您當(dāng)前的位置：檢測資訊 > 科研開發(fā)
嘉峪檢測網(wǎng) 2025-03-23 09:42
摘要:藥品上市后變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分，本文梳理了藥品上市許可有關(guān)穩(wěn)定性的要求及相關(guān)指導(dǎo)原則，并對(duì)藥品上市后有關(guān)變更事項(xiàng)中的穩(wěn)定性要求及有效期確定進(jìn)行分析。重點(diǎn)關(guān)注了穩(wěn)定性研究中的放樣條件選擇、考察指標(biāo)制定和結(jié)果評(píng)價(jià)等方面的內(nèi)容，對(duì)藥品上市后變更穩(wěn)定性研究中常見問題，結(jié)合審評(píng)實(shí)踐進(jìn)行了探討，旨在為上市后變更穩(wěn)定性研究工作提供更多參考。
原料藥或制劑的穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。穩(wěn)定性研究貫穿 藥品的不同申報(bào)階段 ( 臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、上市許可申請(qǐng)、上市后變更等 )，同時(shí)作為產(chǎn)品在某一特定包 裝下的保存條件和有效期 ( 保存期 ) 的依據(jù)，是保 證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。穩(wěn)定性研究主要包括影響 因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)，藥品的有效期一般根據(jù)長期穩(wěn)定性研究的情況最終確定。
藥品的首次注冊(cè)申報(bào)由 NMPA 藥品審評(píng)中心 (Center for Drug Evaluation，CDE) 負(fù)責(zé)審評(píng)，仿制藥需提供 6 個(gè)月的加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。CDE 一般依據(jù)申請(qǐng)人提供的長期穩(wěn)定性試驗(yàn) ( 常見的如 12、18、24 個(gè)月 ) 數(shù)據(jù)批準(zhǔn)有效期。2020 年 7 月實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》將藥品上市后變更分為審批類變更、備案類變更和報(bào)告類變更，隨后于 2021 年 3 月發(fā)布《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技 術(shù)指導(dǎo)原則 ( 試行 )》。其中，延長有效期的事項(xiàng)屬于中等變更事項(xiàng)，由省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)。
因此，藥品注冊(cè)時(shí)一般會(huì)由 CDE 批準(zhǔn)一個(gè)較短的有 效期，而后通過到各地省級(jí)藥監(jiān)部門備案延長有效期。另外，藥品上市后變更事項(xiàng)，大部分均涉及穩(wěn) 定性研究。如何做好延續(xù)有效期的“接力”，以及 其他相關(guān)變更審評(píng)、把好質(zhì)量關(guān)，是省級(jí)藥監(jiān)部門 需思考的問題。本文匯總了變更中涉及穩(wěn)定性試驗(yàn) 的法規(guī)、指導(dǎo)原則及相關(guān)問題，并開展討論，以期 為藥品上市后變更中的穩(wěn)定性試驗(yàn)研究提供參考。
1. 穩(wěn)定性試驗(yàn)相關(guān)的法規(guī)及要求
1.1 相關(guān)法規(guī)及指導(dǎo)原則
NMPA 已加入 ICH，在藥品的研究與評(píng)價(jià)方面應(yīng)遵循 ICH 指導(dǎo)原則。對(duì)比 ICH 和我國頒布的穩(wěn) 定性試驗(yàn)相關(guān)指導(dǎo)原則，除地理位置不同導(dǎo)致的溫 度、濕度設(shè)置及標(biāo)簽中的貯存內(nèi)容表述外，穩(wěn)定性試驗(yàn)相關(guān)的內(nèi)容及要求大同小異。NMPA 及 CDE 發(fā)布的穩(wěn)定性相關(guān)指導(dǎo)原則及常用的可能關(guān)聯(lián)指導(dǎo) 原則如表1所示 ( 所列均涉及穩(wěn)定性試驗(yàn)部分，在審評(píng)時(shí)一般要求提供相關(guān)穩(wěn)定性試驗(yàn)過程中 的研究數(shù)據(jù) )。
1.2 GMP 方面相關(guān)要求 我國、EMA和國際藥品認(rèn)證合作組織
(Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S) 的 GMP 中 對(duì)穩(wěn)定性考察的描述較為詳細(xì)，要求基本一致; FDA 和 WHO 的要求相近 。我國 GMP 主要包括 以下 10 個(gè)方面:包裝形式、考察方案、考察設(shè)備、 考察時(shí)間 ( 涵蓋藥品有效期 )、考察批次 ( 每種規(guī) 格、每種內(nèi)包裝形式 ) 和檢驗(yàn)頻次、需額外增加考 察批次的情形、關(guān)鍵人員 ( 質(zhì)量受權(quán)人 )、異地考察、 超標(biāo)及重要異常趨勢的處理、考察報(bào)告等。
對(duì)于已上市品種，穩(wěn)定性研究需重點(diǎn)關(guān)注持續(xù) 穩(wěn)定性考察。持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的 穩(wěn)定性問題 ( 如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化 )， 并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。因此，藥品獲批上市后應(yīng)持續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，以監(jiān)測產(chǎn)品在生命周期內(nèi)、在標(biāo)簽定的貯存條件下，仍然符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。除非有特殊原因，否則每年應(yīng)對(duì)生產(chǎn)的至少 1 批不同規(guī)格、不同內(nèi)包裝樣品進(jìn)行穩(wěn)定性研究。
另外，藥品首次上市時(shí)一般提交了穩(wěn)定性研究承諾:“上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn) 的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異 常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。”申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照承 諾開展后續(xù)穩(wěn)定性研究。
2. 上市后變更有關(guān)穩(wěn)定性研究的要求
化學(xué)藥品的上市后變更 ( 如有效期和貯存條件、包裝材料和容器、生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝、處方中輔料、 規(guī)格、原料供應(yīng)商、生產(chǎn)批量等 ) 通常會(huì)涉及穩(wěn)定 性的研究，具體要求如表 2 所示。
3. 上市后變更中的穩(wěn)定性研究存在的問題與思考
3.1 穩(wěn)定性樣品的代表性
3.1.1 樣品生產(chǎn)場地、工藝的代表性
穩(wěn)定性樣品生產(chǎn)設(shè)備的操作原理與材質(zhì)、原輔 材料的質(zhì)控要求、處方工藝及流程等均應(yīng)與商業(yè)化 生產(chǎn)一致，且批量至少為商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的 1/10。 如某片劑申請(qǐng)有效期由 24 個(gè)月延長至 36 個(gè)月，申報(bào)資料中長期穩(wěn)定性試驗(yàn) 36 個(gè)月的考察對(duì)象為場地 變更前樣品，而該場地已經(jīng)變更不存在，場地變更 后樣品僅提供了長期試驗(yàn) 6 個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù);因 場地變更前后生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備等有一定區(qū)別， 無法支持其場地變更后產(chǎn)品擬申請(qǐng)的有效期由 24 個(gè) 月延長至 36 個(gè)月的事項(xiàng)。
又如，某注射劑申請(qǐng)有效 期由 12 個(gè)月延長至 18 個(gè)月，該品種在注冊(cè)審評(píng)時(shí) 工藝有變更 ( 原工藝基礎(chǔ)上增加了真空壓塞工序， 對(duì)注射劑瓶進(jìn)行減壓處理，其他生產(chǎn)步驟工藝不變 )。 備案提交的常壓工藝 3 批產(chǎn)品 0 ~ 24 個(gè)月的長期穩(wěn) 定性數(shù)據(jù)中含量發(fā)生了顯著變化，但提交的獲批負(fù) 壓 3 批產(chǎn)品僅有 0 ~ 12 個(gè)月的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，無 長期 18 個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，因此所提供的數(shù)據(jù)不足 以支撐其將延長有效期至 18 個(gè)月。
