中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

摘  要

 

國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）發(fā)布的新版《Q9（R1）：質(zhì)量風險管理》是制藥企業(yè)實施質(zhì)量風險管理工作的重要依據(jù)，并在多部法規(guī)和指南中被提及。本文通過對新版ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風險管理》的修訂內(nèi)容進行解析和探討，以期為制藥企業(yè)質(zhì)量風險管理的有效實施提供參考。

 

The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) released Q9(R1): Quality Risk Management, which serves as a crucial reference for pharmaceutical enterprises in implementing quality risk management and is cited in numerous regulations and guidelines. This article interprets and discusses the revised contents of the new ICH Q9(R1): Quality Risk Management with the aim of providing references for the effective implementation of quality risk management in pharmaceutical enterprises.

 

關(guān)鍵詞

 

質(zhì)量風險管理；ICH Q9（R1）；解析；探討；有效實施

 

quality risk management; ICH Q9(R1); interpretation; discussion; effective implementation

 

隨著全球醫(yī)藥行業(yè)監(jiān)管法規(guī)體系的逐步完善，質(zhì)量風險管理受到越來越多的關(guān)注和認可。良好的質(zhì)量風險管理既可以保證藥品質(zhì)量，又可以提高企業(yè)的經(jīng)濟效益，在藥品全生命周期中發(fā)揮著不可替代的作用[1]。2023 年1月，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）正式發(fā)布了《Q9（R1）：質(zhì)量風險管理》[Q9(R1): Quality Risk Management]，相較于《Q9：質(zhì)量風險管理》（2005 年版），部分內(nèi)容進行了修訂和完善。

 

本文對新版ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風險管理》的修訂內(nèi)容進行解讀和探討，期望為質(zhì)量風險管理在制藥企業(yè)的良好應(yīng)用和發(fā)展提供一定的參考。

 

1. 質(zhì)量風險管理的發(fā)展歷程

 

2004 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 發(fā)布《21 世紀制藥行業(yè)GMP ：一種基于風險的方法》（Pharmaceuticalc GMPs for the 21st Century——ARisk-Based Approach）， 首次在制藥行業(yè)提出風險管理的概念[2]。2005 年ICH 正式發(fā)布《Q9 ：質(zhì)量風險管理》，2008 年作為附錄20 收錄在歐盟《人與獸用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》（EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use），后于2010 年更新為該指南第二部分第二章。2009 年， 藥品檢查合作計劃（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S） 將其收錄在PIC/S GMP 指南中。我國于2010 年在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacturing Practice，GMP）第二章第四節(jié)中首次引入質(zhì)量風險管理的概念和原則[1,3]。

 

2017 年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局成為ICH 正式成員，國內(nèi)制藥企業(yè)需全面執(zhí)行ICH 指導原則的要求，包括ICH《 Q9 ：質(zhì)量風險管理》[1]。2019 年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布修訂版《中華人民共和國藥品管理法》，明確提出風險管理為藥品管理的三大原則之一[1]。

 

2. 新版ICH《Q9（R1）：質(zhì)量風險管理》的修訂內(nèi)容

 

新版ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風險管理》的修訂主要集中在質(zhì)量風險管理流程圖中的風險定義、質(zhì)量風險管理的正式性理解、改善風險評估主觀性、如何以風險為基礎(chǔ)做決策、改善在產(chǎn)品供應(yīng)和可及性方面的管理不足5 個方面。

 

2.1 質(zhì)量風險管理流程的修訂

 

質(zhì)量風險管理基本流程包括：啟動風險管理流程、風險評估、風險控制、質(zhì)量風險過程的輸出/結(jié)果、風險回顧和風險溝通。其中，風險評估由原來的“風險識別、風險分析和風險評價”修訂為“危害源識別、風險分析和風險評價”。術(shù)語更改是為了與風險的定義更加一致，風險是嚴重性和可能性的組合，強調(diào)識別危害源時無須考慮其導致的嚴重程度和發(fā)生的概率，只需要識別任何有可能的危害活動。這一修訂，有助于風險評估人員更多關(guān)注危害源的識別，提高對危害的感知[4]。修訂后ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風險管理》流程圖[5-6] 如圖1 所示。

