您當(dāng)前的位置：檢測(cè)資訊 > 法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)
嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-03-20 09:00
摘要
目的 通過(guò)分析歐洲、美國(guó)、日本藥典藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與 ICH Q3D 的協(xié)調(diào)策略和實(shí)施情況，為完善《中國(guó)藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系，推動(dòng)藥典標(biāo)準(zhǔn)與 ICH Q3D 協(xié)調(diào)提供有益的參考和借鑒。方法 采用文獻(xiàn)研究和個(gè)例分析方法，分別介紹歐洲、美國(guó)、日本 3 個(gè)主要國(guó)家和地區(qū)的藥典在藥用輔料領(lǐng)域?qū)嵤?ICH Q3D 的政策策略及藥用輔料各論的更新情況，分析各國(guó)藥典與 ICH Q3D 協(xié)調(diào)的特點(diǎn)。結(jié)果 各國(guó)藥典藥用輔料實(shí)施 ICH Q3D 的策略各有特點(diǎn)，且實(shí)施進(jìn)程不同，在元素雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)置上尚存在較大差異。結(jié)論 推動(dòng)藥典藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與 ICH Q3D 的協(xié)調(diào)工作是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)的長(zhǎng)期工作，有必要制定符合中國(guó)國(guó)情的協(xié)調(diào)策略。
【關(guān)鍵詞】 歐洲藥典；美國(guó)藥典；日本藥典；藥用輔料；ICH Q3D；元素雜質(zhì)
藥品中有多種來(lái)源可引入元素雜質(zhì)，包括合成反應(yīng)中催化劑殘留、藥用輔料中存在而引入，或者生產(chǎn)設(shè)備、包裝系統(tǒng)因相容性而引入等，由于元素雜質(zhì)不能為患者提供任何治療作用，因此它們?cè)谒幤分械暮啃枰豢刂圃诳山邮艿南薅确秶鷥?nèi)[1]。為了建立全球統(tǒng)一的元素雜質(zhì)研究指南，國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)委員會(huì)（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH）于 2014 年11 月正式發(fā)布實(shí)施《Q3D：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》（簡(jiǎn)稱(chēng) ICH Q3D）。該指導(dǎo)原則通過(guò)評(píng)估潛在元素雜質(zhì)的毒性數(shù)據(jù)，確定 24 種元素的每日允許暴露量，并給出基于風(fēng)險(xiǎn)管理理念的藥品中元素雜質(zhì)的控制方法。ICH Q3D 隨后經(jīng)過(guò)兩次更新，最新版 ICH Q3D（R2）已經(jīng)在2022 年經(jīng)過(guò)管理委員會(huì)批準(zhǔn)并推薦各監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員采納[2]。我國(guó)于 2017 年 6 月加入 ICH，于 2020 年 1 月通過(guò)發(fā)布 ICH 適用性公告采用 ICH Q3D（R1），并明確“公告發(fā)布之日起6 個(gè)月后開(kāi)始的藥學(xué)研究適用該指導(dǎo)原則”，即從 2020 年 7 月之后新上市藥品需按照 Q3D（R1）開(kāi)展研究。從此，ICH Q3D 在我國(guó)開(kāi)始進(jìn)入實(shí)施階段[3]。2023 年 1 月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告并決定自 2023 年 7 月 29 日始，新的藥學(xué)研究適用 Q3D（R2）[4]，同時(shí)停止實(shí)施 Q3D（R1）。
藥品中元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源于原料藥、輔料、生產(chǎn)設(shè)備、包裝系統(tǒng)等各部分引入風(fēng)險(xiǎn)的加和，而藥用輔料作為藥品中主要組成部分，亦是藥品中元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源的主要部分。同時(shí)，藥用輔料因其天然來(lái)源的占比高，在不同制劑中的用途、用法、用量差異大等原因，給制定藥典這種通用要求的標(biāo)準(zhǔn)法典增加難度，故主要國(guó)家和地區(qū)藥典都在進(jìn)行 ICH Q3D 協(xié)調(diào)中，針對(duì)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的元素雜質(zhì)問(wèn)題有專(zhuān)門(mén)的考慮。