3.1.3 樣品包裝形式的代表性
通常制劑的每一種規(guī)格和包裝規(guī)格均應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。如申請(qǐng)人計(jì)劃將某原料藥的有效期由 24 個(gè)月變更為 36 個(gè)月，內(nèi)包材為藥用低密度聚乙烯袋， 包裝規(guī)格為每聽1 kg(鋁聽)、每聽5 kg(鋁聽)和 每桶 10 kg( 紙版桶 )。備案穩(wěn)定性試驗(yàn)中采用桶裝 包裝形式，僅提供了1 種包裝形式的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù) 據(jù);變更時(shí)需結(jié)合原料藥的特性 ( 如引濕性、熱穩(wěn) 定性、光敏感、氧敏感等 ) 及 2 種包裝形式的優(yōu)缺 點(diǎn)開展相應(yīng)研究或評(píng)估。
3.2 穩(wěn)定性樣品的放樣條件
ChP 2020 年版四部通則 9001 要求:半滲透性包裝材料與容器，如用低密度聚乙烯、聚丙烯等材料 制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等，加速 試 驗(yàn) 應(yīng) 在 (40±2) °C、 相 對(duì) 濕 度 (relative humidity， RH) (25±5)%的條件下進(jìn)行，長期試驗(yàn)可選擇在 (25±2)°C、RH(40±5)%，或 (30±2)°C、RH(35±5)% 的條件下進(jìn)行。對(duì)于采用半滲透性容器包裝的水溶 性制劑，在上述穩(wěn)定性試驗(yàn)中，除應(yīng)評(píng)估該制劑的 物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性外，還應(yīng)評(píng)估其潛在的失水性等相關(guān)指標(biāo)。
如某含漱液的直接接觸藥品的包裝材料為口服液體藥用高密度聚乙烯 瓶，屬于半滲透容器，但申請(qǐng)人提供的材料中穩(wěn)定 性條件為 (30±2)°C /RH (65±5)%，與 ChP 2020 年版要求不一致。
3.3 穩(wěn)定性樣品的考察指標(biāo)
穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察項(xiàng)目應(yīng)能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變 化情況，即在放置過程中易發(fā)生變化的，可能影響 其質(zhì)量、安全性和 / 或有效性的指標(biāo)，并應(yīng)涵蓋物理、 化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性。另外，還應(yīng)根據(jù) 高濕或高溫 / 低濕等試驗(yàn)條件，增加吸濕增重或失 水等項(xiàng)目。
3.3.1 含量
穩(wěn)定性試驗(yàn)期間，若含量發(fā)生顯著變化，應(yīng)對(duì)變化情況進(jìn)行評(píng)價(jià)、分析，不僅應(yīng)考慮活性成分的 含量，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的水平和其他有關(guān)的質(zhì)量 屬性。如某化藥注射劑仿制藥申請(qǐng)有效期由 18 個(gè)月延長至 24 個(gè)月，穩(wěn)定性末點(diǎn)相較于 0 個(gè)月含量下降 超過 5%;經(jīng)與原研制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，并結(jié)合降解產(chǎn)物進(jìn)行分析，觀察到降解產(chǎn)物的增長與 含量的降低形成物料平衡，說明主成分在穩(wěn)定性試 驗(yàn)期間降解雜質(zhì)全部能檢出，且均為已知雜質(zhì)，含 量和雜質(zhì)均未超出限度，可認(rèn)為穩(wěn)定性期間產(chǎn)品有 效性仍滿足要求。
3.3.2 雜質(zhì)變化研究
《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行 )》指出，當(dāng)對(duì)比研究結(jié)果符合以下條件 時(shí)，則可認(rèn)為雜質(zhì)譜一致:
