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內(nèi)容提要：隨著重組膠原蛋白行業(yè)的快速發(fā)展，以重組膠原蛋白為主要原料的創(chuàng)面敷料接連上市，但由于缺乏相關(guān)的產(chǎn)品標準，該類產(chǎn)品的質(zhì)量控制及市場監(jiān)管的難度仍然較大。因此，基于目前的技術(shù)水平，并結(jié)合產(chǎn)品的自身特性和臨床使用風(fēng)險點制定了《重組膠原蛋白敷料》產(chǎn)品標準，為推動行業(yè)有序發(fā)展，統(tǒng)一產(chǎn)品審評審批尺度提供了重要參考。

關(guān) 鍵 詞：重組膠原蛋白敷料 行業(yè)標準 指標要求 試驗方法

 

重組膠原蛋白是利用基因工程技術(shù)，以人膠原原始基因序列為模板，經(jīng)過優(yōu)化修飾重組表達得到與人膠原蛋白高度一致的具有高生物相容性、高活性的與人同源的蛋白。相比傳統(tǒng)的膠原蛋白，重組膠原蛋白具有可加工、無病毒隱患、生物相容性高、水溶性好、批次穩(wěn)定和排異反應(yīng)低等優(yōu)點，成為生物材料和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點[1-3]。近幾年，我國重組膠原蛋白產(chǎn)業(yè)及研究進入高速發(fā)展階段，重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料作為重組膠原蛋白的代表性產(chǎn)品，注冊申報量急劇增加[4]。但目前國內(nèi)外尚無重組膠原蛋白敷料標準對該類產(chǎn)品的注冊予以規(guī)范和指導(dǎo)，基于此現(xiàn)狀起草了行業(yè)標準《重組膠原蛋白敷料》，以期為規(guī)范行業(yè)發(fā)展和產(chǎn)品注冊審批、市場監(jiān)管提供參考。

 

1.標準制定的工作背景

 

自2021 年以來，國家藥品監(jiān)督管理局先后發(fā)布了《重組膠原蛋白類醫(yī)療產(chǎn)品分類界定原則》《重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料注冊審查指導(dǎo)原則》《重組人源化膠原蛋白原材料評價指導(dǎo)原則》等多項重組膠原蛋白原材料政策法規(guī)文件，及YY/T1849-2022《重組膠原蛋白》、YY/T 1888-2023《重組人源化膠原蛋白》等行業(yè)標準[5-8]。大大加強了醫(yī)療器械領(lǐng)域重組膠原蛋白原材料的監(jiān)管力度，初步形成了重組膠原蛋白標準體系，但以重組膠原蛋白為主要原料的產(chǎn)品標準還未納入其中。

 

作為一種新興的生物源材料，重組膠原蛋白在醫(yī)療器械領(lǐng)域，尤其是創(chuàng)面敷料的應(yīng)用方面發(fā)展勢頭迅猛。但是，重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料類產(chǎn)品在原料端和產(chǎn)品端還存在很多問題。首先是原料端，由于國內(nèi)不同廠家的重組膠原蛋白的結(jié)構(gòu)設(shè)計及表達宿主的差異，導(dǎo)致不同廠家的重組膠原蛋白原料在和人的同源程度、分子結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性等方面具有較大的差別。其次是產(chǎn)品端，重組膠原蛋白敷料除含有重組膠原蛋白成分外，還有成膜成分或高分子增稠成分、保濕潤滑成分、調(diào)節(jié)劑、乳化劑、防腐成分、緩沖劑等各種添加劑，產(chǎn)品型式也多種多樣，包括凝膠、液體、敷貼、膏狀、纖維等，可以一次性使用或開封后多次使用，以無菌形式或非無菌形式提供，由于此類產(chǎn)品的上述特性，給審評審批和市場監(jiān)管帶來了巨大的挑戰(zhàn)[9]。

 

目前，重組膠原蛋白敷料國內(nèi)已有多家企業(yè)生產(chǎn)并持證，截至2024 年7 月，國家局數(shù)據(jù)庫中的國產(chǎn)重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料類產(chǎn)品近700 件，且此類產(chǎn)品的注冊申請仍在不斷增長，但由于缺乏相關(guān)的產(chǎn)品標準，該類產(chǎn)品的質(zhì)量控制及審批監(jiān)管的難度仍然較大[10]。因此，基于目前技術(shù)水平，并結(jié)合產(chǎn)品自身特性和臨床使用風(fēng)險點制定了《重組膠原蛋白敷料》產(chǎn)品標準，對規(guī)范重組膠原蛋白敷料的生產(chǎn)，提高產(chǎn)品質(zhì)量，保證產(chǎn)品安全有效具有重要意義。