本文采用文獻(xiàn)研究和個(gè)例分析方法，分別介紹歐洲、美國(guó)、日本 3 個(gè)主要國(guó)家和地區(qū)的藥典在藥用輔料領(lǐng)域?qū)嵤?ICH Q3D 的政策策略，以及藥用輔料品種標(biāo)準(zhǔn)的更新情況，分析各國(guó)藥典與 ICH Q3D 協(xié)調(diào)的特點(diǎn)，以期為完善我國(guó)藥典藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系，推動(dòng)藥典標(biāo)準(zhǔn)與 ICH Q3D 協(xié)調(diào)提供有益的參考和借鑒。因篇幅有限，本文著重于分析梳理歐洲、美國(guó)、日本藥典的協(xié)調(diào)特點(diǎn)及進(jìn)程，對(duì)《中國(guó)藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)如何與 ICH Q3D 協(xié)調(diào)的問(wèn)題將另文探討。
1.《歐洲藥典》（European pharmacopeia,EP）藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與 ICH Q3D 的協(xié)調(diào)策略
1.1 歐洲實(shí)施 ICH Q3D 的總體框架
ICH Q3D 之前，歐洲藥品管理局（European MedicinesAgency，EMA）便發(fā)布旨在控制原料藥及藥用輔料合成中引入的金屬催化劑和金屬試劑殘留的指導(dǎo)原則（簡(jiǎn)稱(chēng)金屬催化劑指導(dǎo)原則）[5]，這一指導(dǎo)原則基于患者安全風(fēng)險(xiǎn)的考慮，給出 14 種元素的每日允許暴露量(permitted daily exposure，PDE)，并給出各元素的限度要求，如果原料藥或藥用輔料進(jìn)行控制，一般無(wú)需在制劑中進(jìn)行控制。金屬催化劑指導(dǎo)原則于 2008年 9 月 1 日開(kāi)始在新上市藥品中實(shí)施，2013 年 9 月 1 日開(kāi)始在已上市藥品中實(shí)施，EP 在 8.0版通則 5.20 全文收載這一指導(dǎo)原則[6]，由于與 ICHQ3D 的實(shí)施時(shí)間交叉，2034 藥用物質(zhì)總論中并未引入這一指導(dǎo)原則，即金屬催化劑指導(dǎo)原則并未與 EP 強(qiáng)制法定綁定（legallybinding）。由于催化劑的使用是與生產(chǎn)工藝相關(guān)的，因此 EP 在其各論中通常不收載單獨(dú)元素的檢查項(xiàng)，而是以重金屬檢查的方式進(jìn)行元素雜質(zhì)的控制。在金屬催化劑指導(dǎo)原則實(shí)施 1年后，2009 年 10 月，ICH 開(kāi)始啟動(dòng)制定新的指導(dǎo)原則 Q3D，新的指導(dǎo)原則不僅考慮原料藥及藥用輔料中催化劑引入的元素雜質(zhì)，還考慮其他來(lái)源的雜質(zhì)，同時(shí) ICH Q3D 將元素的種類(lèi)從 14 種修訂至 24 種，并修改部分元素的 PDE，同時(shí)引入元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的概念。ICH Q3D 在 2014 年 11 月被批準(zhǔn)后，EMA 在 2015 年 1 月發(fā)布本地區(qū)的 ICH Q3D 實(shí)施版本，并確定新上市藥品實(shí)施日期為 2016 年 6 月，已上市藥品實(shí)施日期為 2017 年 12 月，歐洲實(shí)施金屬催化劑指導(dǎo)原則及 ICH Q3D 轉(zhuǎn)化的重要時(shí)間節(jié)點(diǎn)見(jiàn)圖 1。
▲圖 1-《歐洲藥典》實(shí)施 ICH Q3D 的時(shí)間線(xiàn)
歐洲藥品質(zhì)量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines, EDQM）作為 EP的管理機(jī)構(gòu)，分別在 2014 年 7 月[7]、2015 年 4 月[8]、2015 年 8 月[9]和 2017 年 1 月[10]次公布其有關(guān)ICH Q3D的實(shí)施策略，主要包括：①法定綁定。EP9.3修訂了通則5.20[11]，用ICHQ3D替代原來(lái)的金屬催化劑殘留限度要求，同時(shí)修訂制劑通則 2619[12]，從而將 ICH Q3D 的要求作為藥品普遍適用的原則納入 EP，使其成為歐洲藥品的強(qiáng)制要求。此外還修訂通則 2034 藥用物質(zhì)[13]，強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)企業(yè)作為第一責(zé)任人對(duì)生產(chǎn)過(guò)程可能引入的雜質(zhì)具有風(fēng)險(xiǎn)管理責(zé)任，原則上藥典各論中不再收載元素雜質(zhì)相關(guān)檢查。②刪除各論中的重金屬。EP 在其論壇 27.2上公布需要?jiǎng)h除重金屬的相關(guān)各論[14]，并在 EP9.0 中正式生效。③特定元素雜質(zhì)檢查項(xiàng)去留。EDQM 在其 2015 年 4 月的官方聲明中提到，除非有正當(dāng)理由，ICH Q3D 生效后，1 類(lèi)、2A 類(lèi)、2B 類(lèi)、3 類(lèi)元素雜質(zhì)的檢查項(xiàng)也應(yīng)該被刪除。2017 年 1 月給出保留元素雜質(zhì)檢查的特例情況，即天然來(lái)源物質(zhì)中的特定元素雜質(zhì)檢查將會(huì)保留，非天然來(lái)源的將會(huì)刪除，對(duì)于ICH Q3D 中尚未建立 PDE 的“其他”元素（如鋁、鐵等），EDQM 建議保留這些元素的檢查。
1.2 EP 藥用輔料各論的特殊考慮