1.新增雜質(zhì)未高于《化 學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》 及 ICH《Q3A: 新原料藥中的雜質(zhì)》 等規(guī)定的鑒定限度;
2.已有 雜質(zhì) ( 包含立體異構(gòu)體 ) 及雜質(zhì)總量均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 規(guī)定的限度內(nèi)，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn) 的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi);
3.新使用的溶劑殘留量符 合《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及 ICH《Q3C(R8) 雜質(zhì):殘留溶劑指南》等的有關(guān)規(guī)定;
4.新的無機(jī)雜質(zhì)符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的 技術(shù)指導(dǎo)原則》[ 及 ICH《Q3D :元素雜質(zhì)指導(dǎo)原 則》 等的有關(guān)要求;
5.應(yīng)參考 ICH《M7(R2): 評(píng)估和控制藥物中 DNA 反應(yīng)性(致突變)雜質(zhì)以限 制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)》 的要求，對(duì)致突變雜質(zhì)進(jìn)行考 察，必要時(shí)進(jìn)行控制。某化藥片劑變更生產(chǎn)場地， 變更后降解雜質(zhì)的增長趨勢與變更前不一致，變更前加速條件下雜質(zhì)基本無降解，變更后加速條件下 降解雜質(zhì)接近限度。
3.3.3 溶出度試驗(yàn)
某申請(qǐng)人將片劑有效期由 24 個(gè)月延長至 36 個(gè) 月，提交了注冊(cè)申請(qǐng)期間提交至 CDE 的 0 個(gè)月時(shí)間 點(diǎn) 3 批驗(yàn)證批和 1 批關(guān)鍵臨床批次制劑在 4 種介質(zhì) ( 水、0.01 mol/L 鹽酸、0.1 mol/L 鹽酸、pH 3.2 乙酸 鹽緩沖液 ) 中的溶出研究資料，其中 0.1 mol/L 鹽酸 和 0.01 mol/L 鹽酸中 15 min 溶出度均 >85%，其他 2 個(gè)介質(zhì)的 f2 值均 >50，溶出行為一致;但穩(wěn)定性考 察期間未進(jìn)行其他時(shí)間點(diǎn)的溶出曲線研究。建議結(jié) 合原料藥及制劑特性及上市后變更前后有關(guān)溶出曲 線的問答，酌情在穩(wěn)定性過程中增加溶出曲線考察的項(xiàng)目。
3.3.4 刻痕
根據(jù)《化學(xué)仿制藥口服片劑功能性刻痕設(shè)計(jì)和 研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ( 試行 )》，具有功能性刻痕的 片劑，應(yīng)考察分割后部分在實(shí)際使用過程中的穩(wěn)定 性，根據(jù)產(chǎn)品的貯存條件、包裝形式、臨床使用情 況，參考《化學(xué)藥物 ( 原料藥和制劑 ) 穩(wěn)定性研究 技術(shù)指導(dǎo)原則，擬定合理的穩(wěn)定性考察條件和時(shí)限，考察分割后部分在實(shí)際使用過程中的穩(wěn)定性。
3.3.5 晶型
原料藥在穩(wěn)定性試驗(yàn)過程中應(yīng)進(jìn)行晶型穩(wěn)定性的研究，但一些含量較低的制劑由于檢測靈敏度的 限制，有時(shí)較難實(shí)現(xiàn) 。晶型研究是口服固體制劑 仿制藥在有效期內(nèi)與參比制劑治療等效以及自制制 劑批間一致性的重要保證。為保證藥品全生命周期 內(nèi)的安全性、有效性、質(zhì)量可控性，在原料藥和制 劑進(jìn)行的上市后藥學(xué)變更 ( 如原料藥和制劑的生產(chǎn) 工藝變更、制劑所用原料藥供應(yīng)商變更中的關(guān)聯(lián)變 更等 ) 研究中，同樣可能需要進(jìn)行相關(guān)的晶型研究， 以保證變更前后產(chǎn)品的一致性。
ICH《Q6A 新原料 藥和制劑的檢測以及可接受標(biāo)準(zhǔn):化學(xué)物質(zhì)》 認(rèn) 為，制劑中原料藥的晶型變化較難從技術(shù)上進(jìn)行評(píng)估，可使用間接方法對(duì)制劑的性質(zhì)進(jìn)行考察。在使 用直接測定方法難以獲得制劑中的原料藥晶型信息 時(shí)，可考慮比較批間的質(zhì)量指標(biāo)，如體外溶出行為等，以反映制劑中晶型的一致性和穩(wěn)定性。
3.3.6 抑菌效力