 

2.2 質(zhì)量風險管理的正式性理解

 

質(zhì)量風險管理應(yīng)用于產(chǎn)品全生命周期，包括從產(chǎn)品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)至產(chǎn)品退市的各個階段[6]?？紤]到不同企業(yè)對于風險評估的具體呈現(xiàn)形式有所不同，ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風險管理》新增了對質(zhì)量風險管理的正式性和非正式性理解。

 

需要明確的是，非正式的質(zhì)量風險管理方法和工具是可以接受的。在質(zhì)量風險管理中應(yīng)用正式程序，有助于資源得到有效利用。而對于低風險的問題，采用非正式的方式進行處理可節(jié)省資源，進而有助于優(yōu)化資源配置，使更多的資源向高風險或者更復雜問題的處理傾斜。質(zhì)量風險管理正式性的高低程度需考慮風險的不確定性、重要性和復雜性3 個因素，即不確定性、重要性或復雜性越高，則需要越正式的質(zhì)量風險管理方法來支持決策。當然，應(yīng)注意不應(yīng)以資源限制為由，在質(zhì)量風險管理過程中直接采用較低正式性的方式處理問題。這一變化也符合質(zhì)量風險管理的原則之一，即質(zhì)量風險管理實施過程的深度、正式性程度和文件化程度都應(yīng)當與風險水平相適應(yīng)[5-6]。

 

較高正式性的質(zhì)量風險管理，需組建具有經(jīng)驗和專業(yè)知識的跨部門團隊，應(yīng)用公認的風險評估工具，遵循完整的流程（包括啟動風險管理流程、風險評估、風險控制、質(zhì)量風險過程的輸出/結(jié)果、風險回顧和風險溝通等），并最終形成獨立的風險評估報告。較低正式性的質(zhì)量風險管理，不作為獨立活動進行，可能包含風險評估和風險控制，穿插在質(zhì)量體系其他因素的處理過程中，因此可能不會形成獨立的風險評估報告，也不需要組建跨部門團隊[5-6]。但風險評估的正式性并不是簡單的二元概念（即正式性或非正式性），而是一個從低到高的、連續(xù)的、漸進的范圍。

 

2.3 改善風險評估的主觀性

 

目前，質(zhì)量風險管理主要存在以下問題：①部分企業(yè)質(zhì)量風險管理意識較弱，對經(jīng)驗的依賴性較大，判斷者個人經(jīng)驗不同導致風險評估結(jié)果差異較大。即使存在風險管理程序，其對實際工作的正向引導作用也較小[7-8]。②風險評估工具僅限于失效模式與影響分析[7]。③風險管理評價標準不合理，缺乏科學合理評估[8]。

 

不同利益相關(guān)方在進行危害源識別以及風險評估時可能會有不同意見，并最終影響決策，因此ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風險管理》首次針對質(zhì)量風險管理的主觀性進行強調(diào)，要求最大限度降低主觀性，主要方式包括降低偏見和假設(shè)、正確使用風險評估工具和最大限度運用相關(guān)數(shù)據(jù)和知識。

 

2.3.1 降低偏見和假設(shè)

 

一方面，確保決策者或高級管理者在實施質(zhì)量風險管理工作中能發(fā)揮有效作用[5-6]。決策者或高級管理者負責組織協(xié)調(diào)各職能部門，并配置合理足夠的資源，確保質(zhì)量風險管理活動中的主觀性得到控制并最大限度地減少，以促進基于風險的科學決策。

 