EP 通則 2034 藥用物質(zhì)既包括原料藥，也包括藥用輔料，因此上述實(shí)施過(guò)程也包含了對(duì)藥用輔料的要求。EP9.3 實(shí)施后，刪除各論中所有重金屬檢查項(xiàng)；EDQM 在 2017 年提出保留天然來(lái)源的物質(zhì)中特定元素雜質(zhì)的檢測(cè)項(xiàng)后，在 2020 年更新發(fā)布了專(zhuān)門(mén)針對(duì)藥用輔料中元素雜質(zhì)處理的政策[15]，其策略可總結(jié)為以下幾點(diǎn)。①天然來(lái)源的藥用輔料由于固有元素雜質(zhì)的存在，是藥品中元素雜質(zhì)的主要潛在來(lái)源之一，暫時(shí)保留這些特定元素雜質(zhì)檢測(cè)，待積累一定數(shù)據(jù)后，再逐步考慮增刪去留。②持續(xù)收集數(shù)據(jù)并審查天然來(lái)源藥用輔料的元素雜質(zhì)數(shù)據(jù)，必要時(shí)修改檢查項(xiàng)限度，以使其更加符合歐洲市場(chǎng)流通樣品的實(shí)際水平。如果發(fā)現(xiàn)某些特定元素雜質(zhì)與工藝相關(guān)或者實(shí)際未檢出，即刪除這些特定元素檢查項(xiàng)。如果持續(xù)檢測(cè)到或發(fā)現(xiàn)新的特定元素雜質(zhì)，即保留或增加特定元素檢查項(xiàng)，并基于檢測(cè)數(shù)據(jù)設(shè)定合理限度。③采用口服控制閾值的方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，適當(dāng)時(shí)考慮注射給藥方式。如果批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示某元素殘留水平持續(xù)高于控制閾值，如果是已有檢查項(xiàng)，則保持限度不變或者更新限度；如果是新的元素，則新增元素檢查項(xiàng)，并設(shè)置合理限度。④所有特定元素雜質(zhì)檢查項(xiàng)，只給出元素種類(lèi)及限度列表，具體方法由企業(yè)自行制定，并需符合通則 2.4.20 元素雜質(zhì)檢測(cè)方法的驗(yàn)證要求。
EP 從 EP9.8 開(kāi)始至今已完成大多數(shù)藥用輔料品種的元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作，有關(guān)具體內(nèi)容另文詳述。
2.《美國(guó)藥典》（United States pharmacopeia,USP）藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與 ICH Q3D 的協(xié)調(diào)策略
2.1 美國(guó)實(shí)施 ICH Q3D的總體框架
USP官網(wǎng)元素雜質(zhì)更新專(zhuān)欄[16]列出USP實(shí)施ICH Q3D的詳細(xì)歷程，感興趣者可以參考學(xué)習(xí)，由于這一歷程較為復(fù)雜，以下僅對(duì)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)（圖 2）做簡(jiǎn)要的解讀和分析。
▲圖2-USP 實(shí)施 ICH Q3D 的時(shí)間及策略
USP 早在 1995 年便了解到通則 2.4.8 收載的濕化學(xué)的重金屬檢查法的諸多缺陷[17]，2008年以前一直努力通過(guò)修訂該方法來(lái)彌補(bǔ)這些缺陷，但均未取得滿(mǎn)意結(jié)果，隨后轉(zhuǎn)向建立基于毒性考慮的金屬元素限度方法來(lái)控制特定元素在藥品中的殘留，以取代原有通則 2.4.8 重金屬檢測(cè)。2008 年 USP 的重金屬專(zhuān)家組在 PF34（5）上發(fā)表關(guān)鍵的啟動(dòng)文章[18]給出了最初31種元素的限度以及有關(guān)檢測(cè)方法的要求，隨后又給出修訂思路[19]。這些思路基本要點(diǎn)包括：①建立新的有關(guān)金屬元素及其限度的通則<232>。②建立新的有關(guān)金屬元素檢測(cè)方法的通則<233>，提供 ICP-OES 和 ICP-MS 兩種檢測(cè)方法，并給出自擬方法需要的方法學(xué)驗(yàn)證要求。③增加凡例中有關(guān)通則<232>適用性的描述，使其適用于所有各論，并建議實(shí)施時(shí)間為 2013年 9 月。
2010 年在藥典論壇 PF36（1）上公布最初的通則<232>及<233>草案[20]，其中<232>草案收載 16 種元素，將元素分為 1 類(lèi)和 2 類(lèi)，其中 1 類(lèi)為砷、鎘、鉛、汞四個(gè)元素，2 類(lèi)為EMA 金屬催化劑殘留指導(dǎo)原則中的 12 種元素，<233>草案給出基于方法性能要求的合規(guī)框架。同時(shí)在 PF36（1）上公示的還有其實(shí)施計(jì)劃。計(jì)劃在 USP35-NF30 第二增補(bǔ)本發(fā)布，2012年 12 月生效，并計(jì)劃通過(guò)凡例 5.60.30 的修訂在 2013 年 9 月實(shí)施。隨后，USP 在 PF39（1）公示凡例 5.60.30[21]草案，計(jì)劃收載在 USP37-NF32 中，并計(jì)劃將實(shí)施日期推遲到 2014 年 5月 1 日。