口服溶液劑相對(duì)于口服固體制劑受微生物污染 的風(fēng)險(xiǎn)更大，尤其是多劑量包裝產(chǎn)品或當(dāng)處方中含 有糖類等甜味劑時(shí)，加入抑菌劑等有利于防止微生 物生長 。抑菌劑的抑菌效力在貯存過程中可能 因藥物成分或包裝容器等因素的影響而發(fā)生變化， 因此，應(yīng)驗(yàn)證成品的抑菌效力在效期內(nèi)不因貯存而 降低。
3.3.7 包材相容性
與給藥器具相容性 無菌藥品在穩(wěn)定性研究過程中應(yīng)當(dāng)關(guān)注藥品與包材的相容性風(fēng)險(xiǎn)。通常是通過在加速和 / 或長期 穩(wěn)定性試驗(yàn) ( 注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸 ) 中 增加相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物、功能性輔料的含量等檢 測指標(biāo)，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對(duì)藥 物成分的吸附數(shù)據(jù);高風(fēng)險(xiǎn)制劑 ( 吸入制劑、注射劑、 滴眼劑等 ) 的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)考慮與包裝材料或容器 的相容性試驗(yàn)一并設(shè)計(jì)。穩(wěn)定性研究過程中相容 性研究的具體內(nèi)容與試驗(yàn)方法，可參照藥品與包裝 材料或容器相容性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。
3.3.8 使用中穩(wěn)定性研究
藥品貨架期的擬定主要依據(jù)常規(guī)穩(wěn)定性試驗(yàn)。而藥物在使用中所處的環(huán)境因素 ( 溫度、濕度和光 照等 )、包裝形式與長期穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)置的環(huán)境條 件均有所不同，使用過程中環(huán)境因素的改變和包裝 完整性的破壞等均增加了藥物不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)。部分 藥品，如使用時(shí)需重新配制的藥品或多劑量藥物等， 每次打開使用都會(huì)受到溫度、水分、氧氣和光照等 環(huán)境因素的不利影響，以及微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素等 對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生的潛在威脅 。
因此，藥品的使用 中穩(wěn)定性關(guān)乎使用過程中的安全性和有效性。為保 證藥物在效期內(nèi)的質(zhì)量穩(wěn)定，應(yīng)進(jìn)行使用中穩(wěn)定性 研究。部分高阻隔包裝的藥物，如鋁塑泡罩外加雙 鋁袋的包裝形式，其外層高阻隔雙鋁袋的目的通常 為了防潮、避光;在使用過程中，雙鋁袋被去除， 包裝的保護(hù)作用減弱，也應(yīng)開展使用過程中穩(wěn)定性研究。WHO、EMA 和 ICH 等均推薦選用長期穩(wěn) 定性試驗(yàn)貨架期末的樣品進(jìn)行使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)。同時(shí)，為進(jìn)行試驗(yàn)數(shù)據(jù)的對(duì)比分析，與 WHO 和EMA 相比，ICH 還要求在長期穩(wěn)定性的起始點(diǎn)進(jìn) 行取樣 。
3.4 特殊制劑的穩(wěn)定性研究
在常規(guī)藥品穩(wěn)定性研究要求的基礎(chǔ)上，一些特殊制劑 ( 如特殊注射劑 ) 應(yīng)確定影響制劑特性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，結(jié)合原料藥與制劑特點(diǎn)建立符合要求的評(píng)價(jià)指標(biāo)。例如，微球注射劑應(yīng)關(guān)注藥物粒徑變化、
藥物裝載量、密度、藥物分布和無菌等性能 ;無菌考察需包含微球外部和微球內(nèi)部，微球外部無菌檢查應(yīng)考慮微球混懸狀態(tài)對(duì)結(jié)果判斷的影響，微球內(nèi)部無菌檢查需考慮溶劑的影響 。以具體品種為例，氟維司群注射液應(yīng)考察油性溶劑降解情況，考察指標(biāo)包括酸值、皂化值、過氧化值、碘值等;由于人血白蛋白中單體、二聚體、寡聚體和多聚體等與紫杉醇的結(jié)合屬性不同，穩(wěn)定性研究中也應(yīng)對(duì)注射用紫杉醇 ( 白蛋白結(jié)合型 ) 中白蛋白的低聚物狀 態(tài)進(jìn)行表征 。