另一方面， 開展風險評估時組建跨學科團隊， 組員應(yīng)均為主題專家（subject matter expert，SME），即在某一特定領(lǐng)域有特殊技能的個人，包括產(chǎn)品研發(fā)專家、工藝研發(fā)專家、技術(shù)轉(zhuǎn)移人員、工程技術(shù)人員、質(zhì)量部門負責人、質(zhì)量控制實驗室負責人、公用設(shè)施負責人、確認/驗證負責人或外部聘請的相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜业萚9]。小組成員需具備專業(yè)知識和經(jīng)驗，盡量減少不確定性影響。有研究表明，與非專業(yè)領(lǐng)域?qū)＜蚁啾龋瑢I(yè)領(lǐng)域?qū)＜沂芷姾腿祟悊l(fā)式思維的影響較小[10]，其可通過頭腦風暴和風險溝通的方式，有效識別潛在危害源并降低風險認知的差異和偏見，幫助作出合理決策[5-6]。

 

2.3.2 正確使用風險評估工具

 

目前常用的風險評估工具包括：失效模式與影響分析（failuremode and effects analysis，F(xiàn)MEA）、危害分析和關(guān)鍵控制點（hazard analysis and critical control points，HACCP）、故障樹分析（fault tree analysis，F(xiàn)TA）、危險與可操作性分析（hazard and operability study，HAZOP）、魚骨圖和決策樹等[4]。不同類型的風險評估應(yīng)使用相應(yīng)的風險評估工具， 制藥企業(yè)應(yīng)建立風險評估工具如何運用的文件，以提高風險評估工具的運用能力[9,11]。

 

在進行風險分析和風險評價時，無論采用的是定性還是定量的方式，均需要制定明確的風險等級判定標準，明確風險分級。對于不同類型的風險評估，企業(yè)應(yīng)建立更有針對性的風險等級判定標準，有助于風險評估小組降低偏見，得到比較客觀公正的結(jié)果[12]。嚴重性是衡量危害導致的可能后果，一般從對法規(guī)符合性的影響、對產(chǎn)品質(zhì)量和（或）可及性的影響、對使用者的影響3個維度進行考慮，需要明確說明對每種因素的影響程度；可能性是風險發(fā)生的概率，可使用現(xiàn)有或類似的歷史數(shù)據(jù)（如投訴、調(diào)查、不符合項和趨勢等）來評估可能性；對于某些工具，如FMEA，也需要考慮對危害的檢出能力，即可檢測性，主要是通過檢測失效的及時性來判定。但需要明確的是，穩(wěn)健的預(yù)防/ 設(shè)計控制始終優(yōu)于檢出控制，不要過度依賴事后控制（如100% 最終檢查），因為預(yù)防/ 設(shè)計控制可從根本上解決失效模式的問題[9,12]。

 

2.3.3 最大限度運用相關(guān)數(shù)據(jù)和知識

 

知識管理是收集、分析、儲存和傳遞關(guān)于產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝及組分信息的系統(tǒng)性方法。最大限度地運用相關(guān)數(shù)據(jù)和知識可有效降低主觀性。知識的來源包括但不限于已有的知識（公開或內(nèi)部的文獻）、藥品研發(fā)資料、技術(shù)轉(zhuǎn)移以及整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)的工藝驗證研究、生產(chǎn)經(jīng)驗、創(chuàng)新、持續(xù)改進和變更管理等資料[5-6]。例如，從藥品研發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)驗中所獲得的信息和知識能夠為建立設(shè)計空間、質(zhì)量標準和生產(chǎn)控制提供科學依據(jù)，設(shè)計空間是輸入變量（如物料屬性）和工藝參數(shù)的交互作用范圍，依據(jù)先前的知識和初始的實驗數(shù)據(jù)，利用風險評估工具確定可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)（如物料、設(shè)備和工藝）并對其進行排序，而后通過進一步的實驗研究對這些參數(shù)進行調(diào)整和優(yōu)化[13]。降低風險評估的主觀性，有助于減少生產(chǎn)過程中的質(zhì)量缺陷并降低成本，以保證使用者的安全和產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定供應(yīng)，還有助于開展更多以科學知識為基礎(chǔ)的生產(chǎn)操作、控制策略和驗證活動等。

