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風(fēng)險管理是確保無菌藥品產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一。對無菌藥品生產(chǎn)、分析檢測等過程中的存在的風(fēng)險因素進行識別和分析，進行風(fēng)險等級的評估是進行無菌藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的前提條件?？偨Y(jié)了無菌藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量風(fēng)險因素、無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險評估和無菌藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險控制，以期無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠顯著提升質(zhì)量風(fēng)險管理能力，進而創(chuàng)建一個高效、安全且穩(wěn)定的無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境，確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量達到既定標準和規(guī)范。

 

無菌藥品制劑通常包括凍干粉針劑、滴眼劑、大/小容量注射劑和原料藥等。在其法定的藥品質(zhì)量標準中通常列有無菌的檢驗項目。無菌藥品制劑或原料分為采用終端滅菌的無菌產(chǎn)品，如濕熱滅菌、輻照滅菌等，以及采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的非終端滅菌制劑，如過濾除菌、無菌過程控制等[1]。無菌藥品的生產(chǎn)過程應(yīng)盡可能地控制微生物、不溶性微粒、熱源等，以滿足產(chǎn)品的質(zhì)量要求。無菌藥品的生產(chǎn)人員、設(shè)備、各類物料必須經(jīng)氣閘室（緩沖間）進入清潔生產(chǎn)區(qū)，以防止產(chǎn)生交叉污染；無菌藥品生產(chǎn)的物料準備、產(chǎn)品配制、灌裝分裝等工序必須在清潔生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)完成[2]?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP，2010 年修訂）第二章提到質(zhì)量風(fēng)險管理指采用前瞻性或回顧性的風(fēng)險管理方式，在藥品的全生命周期過程中對質(zhì)量風(fēng)險進行風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、風(fēng)險溝通、風(fēng)險審核的系統(tǒng)過程[3]。風(fēng)險管理是確保無菌藥品產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一。對于無菌藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風(fēng)險管理，首先需要對無菌藥品生產(chǎn)、分析檢測等過程中存在的風(fēng)險因素進行識別和分析，進行風(fēng)險等級評估是無菌藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的前提條件。一方面，需要利用之前的經(jīng)驗和知識對可能的不良后果、潛在危害等風(fēng)險因素加以識別，主要的風(fēng)險來源需要對經(jīng)常出現(xiàn)問題的環(huán)節(jié)重點關(guān)注。另一方面，需要開展風(fēng)險分析，對潛在危險的可能性進行評估，對危害嚴重程度進行分析，同時利用工具針對產(chǎn)品風(fēng)險傷害能力進行定性、定量分析。最后進行風(fēng)險評估，定性、定量分析已辨識的風(fēng)險等級[4]。對涉及人員、設(shè)備、材料、工藝、環(huán)境等方面的質(zhì)量控制，需要在藥品生產(chǎn)加工過程中采取強化的質(zhì)量管理措施。通過檢索相關(guān)文獻報道結(jié)合行業(yè)現(xiàn)象分析我國目前無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理風(fēng)險現(xiàn)狀，可以看出我國無菌藥品生產(chǎn)和加工過程中在人員、設(shè)備、工藝、物料、環(huán)境控制等管理方面仍存在較大問題。為了確保藥品質(zhì)量，無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)需要強化生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風(fēng)險管理。藥品生產(chǎn)質(zhì)量與患者生命安全密切相關(guān)，無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)對于產(chǎn)品生產(chǎn)過程應(yīng)采取嚴格、高效的控制措施，重視質(zhì)量風(fēng)險管理，以保證產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量可控，避免藥害事件，防止危害患者生命安全的事件發(fā)生。本文總結(jié)了無菌藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量風(fēng)險因素、無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險評估和無菌藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險控制，以期無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠顯著提升質(zhì)量風(fēng)險管理能力，進而創(chuàng)建一個高效、安全且穩(wěn)定的無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境，確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量達到既定標準和規(guī)范。

 

1.無菌藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量風(fēng)險因素

 

1.1人員因素

 