 

2.標準制定過程

 

根據(jù)藥監(jiān)綜械注[2023]47號文《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)2023 年醫(yī)療器械行業(yè)標準制修訂計劃項目的通知》的安排，由全國醫(yī)用防護器械標準化工作組（SWG 30）歸口，由山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗研究院牽頭，四川省藥品檢驗研究院（四川省醫(yī)療器械檢測中心）、江蘇創(chuàng)健醫(yī)療科技股份有限公司、浙江諸暨聚源生物技術(shù)有限公司、山西錦波生物醫(yī)藥股份有限公司、陜西巨子生物技術(shù)有限公司、上海迪派生物科技有限公司、華熙生物科技股份有限公司8 家單位（排名暫不分先后）共同承擔了《重組膠原蛋白敷料》行業(yè)標準制定項目，項目編號：N2023060-T-jn。

 

根據(jù)標準制修訂工作安排，全國醫(yī)用防護器械標準化工作組及時確定了工作方案，并成立了起草工作組，起草工作組對前期預(yù)研形成的草案稿進行了認真討論和修改并確定了驗證方案，對產(chǎn)品的現(xiàn)狀、標準的范圍、具體性能要求、驗證情況等內(nèi)容等進行了認證研究和論證，在分析驗證結(jié)果和對標準內(nèi)容進行充分討論后，于2023 年7 月份達成共識并形成了征求意見稿。

 

2023 年7 月21 日~9月21 日，秘書處向全國各地的生產(chǎn)企業(yè)、檢驗、審評、科研、臨床等各有關(guān)單位以及國家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)司局和醫(yī)療器械標準管理中心廣泛征求意見（為期兩個月），并在國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械標準管理中心網(wǎng)站同步公示。起草工作組對收到的意見進行了充分討論和處理后，形成了標準送審稿。

 

標準審定會于2023年11月份在上海召開，58名委員（含委托代表7 人）和3 名顧問以及來自全國生產(chǎn)企業(yè)、監(jiān)管部門、臨床機構(gòu)、科研院校和檢驗機構(gòu)的32 名代表參加了本次會議。最終，根據(jù)審定結(jié)論形成了標準報批稿。

 

3.標準主要內(nèi)容

 

3.1 范圍

 

重組膠原蛋白敷料通常是指其結(jié)構(gòu)組成中含有重組膠原蛋白成分（不包括動物組織提取的膠原蛋白成分），用于非慢性創(chuàng)面及其周圍皮膚的護理的敷料。結(jié)合國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布的《重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料注冊審查指導(dǎo)原則》，工作組最終確定本標準范圍如下：

 

本文件規(guī)定了重組膠原蛋白敷料的要求、生物學(xué)評價、標志及包裝，描述了對應(yīng)的試驗方法。

 

本文件適用于非慢性創(chuàng)面使用的重組膠原蛋白敷料。

 

本文件不適用于含抗菌、藥物成分的重組膠原蛋白敷料。

 

3.2 指標要求與試驗方法

 

3.2.1 材料

 

該指標為產(chǎn)品的原材料要求，標準規(guī)定了重組膠原蛋白敷料中所添加的重組膠原蛋白應(yīng)符合原材料標準YY/T 1849或YY/T 1888 中的要求。

 

3.2.2 外觀

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該指標屬于產(chǎn)品物理外觀要求，由于重組膠原蛋白敷料根據(jù)不同的臨床應(yīng)用需求，產(chǎn)品型式多樣，所添加的輔料種類及含量也不盡相同，產(chǎn)品的狀態(tài)、顏色等外觀無法做到統(tǒng)一標準。標準規(guī)定了重組膠原蛋白敷料用正?；虺C正視力目視檢查，應(yīng)無可見異物。

 

3.2.3 尺寸及裝量

 

3.2.3.1 尺寸（如適用）

 