3.5 穩(wěn)定性期間的檢測標(biāo)準(zhǔn)
3.5.1 標(biāo)準(zhǔn)變更
穩(wěn)定性試驗(yàn)期間如檢測方法發(fā)生變更，應(yīng)評(píng)估 是否需要采用變更前后的 2 種方法進(jìn)行檢測，以進(jìn) 行數(shù)據(jù)的“橋接”，增加數(shù)據(jù)的可比性，直至穩(wěn)定 性試驗(yàn)結(jié)束。例如，某片劑申請(qǐng)有效期延長，穩(wěn)定 性試驗(yàn)期間 ( 第 9 個(gè)月 )“某雜質(zhì)”的計(jì)算方法由“主 成分自身對(duì)照法”變?yōu)?ldquo;對(duì)照品外標(biāo)法”，申請(qǐng)人 在 9 ~ 36 個(gè)月的穩(wěn)定性研究中采用 2 種計(jì)算方法共 同對(duì)“反式維生素 D3”進(jìn)行考察與質(zhì)量對(duì)比，結(jié)果 均符合要求。
3.5.2 標(biāo)準(zhǔn)不完善
《已上市中藥藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則 ( 試行 )》指出“如果藥品標(biāo)準(zhǔn)不能較好地反映藥品質(zhì)量，對(duì) 于藥品質(zhì)量的可控性低，僅依據(jù)藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更 前后藥品質(zhì)量對(duì)比研究難以評(píng)估變更影響的，應(yīng)開 展質(zhì)量及藥品標(biāo)準(zhǔn)研究工作。”例如，申請(qǐng)人計(jì)劃 將某中藥制劑的有效期由 24 個(gè)月變更為 36 個(gè)月， 穩(wěn)定性期間僅考察性狀、重量差異、崩解時(shí)限和微 生物限度等常規(guī)檢查項(xiàng) ( 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無鑒別、含量等檢測項(xiàng) )，不符合《已上市中藥藥學(xué)變更技術(shù)指 導(dǎo)原則 ( 試行 )》[ 中相關(guān)要求。
又如，某片劑 ( 國內(nèi)特有品種 ) 申請(qǐng)延長有效期，但其執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 于 2002 年獲批，且質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無“有關(guān)物質(zhì)”考察 項(xiàng)目;建議申請(qǐng)人參照相關(guān)指導(dǎo)原則開展質(zhì)量及藥 品標(biāo)準(zhǔn)研究工作，確保執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)能較好地反映藥品 質(zhì)量，產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合標(biāo)準(zhǔn)要求。有關(guān)物質(zhì)檢 查是藥品質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的關(guān)鍵內(nèi)容之一， 原則上應(yīng)考察有關(guān)物質(zhì)。對(duì)于物質(zhì)基礎(chǔ)特別簡單 ( 如 無機(jī)鹽類藥品 ) 或確實(shí)無法建立有關(guān)物質(zhì)檢查方法 的品種，在提供充足的理論和研究依據(jù)基礎(chǔ)上也可 不考察有關(guān)物質(zhì)。
3.5.3 申報(bào)不及時(shí)
某品種于 2014 年獲批后未進(jìn)行生產(chǎn)，為長期未生產(chǎn)品種，現(xiàn)申請(qǐng)將有效期由 12 個(gè)月延長至 18 個(gè)月。其備案提交的穩(wěn)定性檢測依據(jù) ( 參照 ChP 2010 年版 )，與現(xiàn)行執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) (ChP 2020 年版 ) 方法不一 致 ( 無菌檢測項(xiàng) )，因此需評(píng)估研究 2 種檢測方法 的差異及由此可能引入的風(fēng)險(xiǎn)情況。
4 .討論
4.1 關(guān)于穩(wěn)定性過程中發(fā)生顯著變化的情形