 

2.4 基于風險的決策

 

基于風險的決策是指通過知識解決不確定性，促進監(jiān)管機構(gòu)和制藥企業(yè)作出明智的決策，包括識別危害源、控制措施、風險控制后殘余風險的可接受性、質(zhì)量風險管理活動以及輸出的溝通和回顧[5-6]。

 

基于風險的決策也需要考慮風險的重要性、不確定性和復雜性。當決策非常重要，不確定性和（或）復雜性水平較高時，基于風險的決策應(yīng)考慮更多的因素，進行較正式的風險評估；當決策非常重要，但不確定性和（或）復雜性較低時，基于風險的決策可進行非正式的風險評估，即主要利用現(xiàn)有知識，或采用基于規(guī)則或標準化的方法進行風險評估。

 

2.5 改善質(zhì)量風險管理在產(chǎn)品供應(yīng)和可及性方面管理的不足

 

基于全球藥品供應(yīng)鏈的復雜性和涉及范圍的廣泛性，ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風險管理》中新增了“產(chǎn)品可及性風險”這一主題并明確提出，應(yīng)用質(zhì)量風險管理可主動識別并實施預(yù)防措施以促進產(chǎn)品的可及性，保證供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性及產(chǎn)品質(zhì)量的合規(guī)性；同時可有效解決制藥企業(yè)質(zhì)量體系如何使用質(zhì)量風險管理和知識管理對潛在短缺進行早期預(yù)警的問題[5-6]。

 

質(zhì)量/ 生產(chǎn)問題，包括不符合GMP 等，是影響產(chǎn)品可及性的主要原因。同時，越來越復雜的供應(yīng)鏈之間的相互依存關(guān)系也會導致系統(tǒng)的質(zhì)量/ 生產(chǎn)風險，影響供應(yīng)鏈的穩(wěn)健性。應(yīng)用質(zhì)量風險管理有助于企業(yè)盡早識別風險并及時實施預(yù)防措施，以提高產(chǎn)品的可及性[5-6,14]。有效的藥品質(zhì)量風險管理體系既可以提高供應(yīng)鏈穩(wěn)健性，又可以持續(xù)保障GMP合規(guī)。相關(guān)體系的建立健全需要企業(yè)管理層的大力支持并確保提供足夠的資源，通過質(zhì)量風險管理和知識管理建立并不斷完善早期預(yù)警系統(tǒng)，確保其能對企業(yè)內(nèi)部及企業(yè)與供應(yīng)商之間不斷發(fā)展變化的質(zhì)量/ 生產(chǎn)風險進行有效監(jiān)督和響應(yīng)[14]。在產(chǎn)品整個生命周期中，早期預(yù)警系統(tǒng)會主動識別影響產(chǎn)品可及性相關(guān)的危害源，并觸發(fā)風險回顧活動，如對供應(yīng)商進行持續(xù)監(jiān)控；同時還會監(jiān)控各種信號，包括供應(yīng)商流程控制問題、投訴、質(zhì)量缺陷、批量報廢、超出質(zhì)量標準、設(shè)施設(shè)備的老化及維護不充分、關(guān)鍵偏差等其他質(zhì)量問題[14]。

 

3. 新版ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風險管理》在制藥企業(yè)中的應(yīng)用

 

質(zhì)量風險管理是貫穿于產(chǎn)品的整個生命周期，可采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。與ICH《 Q9：質(zhì)量風險管理》（2005年版）相比，新版ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風險管理》在制藥企業(yè)中的應(yīng)用大體上仍保持一致，主要的變化是新增了質(zhì)量風險管理在供應(yīng)鏈中的應(yīng)用，即從生產(chǎn)工藝、廠房設(shè)施和設(shè)備、外包活動及供應(yīng)商監(jiān)督3 個方面識別危害源，通過前瞻式風險評估進行預(yù)判，并采取相應(yīng)的控制措施，確保產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定供應(yīng)。