重組膠原蛋白敷料產(chǎn)品型式包括凝膠、液體、敷貼、膏狀或纖維等，對于敷貼等型式的產(chǎn)品，尺寸是衡量其覆蓋創(chuàng)面皮膚面積的重要指標，便于醫(yī)護人員或使用者根據(jù)實際情況選取適合的產(chǎn)品。因此，本標準規(guī)定用通用量具測量，重組膠原蛋白敷料的尺寸應(yīng)在制造商規(guī)定的范圍內(nèi)。

 

3.2.3.2 裝量

 

裝量是衡量產(chǎn)品充裝量的指標，不同產(chǎn)品型式的重組膠原蛋白敷料均需要對裝量作出規(guī)定，由于該類產(chǎn)品一般為液體、黏稠液體或半固體，故本標準規(guī)定裝量應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則0942 最低裝量檢查法的要求。具體要求見表1。

 

 

試驗方法為：對于凝膠、液體、膏狀、纖維類產(chǎn)品，按照《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則0942最低裝量檢查法進行試驗；對于敷貼類產(chǎn)品，按照《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則0942 最低裝量檢查法中重量法，將外包裝和膜布作為容器進行試驗。

 

3.2.4 黏度（如適用）

 

對于凝膠、液體、敷貼及膏狀型式產(chǎn)品，黏度能夠反映其輔料如高分子增稠成分或賦形劑等的添加量，而對于如噴霧類產(chǎn)品，也從側(cè)面反映了重組膠原蛋白溶液能否從噴瓶中順利噴出，進一步反映了配合使用的附件與產(chǎn)品的適宜性。因此本標準規(guī)定了黏度應(yīng)在制造商規(guī)定的范圍內(nèi)（適用時）。試驗方法為：按照《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則0633 黏度測定法第一法平氏毛細管黏度計或第三法旋轉(zhuǎn)黏度計測定法進行試驗。

 

3.2.5 pH 值

 

重組膠原蛋白敷料在臨床使用過程中，與患者創(chuàng)面直接接觸。有研究指出，弱酸性環(huán)境有利于傷口愈合，但pH過低容易造成刺激[11]。經(jīng)過試驗驗證，并參考YY/T 1293 接觸性創(chuàng)面敷料系列標準中對酸堿度的要求，結(jié)合人體體液的pH值，本標準將pH值規(guī)定為4.0~7.5。試驗方法為：對于纖維類產(chǎn)品，取樣品適量，按照制造商規(guī)定的方式配成溶液并混勻后，按照《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則0631 pH 值測定法測定；對于凝膠、液體、敷貼、膏狀類產(chǎn)品，取樣品中內(nèi)容物或擠出液適量，按照《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則0631 pH值測定法測定。

 

3.2.6 重金屬

 

進行本試驗的目的是控制產(chǎn)品中殘留的重金屬含量，考察產(chǎn)品是否滿足安全性要求。本標準規(guī)定重金屬總量（以Pb計）應(yīng)≤10μg/g。試驗方法為：對于纖維類產(chǎn)品，取樣品適量，按照制造商規(guī)定的方式配成溶液并混勻后，按照《中華人民共和國藥典》（2020年版 四部）通則0821 重金屬檢查法進行試驗；對于凝膠、液體、敷貼、膏狀類產(chǎn)品，取樣品中內(nèi)容物或擠出液適量，按照《中華人民共和國藥典》（2020年版 四部）通則0821 重金屬檢查法進行試驗。

 

3.2.7 重組膠原蛋白鑒別

 

鑒別是確定產(chǎn)品中含有重組膠原蛋白成分的手段，是表明產(chǎn)品有效性的重要指標，標準中規(guī)定重組膠原蛋白敷料中應(yīng)鑒別出重組膠原蛋白成分。試驗方法為：采用經(jīng)驗證的方法進行樣品前處理后，可按照以下一種或幾種方法進行試驗。①參照YY/T 1849-2022 中5.3 進行試驗，應(yīng)符合要求。②參照YY/T 1888-2023 中6.2 進行試驗，應(yīng)符合要求。③參照《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則0402 紅外分光光度法進行試驗，其結(jié)果應(yīng)與參比品紅外光譜圖基本一致。

 

注：若選擇推薦方法外的其他測試方法，制造商有責(zé)任驗證試驗方法的可靠性。

 