1.1.1 微生物污染風(fēng)險

操作人員是微生物的主要攜帶者之一。人體皮膚、頭發(fā)、口腔和鼻腔等部位都有大量微生物存在。如人的皮膚約有 10 萬個微生物/cm2。如果操作人員不遵守良好的衛(wèi)生規(guī)范，如未正確洗手、消毒，在進入無菌生產(chǎn)區(qū)域時就可能將微生物帶入，從而污染藥品。人員在生產(chǎn)過程中的活動，如走動、交談等，也會導(dǎo)致微生物在空氣中擴散。如當操作人員快速走動時，其衣物表面附著的微生物可能會脫落到周圍環(huán)境中。

1.1.2 操作失誤風(fēng)險

無菌操作技能不足是一個關(guān)鍵問題。在進行無菌藥品灌裝時，如果操作人員不能熟練掌握灌裝設(shè)備的操作，可能會導(dǎo)致藥品濺出，使藥品暴露在非無菌環(huán)境中，增加污染概率。疲勞和注意力不集中也會引發(fā)操作失誤。長時間工作可能使操作人員疲勞，在進行關(guān)鍵操作步驟，如對無菌容器密封檢查時，可能會遺漏檢查要點，導(dǎo)致密封不良，使外界微生物進入容器內(nèi)污染藥品[5]。

 

1.2環(huán)境因素

 

1.2.1 潔凈室環(huán)境問題 

潔凈室空氣過濾系統(tǒng)出現(xiàn)故障，如高效空氣過濾器有破損或密封不嚴，未經(jīng)濾過的空氣就會進入潔凈室，其中含有大量塵埃粒子和微生物，污染生產(chǎn)環(huán)境。一般來說，A 級潔凈區(qū)要求空氣中≥0.5 μm 塵埃粒子數(shù)不超過 3520個/m3，微生物限度小于 1 CFU（菌落形成單位）。潔凈室的溫濕度控制不當也會帶來風(fēng)險。如濕度太高容易滋生霉菌等微生物；溫度過高或過低可能影響設(shè)備正常運行和藥品質(zhì)量穩(wěn)定，如一些無菌凍干粉針劑在不合適的溫度下可能會出現(xiàn)性狀改變。

1.2.2 清潔和消毒不徹底

生產(chǎn)設(shè)備和廠房設(shè)施的清潔消毒是維持無菌環(huán)境的關(guān)鍵。如果清潔程序不適當，如使用的清潔劑不能有效去除設(shè)備表面的污垢和微生物，或清潔后殘留有清潔劑，都可能影響藥品質(zhì)量。對于直接接觸藥品的設(shè)備表面，如灌裝針頭等，殘留的清潔劑可能會與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。消毒頻率不足或消毒方法不當也會導(dǎo)致微生物滋生。如采用紫外線消毒時，如果紫外線燈的強度不夠或照射時間不足，就不能有效殺滅微生物[6]。

 

1.3設(shè)備因素

 

1.3.1 設(shè)備故障風(fēng)險

無菌生產(chǎn)設(shè)備出現(xiàn)故障會對藥品質(zhì)量產(chǎn)生嚴重影響。如滅菌設(shè)備的溫度或壓力傳感器失靈，可能導(dǎo)致滅菌不徹底，使藥品中微生物殘留超標。對于采用濕熱滅菌的無菌藥品，滅菌溫度和時間通常要求嚴格，如 121℃保持 15～30min，設(shè)備故障可能使這一過程失控。設(shè)備的機械部件磨損也可能導(dǎo)致藥品污染。如灌裝設(shè)備活塞磨損可能會使藥品顆粒進入活塞與缸體間隙，滋生微生物，在后續(xù)灌裝過程中污染藥品。

1.3.2 設(shè)備設(shè)計和材質(zhì)問題

設(shè)備設(shè)計不合理可能會導(dǎo)致清潔和消毒困難。如設(shè)備內(nèi)部有復(fù)雜的管道系統(tǒng)和死角，在清潔過程中很難徹底清洗到這些部位，微生物就容易在這些地方滋生并污染藥品。設(shè)備材質(zhì)如果不耐腐蝕，在接觸藥品或清潔消毒劑時可能會產(chǎn)生剝落、溶出等現(xiàn)象。如一些金屬材質(zhì)在接觸酸性或堿性清潔液后可能會被腐蝕，產(chǎn)生金屬微粒，這些微?；烊胨幤分袝绊懰幤焚|(zhì)量[7]。