 

企業(yè)應(yīng)依據(jù)新版ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風險管理》，結(jié)合企業(yè)實際情況開展日常風險評估工作。本文以危害源識別與FMEA工具結(jié)合起來開展風險評估進行舉例[12] ：第一步進行危害源識別，識別產(chǎn)品質(zhì)量危害源的一種方法是考慮其對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，以無菌性為例，具體見表1 ；第二步使用FMEA 工具進行風險評估，以生產(chǎn)有關(guān)的失效模式為例，具體風險評估過程見表2。

 

4. 思考

 

新版ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風險管理》的修訂旨在通過建立更客觀的風險評估體系，改進質(zhì)量風險管理，優(yōu)化監(jiān)管部門和企業(yè)的資源配置，建立更有效的以科學為基礎(chǔ)的控制策略，進而改善生產(chǎn)的持續(xù)一致性，降低費用成本，以及減少質(zhì)量缺陷、召回和藥品短缺等問題的發(fā)生風險[5]?；诖?，建議制藥企業(yè)從以下3個方面進行改進。

 

4.1 提高風險管理意識

 

企業(yè)管理層人員應(yīng)重視并準確掌握藥品質(zhì)量相關(guān)法律法規(guī)，建立完善的風險管理文化并提供相應(yīng)的資源，制定相關(guān)規(guī)章制度，加強人員培訓，提高風險管理的預(yù)防性、持續(xù)性和科學性[8,15-16]。正確運用ICH《 Q9（R1）：質(zhì)量風險管理》的方法，主動且有前瞻性地開展質(zhì)量風險管理，企業(yè)應(yīng)該基于在研發(fā)階段獲得的知識和經(jīng)驗加強對產(chǎn)品工藝的理解，確定關(guān)鍵物料、關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性的要求，并與項目立項、項目可行性研究和項目風險評估等進行有效銜接，進而制定相應(yīng)的控制策略[16]。持續(xù)開展確認與驗證工作，確保生產(chǎn)工藝和設(shè)施設(shè)備持續(xù)、穩(wěn)定，使質(zhì)量風險管理覆蓋藥品全生命周期，包括藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品終止等階段，實現(xiàn)質(zhì)量風險管理評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)管理[13,17]。

 

4.2 加強企業(yè)的硬件管理

 

一方面，藥品生產(chǎn)企業(yè)要加強硬件建設(shè)的投入，使廠房的安全系數(shù)更高、設(shè)施設(shè)備更加先進[15] ；另一方面，設(shè)施設(shè)備運行的穩(wěn)定性是保障產(chǎn)品質(zhì)量的重要條件，藥品生產(chǎn)企業(yè)需要基于質(zhì)量風險管理，從設(shè)計、分類、校準、維護保養(yǎng)、回顧等方面進行全生命周期管理，加強預(yù)防性管理力度，以便及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢并進行改進。

 

4.3 供應(yīng)商的管理

 

質(zhì)量風險管理和供應(yīng)商現(xiàn)場審計的有效結(jié)合能為制藥企業(yè)管理供應(yīng)商提供很好的工具和評價方式。制藥企業(yè)可依據(jù)對供應(yīng)商廠家及產(chǎn)品風險、場地風險、工藝風險、合規(guī)風險等的掌握，將供應(yīng)商劃分為不同的風險等級，進而針對不同風險等級的供應(yīng)商采取相應(yīng)的審計措施，明確現(xiàn)場審計重點，有利于把有限的資源針對性地運用到供應(yīng)商審計工作中，進一步確保質(zhì)量管理有效和供應(yīng)鏈安全[18-19]。

 

引用本文

 

吳菲，胡菁，高易娥，孫營，胡俊，李茜＊.新版ICH《 Q9（R1）: 質(zhì)量風險管理》解析[J].中國食品藥品監(jiān)管.2025.2（253）：62-79.