USP35-NF30 第二增補(bǔ)本發(fā)布后，收載新的<232>及<233>通則，雖然 USP 表示<232>及<233>兩個(gè)通則不被引用時(shí)不具有強(qiáng)制性，但還是遭到行業(yè)的強(qiáng)烈抵制，希望推遲實(shí)時(shí)間及與 ICH Q3D 限度保持一致。為此，USP 組建專(zhuān)門(mén)的顧問(wèn)團(tuán)來(lái)處理實(shí)施相關(guān)問(wèn)題。隨后，USP 經(jīng)過(guò)與 ICH Q3D 第二階段草案協(xié)調(diào)后，修訂<232>通則中的元素種類(lèi)及限度，最大程度保持了與當(dāng)時(shí) ICH Q3D 的協(xié)調(diào)，新的通則<232>在 PF40（2）上公示并計(jì)劃在 USP38-NF33第一增補(bǔ)本上隨新的凡例 5.60.30 同時(shí)發(fā)布，并計(jì)劃于 2015 年 8 月 1 日實(shí)施。隨后改為在USP38-NF33 第二增補(bǔ)本發(fā)布，即 2015 年 12 月實(shí)施。2015 年 3 月，USP35-NF30 第增補(bǔ)本發(fā)布前，為與 ICH Q3D 的時(shí)間保持一致，USP 發(fā)布兩條修訂公告[22] ,將通則<232>的實(shí)施日期修改為 2018 年 1 月 1 日，同時(shí)將刪除重金屬的實(shí)施日期修改到同一天，至此 USP 正式將元素雜質(zhì)控制的方法完全引入到所有藥品中。根據(jù)凡例 5.60.30 的修訂公告，在 2018 年 1月 1 日前可以提前采用新的通則<232>，提前采用新的通則<232>并符合規(guī)定的藥品及其組分可以不用執(zhí)行<231>重金屬檢測(cè)。2018 年 1 月，USP 如期刪除所有各論中的重金屬，并使通則<232>適用所有藥品，正式將 ICH Q3D 法定綁定至 USP。
對(duì)于 USP 中還存在的 7 個(gè)特定元素雜質(zhì)的通用檢測(cè)方法以及近千條各論中的特定元素的限度，USP 通則及化學(xué)分析專(zhuān)委會(huì)（GC-CA）在 PF42（4）[23]的啟動(dòng)文章中給出處理思路：①除非有已知質(zhì)量或安全方面相關(guān)的原因不能刪除外，實(shí)施通則<232>意味著無(wú)需在各論中收載特定元素雜質(zhì)限度檢查，因此建議刪除這些檢查項(xiàng)，以避免混淆及重復(fù)的檢測(cè)。②通則<233>的存在，即無(wú)須再收載特定元素雜質(zhì)的通用檢測(cè)方法。③涉及的相關(guān)各論有 1000個(gè)左右，包括藥用輔料、原料藥及其制劑、膳食補(bǔ)充劑、食品、生物制品等。④刪除各論中的特定元素雜質(zhì)檢查是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，需要廣泛的參與和討論。
2.2 USP 藥用輔料的特殊考慮
為配合各論中元素雜質(zhì)處理的總體策略，2020 年 USP 藥用輔料專(zhuān)委會(huì)制定藥用輔料各論中特定元素雜質(zhì)的處理策略[24]，其大致思路如下。①首先考慮在 USP 中有通用檢測(cè)方法的 7 個(gè)特定元素（鋁、砷、鐵、鉛、汞、硒、鋅），對(duì)各論中涉及這些特定元素的檢查項(xiàng)按照所采用的檢測(cè)方法進(jìn)行優(yōu)先級(jí)分類(lèi)，優(yōu)先處理直接引用通則方法的項(xiàng)目，其次處理單獨(dú)的濕化學(xué)檢查法的項(xiàng)目，最后處理采用單獨(dú)儀器方法的項(xiàng)目，并給出了不同級(jí)別涉及的檢查項(xiàng)及各論。②對(duì)不同優(yōu)先級(jí)處理的各論，給出需要?jiǎng)h除或修訂的建議。③其余特定元素的處理，參考 EP 對(duì)藥用輔料品種的處理方式，對(duì)天然來(lái)源的藥用輔料按品種單獨(dú)確定元素雜質(zhì)檢查項(xiàng)的修訂方式。④擬參考 EP，各論中只給出限度，并引用一個(gè)特定元素檢查的通用方法。⑤給出 USP 藥用輔料各論中特定元素雜質(zhì)的收載情況及計(jì)劃處理方式，這些元素既包括了 ICH Q3D 中的 24 種元素，還包括其他元素（如鐵、鋁、鎂及堿土金屬等），向公眾征求更多關(guān)于藥用輔料來(lái)源，檢測(cè)方法以及特定元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)的意見(jiàn)，必要時(shí)進(jìn)行刪除或者修訂。
截至目前，USP 完成鋁、砷、鐵、鉛、汞、硒 6 個(gè)特定元素檢查方法的修訂，引入了符合通則<233>要求的儀器方法（ICP-OES 法和 ICP-MS 法）。具體品種特定元素檢查項(xiàng)的評(píng)估及處理工作進(jìn)展較緩，有關(guān)品種的詳細(xì)情況另文詳述。
3.《日本藥典》(Japanese pharmacopeia,JP)藥用輔料與 ICH Q3D 的協(xié)調(diào)策略
3.1 日本實(shí)施 ICH Q3D 的時(shí)間線(xiàn)
在 ICH Q3D 正式實(shí)施后，日本厚生勞動(dòng)省 MHLW 及其下屬的獨(dú)立行政法人機(jī)構(gòu) PMDA 頒布了本地區(qū)范圍內(nèi)的元素雜質(zhì)控制策略（見(jiàn)圖 3）。
▲圖3-JP 實(shí)施 ICH Q3D 的時(shí)間及策略
MHLW 在 2015 年 9 月 30 日發(fā)布本地區(qū) ICH Q3D 的適用通告（0930-4 號(hào)公告）[25]，通告指出已上市藥品需要在2017年4月1日之后滿(mǎn)足 ICH Q3D 的要求，同時(shí)指出ICH Q3D給予已上市藥品36個(gè)月的過(guò)渡期，日本當(dāng)局將在以后給出已上市藥品的適用時(shí)間。