在穩(wěn)定性試驗(yàn)過程中，原料藥如超出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，即為質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”;而制劑 的“顯著變化”表現(xiàn)為:1制劑含量與初始值相差 5%，或用生物或免疫法測定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定; 2任何降解產(chǎn)物超出有效期標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度;3外 觀、物理常數(shù)、功能試驗(yàn) ( 如顏色、相分離、再分 散性、黏結(jié)、硬度、每撳劑量 ) 等不符合標(biāo)準(zhǔn)要求; 4 pH 值不符合規(guī)定;5 12 個(gè)制劑單位的溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。當(dāng)發(fā)生顯著性變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)進(jìn)行檢驗(yàn)結(jié)果偏差 (out of specification，OOS) 或超趨勢結(jié)果 (out of trend，OOT) 調(diào)查，確認(rèn)是樣品的 原因，還是取樣、檢測等其他原因。
例如，某片劑 的含量限度為 95.0%~ 105.0%，放行檢測含量為 103.5%;放樣 4 個(gè)月后進(jìn)行穩(wěn)定性研究，重新檢測 的含量為 98.2%，超出了申請(qǐng)人確定的顯著差異的 判定標(biāo)準(zhǔn)。申請(qǐng)人在穩(wěn)定性試驗(yàn)規(guī)程 / 方案中，未 明確穩(wěn)定性 0 d 的放樣時(shí)間、樣品的暫存條件和 0 d 數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)依據(jù)，在重新檢測后，也未對(duì) 2 次檢測 結(jié)果的差異進(jìn)行調(diào)查分析，直接以第 2 次的含量檢 測結(jié)果作為穩(wěn)定性 0 d 數(shù)據(jù) 。
ChP 2020 年版四部通則《9001 原料藥物與制劑 穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中明確:如原料藥 / 制劑在 (25±2)°C /RH (60±5)%條件進(jìn)行長期試驗(yàn)，當(dāng)加速 試驗(yàn) 6 個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化， 則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，中間條件試驗(yàn)的條件為 (30±2)°C /RH (65±5)%。
4.2 關(guān)于穩(wěn)定性過程中的放樣溫度
NMPA 2015 年發(fā)布的《化學(xué)藥物 ( 原料藥和制劑 ) 穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求長期試 驗(yàn)的放置條件通常為 (25±2)°C /RH (60±5)%或 (30±2)°C / RH (65±5)%，與 ChP 2020 四部通則 9001 有關(guān)長期穩(wěn)定性要求相同。而《化學(xué)藥品仿 制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資 料要求 ( 試行 )》中則建議長期試驗(yàn)同時(shí)采用 (30±2)°C /RH (65±5)%的條件進(jìn)行。CDE 于 2023 年發(fā)布的《化學(xué)藥品說明書及標(biāo)簽藥學(xué)相關(guān)信息撰 寫指導(dǎo)原則 ( 試行 )》[35] 中對(duì)說明書及標(biāo)簽中貯存 溫度所對(duì)應(yīng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)條件進(jìn)行了規(guī)定，具體如表 3 所示。
鑒于此，建議申請(qǐng)人依據(jù)藥品貯存條件 選擇穩(wěn)定性放樣溫度。不能簡單地以參比制劑的“常溫條件”為依據(jù)判定自研制劑也為“常溫條件”。境外已上市藥品 在國內(nèi)上市銷售時(shí)，應(yīng)特別注意依據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確 定貯存條件，不能簡單翻譯境外獲批的貯存條件。 例如，將在室溫保存或無特殊溫度要求的境外已上 市藥品進(jìn)口到中國時(shí)，不能簡單地確定貯存條件為 “常溫保存”，因?yàn)闅W美藥典中規(guī)定的室溫 ( 不 超過 25 °C ) 并不等同于 ChP 2020 年版中規(guī)定的常 溫 ( 室溫 10 ~ 30 °C )，此時(shí)應(yīng)根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié) 果合理制定貯存條件。