 

1.4物料因素

 

1.4.1 原材料污染風(fēng)險

無菌藥品生產(chǎn)的原材料如原料藥、輔料等本身可能攜帶微生物。如從自然界提取的一些輔料，可能含有一定量的細菌、霉菌孢子等。如果在使用前沒有進行有效的除菌處理，這些微生物就會進入藥品生產(chǎn)過程，導(dǎo)致藥品污染。原材料的包裝破損也會使原材料受到污染。如原料藥包裝在運輸過程中出現(xiàn)裂縫，外界的微生物就可能進入包裝內(nèi)部，污染原材料。

1.4.2 物料流轉(zhuǎn)過程中的風(fēng)險

在物料的搬運和儲存過程中，如果沒有按照規(guī)定的溫度、濕度和衛(wèi)生條件進行操作，也會出現(xiàn)問題。如一些對溫度敏感的無菌原料在儲存過程中溫度過高，可能會導(dǎo)致原料變質(zhì)，影響藥品質(zhì)量。而且在物料從一個車間轉(zhuǎn)移到另一個車間時，如果沒有采取有效的防護措施，如在非潔凈通道轉(zhuǎn)移，可能會使物料受到污染[8]。

 

2.無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險評估

 

針對無菌藥品生產(chǎn)、檢測等環(huán)節(jié)過程中的質(zhì)量風(fēng)險管理活動，可將識別到的質(zhì)量風(fēng)險因素進行等級劃分，這樣更有利于無菌藥品的質(zhì)量風(fēng)險管理，然后根據(jù)不同的風(fēng)險分級系數(shù)，采取不同的風(fēng)險控制措施。通常將無菌藥品生產(chǎn)過程中質(zhì)量風(fēng)險等級系數(shù)和應(yīng)采取的風(fēng)險控制措施進行劃分，具體表述為：

（1）風(fēng)險等級系數(shù) 4 以下。此類的風(fēng)險問題不用專門制定特殊的糾正和預(yù)防措施，可以將其納入比較輕微的風(fēng)險管理范圍，甚至可以忽略不計，在質(zhì)量風(fēng)險管理時，需要將風(fēng)險因素詳細記錄，相關(guān)記錄需要保存好。

（2）風(fēng)險等級系數(shù) 4～10。此類的風(fēng)險因素意味著在無菌藥品生產(chǎn)過程中存在一定風(fēng)險因素，這些因素可能會影響藥品質(zhì)量。因此在藥品進入市場之前，必須通過抽樣檢查來評估這些風(fēng)險，并確保所抽取樣品符合無菌藥品質(zhì)量標準。只有當樣品通過檢測，才能批準該批藥品正式放行和銷售。

（3）風(fēng)險等級系數(shù) 12～16。此類風(fēng)險問題屬于重大風(fēng)險因素，應(yīng)盡快采取有效的偏差處理方法以降低風(fēng)險等級系數(shù)，對無菌生產(chǎn)藥品應(yīng)盡快進行檢驗。只有當樣品檢測符合注冊批準的質(zhì)量標準時，才能批準該批藥品正式放行和銷售。同時還需要盡快查明導(dǎo)致這種高風(fēng)險事件的具體原因，并對其進行評估，以便采取恰當?shù)募m正措施，避免將來再次出現(xiàn)類似問題。如果發(fā)現(xiàn)樣品檢測不符合注冊的質(zhì)量標準，應(yīng)當將該批產(chǎn)品當作不合格品處理。

（4）風(fēng)險等級系數(shù) 20～25。此類的風(fēng)險問題屬于最大的風(fēng)險因素，應(yīng)當停止所有的生產(chǎn)活動并進行調(diào)查，對生產(chǎn)樣品進行報廢處理[9]。

 