2019 年 6 月，《日本藥典》JP17-2 開(kāi)始引入 ICHQ3D, 包括增加一個(gè)一般試驗(yàn)法通則<2.66>元素雜質(zhì)檢測(cè)方法，對(duì)應(yīng) EP2.4.20 以及 USP<233>，然后在參考信息 G1 部分增加元素雜質(zhì)的限度以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制的內(nèi)容，對(duì)應(yīng) ICH Q3D。此時(shí)日本已上市藥品還是按照藥典中的重金屬、砷鹽等方法進(jìn)行控制，但這一步無(wú)疑預(yù)示未來(lái)元素雜質(zhì)控制的方向。
2020 年 12 月，隨著新版藥典 JP18 即將實(shí)施，MHLW 發(fā)布已上市藥品適用 ICHQ3D 的公告 1228-7 號(hào)通告[26]。將 ICH Q3D 以及新版藥典 JP18 中凡例 34 的適用范圍擴(kuò)大到所有處方藥，包括藥典收載的和未收載的品種。明確適用范圍、實(shí)施時(shí)間、實(shí)施辦法等，明確規(guī)定在新藥典頒布實(shí)施 36 個(gè)月后，即 2024 年 7 月 1 日起，所有藥典收載及未收載的處方藥必須符合 JP18 中通則<2.66>的控制要求。
2021 年 6 月，MHLW 發(fā)布新版藥典 JP18。新的<2.66>通則將 JP17-2 中原通則<2.66>與參考信息 G1 中的內(nèi)容統(tǒng)一為一個(gè)通則，并新增一條凡例 34 將新的<2.66>通則的要求法定綁定至所有藥品。新的凡例 34 條規(guī)定[27]：原則上，JP 收載的藥品應(yīng)根據(jù)元素雜質(zhì)通則<2.66>進(jìn)行適當(dāng)控制。當(dāng)藥品中的元素雜質(zhì)按其進(jìn)行適當(dāng)控制后，該藥品及其原料藥、藥用輔料可不必測(cè)試藥典相應(yīng)各論中所指定的重金屬和砷等元素雜質(zhì)的檢查項(xiàng)。
為了處理藥典中與新的通則<2.66>元素雜質(zhì)控制要求沖突的重金屬及砷鹽等檢查項(xiàng)，配合 JP18 中元素雜質(zhì)的實(shí)施，PMDA 在 2021 年 12 月發(fā)布刪除相關(guān)各論中的重金屬及特定元素雜質(zhì)檢查項(xiàng)的策略及清單[28]，擬刪除內(nèi)容將收載在 JP18 第一增補(bǔ)本中。2022年12月12日，JP18-1 發(fā)布[29]，刪除包括化學(xué)藥、抗生素、生物藥、藥用輔料共 863 個(gè)各論中的重金屬及砷鹽檢查項(xiàng)。
3.2 JP 藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的特殊考慮
對(duì)于 JP 收載的藥用輔料品種中的元素雜質(zhì)檢查項(xiàng)，JP 采取了與 EP 和 USP 類(lèi)似的單獨(dú)處理的原則，在 2021 年 JP 發(fā)布的刪除各論中特定元素檢查項(xiàng)的策略中，各論分為兩類(lèi)：一類(lèi)是化學(xué)藥、抗生素和生物藥；另一類(lèi)是藥用輔料。與第一類(lèi)直接發(fā)布刪除清單不同，對(duì)于第二類(lèi)藥用輔料各論中的特定元素雜質(zhì)檢查項(xiàng)，JP 認(rèn)為由于天然來(lái)源藥用輔料固有的元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)，有必要對(duì)藥用輔料中可能存在風(fēng)險(xiǎn)的部分元素雜質(zhì)在各論中進(jìn)行額外的控制，JP評(píng)估完成后將向社會(huì)公布處理方式。2022 年12 月發(fā)布的JP18-1版本中刪除了 74 個(gè)藥用輔料各論中的重金屬檢查項(xiàng)，及部分砷鹽、鋇鹽、鉛等特定元素檢查項(xiàng)。2024 年 6 月發(fā)布的 JP18-2 版本中再次刪除 21 個(gè)藥用輔料中的砷鹽檢查項(xiàng)[30]，具體品種及有關(guān)檢查項(xiàng)的處理情況將另文詳述。
由于日本在藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)制定上形式多樣，除了 JP 收載部分藥用輔料外，尚有一部專(zhuān)門(mén)的法定藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)藥品添加物規(guī)格》收載大量 JP 上未收載的藥用輔料，根據(jù) 1228-7號(hào)公告，按照通則<2.66>進(jìn)行有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制的藥品，其藥用輔料如果收載在《醫(yī)藥品添加物規(guī)格》中，則其中的重金屬及特定元素雜質(zhì)檢查項(xiàng)也不用再檢查。
4.EP、USP、JP 元素雜質(zhì)協(xié)調(diào)的異同
在實(shí)施時(shí)間上，歐洲和美國(guó)由于在 ICH Q3D 協(xié)調(diào)之前以及在 ICH Q3D 開(kāi)發(fā)的過(guò)程中即同步開(kāi)展本地區(qū)元素雜質(zhì)相關(guān)新標(biāo)準(zhǔn)新要求的推進(jìn)工作，因此均在 ICH Q3D 頒布約 3 年后完成本地區(qū)藥典的實(shí)施綁定工作，與 ICH Q3D 內(nèi)在的時(shí)間要求基本吻合。日本在 ICH Q3D正式開(kāi)發(fā)完成后才開(kāi)始本地區(qū)元素雜質(zhì)的新標(biāo)準(zhǔn)推進(jìn)工作，且與 EP,USP 比較,JP 更新較慢，所以在 2014 年 12 月 ICH Q3D 頒布近 10 年后才完成本地區(qū)藥典的實(shí)施綁定。