ChP 2020 年版收載的藥品貯存溫度包括冷處 (2~10°C)、陰涼處(不高于20°C)和常溫(10~ 30 °C )，與 ICH 推薦的穩(wěn)定性試驗(yàn)條件不完全匹配， 如置于陰涼條件下貯存的藥品無對(duì)應(yīng)的 ICH 推薦的 長期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件 。如有藥品確需在陰涼條件 下貯藏時(shí)，建議在符合 GMP 要求的條件下開展穩(wěn)定 性研究，并對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)條件的溫濕度進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān) 測和記錄，以便做好管理和溯源。
4.3 關(guān)于穩(wěn)定性過程中的溶出曲線研究
《化學(xué)藥物 ( 原料藥和制劑 ) 穩(wěn)定性研究技術(shù) 指導(dǎo)原則》及 ChP 2020 年版四部通則 9001 中規(guī) 定 :注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)系統(tǒng)陳述并評(píng)估制劑的穩(wěn)定性信 息，包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗(yàn) 結(jié)果，以及制劑的特殊質(zhì)量屬性 ( 如固體口服制劑 的溶出度等 )。其中僅對(duì)溶出度做出要求，未涉及 溶出曲線穩(wěn)定性研究。
《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一 致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求 ( 試行 )》 規(guī)定:對(duì)有文 獻(xiàn)報(bào)道或者研究資料表明在光照、高濕、高溫、氧 化等條件下不穩(wěn)定的品種，建議考察參比制劑的溶 出曲線穩(wěn)定性，為實(shí)驗(yàn)室復(fù)核結(jié)果的重復(fù)性提供支 持。申報(bào)資料要求提交至少 3 個(gè)月加速試驗(yàn)和 3 個(gè) 月長期試驗(yàn)的溶出曲線數(shù)據(jù)以及結(jié)論，以表格形式整理，但并未對(duì)后續(xù)穩(wěn)定性研究過程中的溶出曲線 有明確規(guī)定。鑒于溶出曲線是多個(gè)取樣點(diǎn)溶出度擬 合成的曲線，更能靈敏且直觀地反映藥品在穩(wěn)定性 研究過程由環(huán)境變化帶來的內(nèi)在質(zhì)量的變化。申請(qǐng) 人應(yīng)在藥品全生命周期不斷增強(qiáng)對(duì)藥品自身特性的 了解，結(jié)合原料藥、處方、制備工藝、藥品包裝等方面開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)大小開展相關(guān)研究。
5.結(jié)語
在進(jìn)行上市后藥品變更的穩(wěn)定性研究中，應(yīng)樹立藥品全生命周期管理的理念，結(jié)合變更風(fēng)險(xiǎn)情況， 充分考慮研究工作和研究結(jié)果能否充分反映變更后 藥品的穩(wěn)定性變化情況，必要時(shí)需要增加研究項(xiàng)目、 研究批次或者延長研究時(shí)間。而對(duì)于部分變更，在 充分評(píng)估的基礎(chǔ)上，可能不需要針對(duì)變更進(jìn)行穩(wěn)定 性研究。在按照變更指導(dǎo)原則提供穩(wěn)定性研究資料 的同時(shí)，應(yīng)按照穩(wěn)定性研究方案及承諾，持續(xù)推進(jìn) 穩(wěn)定性研究工作。文中列舉了藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)期間 應(yīng)關(guān)注的考察指標(biāo)并探討了出現(xiàn)的一些問題，主要 目的是提醒藥品持有人 / 登記企業(yè)應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)的考 慮，合理選擇穩(wěn)定性放置條件和考察指標(biāo)，基于品 種特性評(píng)估穩(wěn)定性研究中的產(chǎn)品質(zhì)量。
來源：文亮頻道
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權(quán)所有 備案號(hào)：京ICP備14047019號(hào)-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