3.無菌藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險控制

 

3.1樹立全員質(zhì)量管理概念

 

對于一家無菌藥品企業(yè)而言，優(yōu)秀的質(zhì)量管理工作不僅是單個部門或某個個人的任務(wù)，而是所有員工應(yīng)當共同承擔的責(zé)任。全員參與是藥品質(zhì)量管理的一個顯著特點。無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)一方面需要加強員工的 GMP 知識培訓(xùn)，制定年度培訓(xùn)計劃，定期按計劃開展相關(guān)知識培訓(xùn)課程，以提高員工對GMP 內(nèi)容的了解和認知水平，需要安排企業(yè)各個崗位的員工參加 GMP 知識培訓(xùn)，協(xié)助員工對 GMP 的相關(guān)要求有一個系統(tǒng)的認識，讓員工把學(xué)習(xí)到的GMP 知識運用到實際工作中，以便員工能夠更清楚地認知到所負責(zé)的崗位工作，所對應(yīng)的 GMP 相關(guān)要求。企業(yè)在完成與無菌藥品相關(guān)的 GMP 知識培訓(xùn)后，還應(yīng)該組織定期的培訓(xùn)考核和 GMP 知識競賽，以此來評估員工是否真正掌握了培訓(xùn)的內(nèi)容。此外，企業(yè)應(yīng)建立考核合格上崗制度，即只有通過考核的員工才能參與藥品生產(chǎn)工作。對于未能通過考核的員工，則需要接受額外的 GMP 知識培訓(xùn)，以增強他們對相關(guān)知識的理解和應(yīng)用能力[5]。

 

3.2提高環(huán)境監(jiān)測水平

 

無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境需要達到特定潔凈級別，對于保證藥品質(zhì)量極其重要。根據(jù) GMP 的規(guī)定，無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境被分為 A、B、C、D 級 4 個不同潔凈級別，其中 A 級具有最高的潔凈度。企業(yè)需要根據(jù)所生產(chǎn)的無菌藥品類型合理規(guī)劃和設(shè)計車間的潔凈級別，以滿足藥品所需潔凈標準。在實際操作中，包括全面監(jiān)控生產(chǎn)人員衛(wèi)生狀況、空氣中懸浮粒子以及生產(chǎn)設(shè)備清潔狀態(tài)等因素，這些都是影響無菌藥品質(zhì)量的關(guān)鍵要素。此外，企業(yè)在監(jiān)測生產(chǎn)環(huán)境時還需考慮車間的建筑特征和生產(chǎn)工藝流程。特別是對于那些干擾較大、風(fēng)險較高的生產(chǎn)區(qū)域，應(yīng)加大監(jiān)測力度。通過這樣的綜合管理和監(jiān)測手段，可以有效地保障無菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量[10]。

 

3.3構(gòu)建完善的質(zhì)量管理體系

 

這個體系可以按照藥品生產(chǎn)的不同階段分為3個主要部分：生產(chǎn)前的準備工作、生產(chǎn)過程本身以及中間產(chǎn)品、終產(chǎn)品的質(zhì)量檢測。

3.3.1 生產(chǎn)準備階段

無菌藥品生產(chǎn)準備階段是在藥品生產(chǎn)活動正式開始前。這個時候的藥品質(zhì)量監(jiān)督管理主要包括生產(chǎn)過程用到的原輔包檢驗、車間清潔、公用系統(tǒng)運行、生產(chǎn)設(shè)備的校驗檢查等。生產(chǎn)過程用到的原輔包檢驗需要符合相關(guān)質(zhì)量標準，檢驗合格；車間清潔合格，并在有效期范圍內(nèi)；公用系統(tǒng)運行正常；生產(chǎn)設(shè)備的校驗在有效期內(nèi)、性能檢查狀態(tài)良好。做好以上準備工作的質(zhì)量管理為生產(chǎn)出合格的無菌藥品打好質(zhì)量保證基礎(chǔ)[11]。