由于 EP、USP、JP 體例及適用性上的差異，在引入 ICH Q3D 的方式上，EP 直接引用ICH Q3D，并在制劑通則和藥用物質(zhì)通則這一層引入元素雜質(zhì)的控制要求；USP 及 JP 均通過(guò)本地區(qū)元素雜質(zhì)通則間接引入 ICH Q3D，并通過(guò)一個(gè)新凡例將其與藥典法律綁定。
在各論及相關(guān)通則的處理上，EP 保留重金屬檢查法通則以供獸藥部分使用，刪除所有人用藥中的重金屬檢查項(xiàng)，對(duì)藥用輔料中的特定元素檢查項(xiàng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后確定保留的項(xiàng)目；USP 刪除了重金屬檢查法，修訂 7 個(gè)特定元素雜質(zhì)的通用檢查方法；JP 保留重金屬檢查法，JP 將化學(xué)藥與藥用輔料進(jìn)行分開(kāi)考慮，刪除了化學(xué)藥中的重金屬和特定元素雜質(zhì)檢查，對(duì)藥用輔料中的重金屬及特定元素雜質(zhì)檢查采用分步評(píng)估后修訂的方式。EP、USP、JP 實(shí)施ICH Q3D 對(duì)比見(jiàn)表 1。
▲表1-EP、USP、JP 實(shí)施 ICH Q3D 對(duì)比表
5.討論
5.1 藥典藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與 ICH Q3D 的協(xié)調(diào)需要標(biāo)準(zhǔn)體系全方位統(tǒng)籌推進(jìn)
首先，在實(shí)施時(shí)間上，歐洲、日本均用近 9 年，美國(guó)用近 10 年時(shí)間才完全用 ICH Q3D 取代重金屬，而目前各國(guó)藥典在元素雜質(zhì)項(xiàng)目設(shè)置及方法上尚未完全協(xié)調(diào)，而這將是未來(lái)長(zhǎng)期的過(guò)程，可見(jiàn)這個(gè)指南實(shí)施上的復(fù)雜性。其次，實(shí)施過(guò)程中，各國(guó)藥典在其網(wǎng)站均設(shè)立專(zhuān)門(mén)的 ICH Q3D 實(shí)施模塊，以便及時(shí)公布并調(diào)整相關(guān)政策要求，使各利益相關(guān)方了解實(shí)施全貌和進(jìn)程并及時(shí)反饋意見(jiàn)，同時(shí)各國(guó)藥典均設(shè)置了過(guò)渡期的政策，可見(jiàn)實(shí)現(xiàn)從重金屬向 ICH Q3D 的跨越是一件相對(duì)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要全方位的統(tǒng)籌推進(jìn)。最后，從 EP、USP、JP 藥用輔料實(shí)施 ICH Q3D經(jīng)驗(yàn)可知，藥用輔料各論作為藥典的一部分，在與 ICH Q3D 的協(xié)調(diào)過(guò)程中始終與藥典整體協(xié)調(diào)保持一致，既相互依存，又相對(duì)獨(dú)立。藥典凡例、通則、指導(dǎo)原則等通用要求部分，由于具有普適性，應(yīng)與藥用輔料各論整體通盤(pán)考慮、統(tǒng)籌推進(jìn)。
5.2 藥典藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與 ICH Q3D的協(xié)調(diào)有必要“按品種單獨(dú)處理”
按照ICH Q3D的要求，制劑中元素雜質(zhì)的有效控制必須以原料藥、藥用輔料等元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為基礎(chǔ)，藥用輔料通常在制劑中占比最大，帶入制劑中元素雜質(zhì)的可能性和比例也最大。尤其是藥用輔料來(lái)源廣泛，天然來(lái)源藥用輔料占比較大，其中所含元素雜質(zhì)較合成來(lái)源的藥用輔料及原料藥含量更高、差異更大，不同品種藥用輔料在制劑中的用途、用法、用量差異也較大，因此參考EP、USP、JP 實(shí)施經(jīng)驗(yàn)，有必要本著“按品種單獨(dú)處理”的原則，在對(duì)藥用輔料來(lái)源、生產(chǎn)工藝、批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)等充分考慮的基礎(chǔ)上，確定各論中元素雜質(zhì)檢查的設(shè)定。推動(dòng)藥典藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與 ICH Q3D 的協(xié)調(diào)工作是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)的長(zhǎng)期工作，有必要制定符合中國(guó)國(guó)情的協(xié)調(diào)策略。
參考文獻(xiàn)
[1] ICH.ICH Q3D(R2):Guideline for Elemental Impurities[EB/OL].（2022-04-24）[2024-03-06] .https://database.ich.org/site/default/files/Q3D-R2_Guideline_Step4_2022_0308.pdf.
[2] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals forHuman Use. ICH guideline Q3D (R2) on elemental impurities[EB/OL]. [2024-03-06].https://www.ich.org/page/q3d-guideline.