由于產(chǎn)品型式多樣，且不同的產(chǎn)品所添加的輔料種類及含量也有很大差異。因此針對不同的樣品需建立適宜的樣品前處理方法，并選擇適宜的試驗方法。

 

3.2.8 重組膠原蛋白含量

 

重組膠原蛋白含量是表明產(chǎn)品有效性的重要指標，也是反映產(chǎn)品生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性和質(zhì)量穩(wěn)定性的重要依據(jù)。本標準規(guī)定產(chǎn)品中重組膠原蛋白的含量應(yīng)在制造商規(guī)定的含量范圍內(nèi)。試驗方法為：采用經(jīng)驗證的方法進行樣品前處理后，按照以下方法之一進行試驗。①參照《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則0731 蛋白質(zhì)含量測定法進行試驗。②篩選合適的特征多肽，參照YY/T 1805.3 進行試驗。

 

注：方法①適用于蛋白種類僅為重組膠原蛋白的重組膠原蛋白敷料；凱氏定氮法中，計算蛋白含量時的系數(shù)，需要根據(jù)理論氨基酸序列和異質(zhì)性狀態(tài)的測算和驗證予以確定，若產(chǎn)品中含有其他含氮組分，采取適當方法扣除干擾后測定；若選擇推薦方法外的其他測定方法，制造商有責(zé)任驗證試驗方法的可靠性。

 

由于產(chǎn)品型式多樣，且不同的產(chǎn)品所添加的輔料種類及含量也有很大差異。因此針對不同的樣品需建立適宜的樣品前處理方法，并選擇適用的試驗方法。

 

3.2.9 微生物限度

 

重組膠原蛋白敷料可以無菌或非無菌形式提供，考慮到非無菌供應(yīng)的重組膠原蛋白敷料預(yù)期會與創(chuàng)面接觸，因此需控制其微生物限度。本標準規(guī)定每1g（或1mL）需氧菌總數(shù)應(yīng)≤102CFU，霉菌和酵母菌總數(shù)應(yīng)≤101CFU；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌每1g（或1mL）不得檢出。試驗方法為：取樣品，用適宜的方法制成供試液，按《中華人民共和國藥典》（2020 年版 四部）通則1105 非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法及1106 非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：控制菌檢查法中規(guī)定的方法進行檢查。

 

3.2.10 生物學(xué)評價

 

重組膠原蛋白敷料屬于與人體直接接觸的醫(yī)療器械，可能對人體產(chǎn)生生物學(xué)危害，須按照GB/T 16886.1 對其進行生物學(xué)評價。評價過程中可能需要進行生物相容性試驗，具體試驗項目應(yīng)按照GB/T 16886.1 的原則結(jié)合產(chǎn)品臨床使用情況選擇，評價結(jié)果應(yīng)滿足重組膠原蛋白敷料臨床使用的安全性要求，標準中不規(guī)定具體試驗項目和要求。

 

4.小結(jié)

 

隨著重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料的快速發(fā)展，《重組膠原蛋白敷料》行業(yè)標準應(yīng)運而生，標準中規(guī)定了重組膠原蛋白敷料的基本性能要求及試驗方法，包括物理要求、化學(xué)要求和生物要求、微生物要求，具體項目包括：材料、外觀、尺寸及裝量、黏度、pH值、重金屬、重組膠原蛋白鑒別、重組膠原蛋白含量、微生物限度、無菌、生物相容性。經(jīng)過標準參與單位的充分驗證及對社會各界反饋意見的充分論證，標準中所列技術(shù)指標合理，試驗方法可行可靠，可操作性強，且不會給企業(yè)帶來巨大的成本負擔。

 

《重組膠原蛋白敷料》行業(yè)標準的制定及應(yīng)用，有助于完善重組膠原蛋白標準體系，為相關(guān)產(chǎn)品的各相關(guān)方提供了技術(shù)支撐，給產(chǎn)品的質(zhì)量控制及市場監(jiān)管提供了重要依據(jù)，對于推動行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展具有重要作用。

 

來源：本文刊登于《中國醫(yī)療器械信息》雜志2025年第31卷第1期

作者：劉雪婷1 張曼茹1 曹心怡1 曹建軍2 鐘晨晨1 馬宗文1

單位：1 山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗研究院 （山東 濟南 250101）

          2 山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心 （山東 濟南 250014）