性和有效性的重要手段，方案的設(shè)計(jì)關(guān)乎試驗(yàn)成敗。醫(yī)療器械因其應(yīng)用跨度大、種類(lèi)多，且部分器械存在學(xué)習(xí)曲線、方案設(shè)計(jì)難度較大。在方案設(shè)計(jì)過(guò)程中，除了遵循基本要求外，強(qiáng)化臨床試驗(yàn)基本概念，增強(qiáng)統(tǒng)計(jì)學(xué)水平，擴(kuò)大臨床信息調(diào)研范圍，關(guān)注設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)是必不可少的。逐步出臺(tái)的醫(yī)療器械審評(píng)指導(dǎo)原則減少了方案設(shè)計(jì)難度。相信隨著行業(yè)的發(fā)展，專(zhuān)業(yè)技術(shù)人才的增多，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)會(huì)越來(lái)越完善，研究質(zhì)量越來(lái)越高。
來(lái)源：《中國(guó)醫(yī)療器械信息》
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