[3] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于適用《Q2(R1)：分析方法論證：正文和方法學(xué)》等 11 個(gè)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)指導(dǎo)原則的公告(2020 年第 7 號(hào))[EB/OL].（2020-01-10）[2024-03-06].https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/gtggtg/20200121171201430.html.
[4] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于適用《Q3D(R2)：元素雜質(zhì)》《M10：生物分析方法驗(yàn)證及樣
品分析》國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)指導(dǎo)原則的公告 (2023 年第 16 號(hào)）[EB/OL].(2023-01-19)[2024-03-06].http://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20230129262900169.html.
[5] Eurpean Medicines Agency.EMEA/CHMP/SWP/4446/2000 Guideline on the SpecificationLimits for Residues of Metal Catalysts or Metal Reagents[EB/OL].(2017-04-29)[2024-03-06].http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/documentlibrary/Scientific_guideline/2009/09/WC500003586.pdf.
[6] EDQM.EP 8.0[S].5.20. Metal catalyst or metal reagent residues.
[7] EDQM.Ph.Eur.commission validates its strategy regarding elemental impurities and the
implementation plan of the upcoming ICH Q3D guideline.[EB/OL]. (2014-07-18) [2024-03-06].https://www.edqm.eu/documents/52006/90469/Press%20Release%20%20Ph.%20Eur.%20Commission%20Validates%20its%20Strategy%20Regarding%20Elemental%20Impurities%20-%20July%202014.pdf/d85da61e-8c52-905a-0487ed73ae9411baversion=1.2&t=1637160370021&download=true.
[8] EDQM.Ph.Eur. policy on elemental impurities and timelines for revision of general and
individual texts.[EB/OL].(2015-04-28)[2024-03-06].https://www.edqm.eu/documents/52006/90194/Press%20release%20%20PhEur%20Policy%20on%20Elemental%20impurities%20-%2028%20April%202015.pdf/07e21a8b-1fce-6832-6324-bc09e4919701?version=1.1&t=1660643762204&download=true.
[9] EDQM.clarification for products outside of the scope of ICHQ3D.[EB/OL].(2015-08-07)[2024-03-06].https://www.edqm.eu/documents/52006/90194/Press%20release%20-%20Ph.%20Eur.%20Policy%20on%20elemental%20impurities%20-%20clarificatio
n%20for%20products%20outside%20the%20scope%20of%20the%20ich%20q3d%20guideline%20-%2007%20August%202015.pdf/3c83d15d-7441-e4ce-0e7e-309efa9ec99aversion=1.1&t=1660643630452&download=true.
[10] EDQM.update on the Ph.Eur.policy on elementalimpurities.[EB/OL].(2017-01-11)[2024-03-06].https://www.edqm.eu/documents/52006/86463/Press%20Release%20%20Update%20on%20the%20Ph.%20Eur.%20Policy%20on%20Elemental%20Impurities%20-%20January%202017.pdf/5a3e63a1-2d92-760b-28ba-aa9353d5a584?version=1.3&t=1637160370051&download=true
[11] EDQM.EP 9.3[S].5.20.Elemental impurities.4759.