3.3.2 生產(chǎn)階段

無菌藥品生產(chǎn)階段的質(zhì)量監(jiān)督管理是使用檢驗合格的原輔包，按照生產(chǎn)工藝規(guī)程，能夠生產(chǎn)出合格無菌藥品的質(zhì)量管理過程。此部分的質(zhì)量管理主要在生產(chǎn)過程和車間無菌環(huán)境控制，需要依賴智能控制、在線監(jiān)測技術(shù)等。無菌藥品生產(chǎn)過程控制主要規(guī)避了因生產(chǎn)環(huán)境不合格導(dǎo)致產(chǎn)品的質(zhì)量發(fā)生問題。通過上述技術(shù)的運用，使每批無菌藥品生產(chǎn)過程和環(huán)境控制可重現(xiàn)，生產(chǎn)過程的各個條件均能滿足無菌藥品生產(chǎn)需要[12]。

3.3.3 中間產(chǎn)品、終產(chǎn)品的質(zhì)量檢測 

無菌藥品的質(zhì)量監(jiān)督管理指在藥品生產(chǎn)完成后，根據(jù)無菌藥品的檢測標準和質(zhì)量要求進行的一系列檢驗活動。這個階段的重點在于確保產(chǎn)出的藥品符合質(zhì)量標準。上述過程中均需要按照質(zhì)量檢測體系、設(shè)備、環(huán)境相關(guān)要求進行，以避免不合格藥品流入市場[13]。

總之，只有通過完善的生產(chǎn)過程質(zhì)量管理體系（生產(chǎn)準備、生產(chǎn)、質(zhì)量檢測階段），才可以使無菌藥品的質(zhì)量得以保障，生產(chǎn)過程得到有效控制。

 

3.4質(zhì)量風(fēng)險管理跟蹤整改

 

在無菌藥品生產(chǎn)過程中，質(zhì)量風(fēng)險的跟蹤和整改非常關(guān)鍵。首先，需要基于風(fēng)險發(fā)生的可能性來制定相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施，并明確每項任務(wù)的責(zé)任人及其完成時間表。其次，設(shè)立風(fēng)險管理小組負責(zé)監(jiān)督這些措施的執(zhí)行進度，并由小組組長確保各項任務(wù)按時完成。完成這些糾正和預(yù)防措施后，形成糾正和預(yù)防措施報告，由質(zhì)量管理部門進行審核確認。此外，質(zhì)量管理部門需要評估風(fēng)險等級系數(shù)是否處于可接受范圍。如果風(fēng)險等級已達到可接受標準，那么就不需要進一步降低風(fēng)險系數(shù)。為了確保風(fēng)險管理的有效性，各部門之間需要加強溝通，共享風(fēng)險管理過程中的信息，這樣可以確保所有相關(guān)部門能夠及時獲得全面的信息，以便適時調(diào)整風(fēng)險管理策略，從而實現(xiàn)最佳的風(fēng)險控制效果[14]。

 

4.結(jié)  語

 

本文概述了無菌藥品的質(zhì)量風(fēng)險因素及其質(zhì)量風(fēng)險管理的原則，遵循 GMP 和相關(guān)法規(guī)的要求，并結(jié)合現(xiàn)有的行業(yè)實踐。總結(jié)了一系列針對無菌藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風(fēng)險控制策略，包括劃分無菌藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風(fēng)險系數(shù)等級，并針對不同等級提出相應(yīng)應(yīng)對措施；強化全員質(zhì)量管理意識，提升生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測水平；構(gòu)建覆蓋生產(chǎn)準備、生產(chǎn)和質(zhì)量檢測的質(zhì)量管理體系；實施質(zhì)量風(fēng)險管理的跟蹤和整改機制。為了確保無菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)重視質(zhì)量風(fēng)險管理，以提高產(chǎn)品質(zhì)量，推動行業(yè)的健康發(fā)展。

 

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本文作者黃滔、羅嵚、曾華哲、陳海彤，麗珠集團麗珠制藥廠、珠海市麗珠微球科技有限公司、安徽長江藥業(yè)有限公司藥物研發(fā)中心、珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，來源于現(xiàn)代藥物與臨床，僅供交流學(xué)習(xí)。