[12] EDQM.EP 9.3[S].Pharmaceutical preparations.4775-4777.
[13 ] EDQM.EP 9.3[S].Substances for pharmaceutical use.4777-4779.
[14] EDQM.Pharmeuropa 27.2 deletion of the test of heavy metals（2.4.8）[EB/OL].(2015-04-01)[2024-03-06].https://pharmeuropa.edqm.eu/app/Archives/content/Archives-37177/Pharmeuropa_27.02E.pdf.
[15] EDQM. Update on the European Pharmacopoeia policy on elemental impurities-Excipients ofnatural orgin [EB/OL].(2020-03-31)[2024-03-06].https://www.edqm.eu/en/-/update-on-the-european-pharmacopoeia-policy-on-elementalimpurities-excipients-of-natural-origin?p_l_back_url=%2Fen%2Fsearchedqm%3Fq%3Delemental%2Bimp
urities.
[16] USP. Elemental impurities updates[EB/OL].(2023-01-17)[2024-03-06].https://www.usp.org/impurities/elemental-impurities-updates.
[17] United States Pharmacopeial Convention.2012-12-20_elemental_impurities_standards-setting_record-full.
[18] USP. PF34(5) stimuli to the revision process: general chapter on inorganic impurities: heavy metals[EB/OL].[2024-03-06].http://www.usppf.com/pf/pub/data/v345/GEN_STIMULI_345_pf345-stim1.xml.
[19] United States Pharmacopeial Convention. Recommendations to the general chapters expertcommittee by the metal impurities advisory panel for metal impuritiesstandards.[EB/OL].[2009-04-30]https://www.google.com.hk/url?sa=t&source=web&rct=j&opi=89978449&url=https://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/metalAdvisoryPanel
Rec.pdf&ved=2ahUKEwjPxMbUq_eHAxUwk1YBHTGkBzEQFnoECBcQAQ&usg=AOvVaw25wL35uJHl4uWm-b9lD6Kc.
[20] USP. PF36(1)<232>elemental impurities-limits.<233>elementalimpurities-procedures[EB/OL].(2010-01-01)[2024-03-06].http://www.usppf.com/pf/pub/data/v345
/GEN_STIMULI_345_pf345-stim1.xml.8 / 9[21] USP. PF39(1) 5.60.30 elemental impurities in USP and NFarticles[EB/OL].(2013-01-01)[2024-03-06].http://www.usppf.com/pf/pub/data/v345/GEN_STIMULI_345_pf345-stim1.xml
[22] United States Pharmacopeial Convention, Revision Bulletin.Postponement, ‹232› elementalimpurities—limits and ‹233› elemental impurities—procedures [EB/OL].(2012-11-15)
[2024-03-06].https://www.uspnf.com/official-text/revision-bulletins/elementalimpurities-limits-and-elemental-impurities-procedures.
[23] USP. PF42(4) future of element-specific chapters in the USP-NF[EB/OL]. (2016-07-01) [2024-03-06]. http://www.usppf.com/pf/pub/data/v345/GEN_STIMULI_345_pf345-stim1.xml
[24] USP. General announcement. first draft of roadmap for addressing element-specific chapters and tests in excipient monographs[EB/OL].(2020-08-05) [2024-03-06].https://www.uspnf.com/notices/elemental-impurities-in-excipients-20200803
[25] MHLW.Guideline for elemental impurities in drug products. PFSB/ELD Notification No. 0930-4[EB/OL].(2015-09-30)[2024-03-06].https://www.google.com/url?client=internal-element-cse&cx=005876357619168369638:ydrbkuj3fss&q=https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc%3FdataId%3D00tc1338%26dataType%3D1%26pageNo%3D1&sa=U&ved=2ahUKEwiUnt3Lp_eHAxVMr1YBHWsuDksQFnoECAcQAg&usg=AOvVaw0-LpPH6bob8tUBgbqbx1HI&arm=e
[26] MHLW. Handling of elemental impurities in prescription drugs. PSEHB/PED notificationNo. 1228-7[EB/OL].(2020-12-28)[2024-03-06].https://www.pmda.go.jp/files/000239969.pdf
[27] PMDA. Japanese pharmacopeia 18. general notice34[EB/OL].[2024-03-06].https://www.pmda.go.jp/files/000234145.pdf.
[28] PMDA.Briefing on removing heavy metals test and individual metal impurity test from
Japanese Pharmacopoeia（JP）Official Monographs after transition period for adopting the Control of Elemental Impurities ends. [EB/OL] .(2021-12-28)[2024-03-06].
https://www.pmda.go.jp/files/000243682.pdf.
[29] Japanese Pharmacopeia 18 supplement I English Version [S].2022:2845-2868.
[30 ] Japanese Pharmacopeia 18 supplement II Japanese Version[S].2024-06-28.
來(lái)源：醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營(yíng)業(yè)執(zhí)照 全國(guó)服務(wù)電話(huà)：400-818-0021 嘉峪檢測(cè)版權(quán)所有 備案號(hào)：京ICP備14047019號(hào)-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
