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摘  要

 

藥物共晶作為一種新的藥物固態(tài)形式，可改善藥物的理化性質(zhì)（如熔點(diǎn)、穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性、可壓性、滲透性和生物利用度等），從而改變藥物性能或提高治療效果，為藥物研發(fā)提供新的思路。近年來藥物共晶作為晶型藥物研究熱點(diǎn)備受行業(yè)關(guān)注，而我國目前尚無藥物共晶研究的專論指導(dǎo)原則。本文主要通過調(diào)研美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布的關(guān)于藥物共晶研究的技術(shù)文件，對國外藥物共晶的監(jiān)管要求進(jìn)行闡述，并對FDA及EMA藥物共晶監(jiān)管要求進(jìn)行對比分析，以期為我國藥物共晶的研發(fā)和監(jiān)管提供借鑒。

 

藥物共晶是由2種或以上不同分子和/或離子化合物[通常為活性藥物成分（API）和共晶形成物（coformer）]以固定的化學(xué)計(jì)量比通過非離子鍵或非共價(jià)鍵結(jié)合形成的晶體物質(zhì)。藥物共晶作為一種新的藥物固態(tài)形式，可改善藥物的理化性質(zhì)（如熔點(diǎn)、穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性、可壓性、滲透性和生物利用度等），從而改變藥物性能或提高治療效果。近年來，由于藥物共晶在改善藥物理化性質(zhì)方面表現(xiàn)出的獨(dú)特優(yōu)勢而備受關(guān)注，而我國目前尚無藥物共晶研究的專論指導(dǎo)原則。隨著對晶型藥物研究的深入，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）已發(fā)布關(guān)于藥物共晶研究的技術(shù)文件，對藥物共晶開發(fā)研究具有一定的指導(dǎo)意義。本文通過文獻(xiàn)調(diào)研，對FDA和EMA藥物共晶監(jiān)管要求進(jìn)行闡述，以期為我國藥物共晶的研發(fā)和監(jiān)管提供借鑒。

 

1. FDA藥物共晶監(jiān)管介紹

 

FDA于2011年、2013年分別發(fā)布了關(guān)于藥物共晶監(jiān)管分類的草案及指南，旨在為新藥申請（NDA）和簡化新藥申請（ANDA）的申請人提供藥物共晶的監(jiān)管分類及其意義，并明確申請人應(yīng)提交的用以支持分類的數(shù)據(jù)信息。2013年版指南將藥物共晶歸屬為制劑中間體（或作為中間物料），該分類導(dǎo)致了指南解釋存在不確定性，因?yàn)樵谏虡I(yè)化生產(chǎn)中，通常在原料藥生產(chǎn)過程中制備共晶，而將藥物共晶歸屬為制劑中間體時(shí)，需要適用額外的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）要求。因此，F(xiàn)DA認(rèn)為2013年版指南不利于共晶藥物的研發(fā)，并重新考慮了共晶的合適分類，于2016年發(fā)布了關(guān)于藥物共晶監(jiān)管分類的修訂版，并在2018年發(fā)布了《工業(yè)指南：藥物共晶的監(jiān)管分類》。

 

FDA定義藥物共晶是在同一晶格中，由2種或以上不同分子（通常為API和共晶形成物）以固定的化學(xué)計(jì)量比通過非離子鍵或非共價(jià)鍵結(jié)合形成的晶體物質(zhì)。與傳統(tǒng)原料藥固態(tài)形式（如鹽或多晶型）不同，藥物共晶作為一種新的固態(tài)形式，可用于提高藥品的生物利用度、穩(wěn)定性，以及改善制劑加工過程（如提高物料的流動(dòng)性和可壓性），還為缺乏可電離官能團(tuán)的原料藥提供了更多的固態(tài)形式。共晶物不同于鹽和多晶型，而是更類似于溶劑合物，這兩者均在同一晶格中含有1個(gè)以上的組分，從理化性質(zhì)和FDA監(jiān)管角度而言，共晶可以被看作溶劑合物和水合物的特殊情況，其中第2個(gè)組分（共晶形成物）不是一種溶劑（包括水），并且通常是非易揮發(fā)性的組分。

 

對于NDA和ANDA中含有共晶形式的申請，申請人應(yīng)提交適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)支持以下內(nèi)容。

 

請?zhí)峁┳C據(jù)證明同一晶胞中同時(shí)存在API和共晶形成物。

 

如果共晶組成中API和共晶形成物都具有可電離的官能團(tuán)，應(yīng)考慮從以下方面證明其以非離子形式相互作用：一般而言，如果API和共晶形成物的Δ解離常數(shù)（pKa）[pKa（堿的共軛酸）-pKa（酸）]≥1，則會(huì)存在大量的質(zhì)子轉(zhuǎn)移導(dǎo)致離子化，從而具有潛在成鹽的可能性而非共晶。另一方面，如果API和共晶形成物的ΔpKa[pKa（堿的共軛酸）-pKa（酸）]<1，則不會(huì)有大量質(zhì)子傳遞，如果滿足該標(biāo)準(zhǔn)，API和共晶形成物組成的固態(tài)形式應(yīng)歸屬為共晶。將藥物歸屬為鹽或共晶主要基于相對pKa值的結(jié)果，如果不用上述方法對藥物形態(tài)進(jìn)行界定，則應(yīng)用光譜學(xué)工具和其他交叉方法提供支持性證據(jù)。

 

應(yīng)確保API在到達(dá)藥理作用部位之前從共晶形式中解離出來。鑒于API與共晶形成物相互作用的情形類似于溶劑合物中API與溶劑的相互作用，通常認(rèn)為基于溶出度和/或溶解度的體外評價(jià)足以證明API在到達(dá)藥理作用部位之前與共晶形成物解離。

 

符合上述條件，且共晶形成物符合藥學(xué)要求的共晶可以認(rèn)為是藥物共晶，藥物共晶的監(jiān)管分類與多晶型的監(jiān)管分類相似，不認(rèn)為是新的API。從監(jiān)管的角度而言，含有新共晶的藥品類似于API新的多晶型。由2個(gè)或2個(gè)以上API組成的共晶（含有或不含有非活性的共晶形成物），被視為固定劑量的復(fù)方制劑，而不是新的單一API。

 

2 EMA藥物共晶監(jiān)管介紹

 

EMA于2014年發(fā)布了關(guān)于藥物共晶在藥品中應(yīng)用的草案，并于2015年發(fā)布了《活性成分共晶在藥品中的應(yīng)用思考》，該文件介紹了共晶的定義、共晶與其他固態(tài)形式的區(qū)別以及申報(bào)時(shí)的監(jiān)管分類。

 

EMA認(rèn)為共晶是由2種或多種組分以一定的化學(xué)計(jì)量比通過非離子鍵形成的均質(zhì)（單相）晶體結(jié)構(gòu)，晶格中至少1種組分為藥物活性成分，非活性成分稱為共晶形成物。共晶組分可以是中性的，也可以是離子化的，而活性成分和共晶形成物之間計(jì)量比也非完全固定，可以在一定范圍內(nèi)變化，但要從批間一致性和質(zhì)量控制等方面充分證明其合理性。另外，對于含多個(gè)活性成分的藥物共晶，還應(yīng)充分考慮共晶形式對各單一組分生物利用度的影響，通常需要明確標(biāo)出共晶中每個(gè)組分的用量而非僅僅給出共晶的用量。

 

共晶與溶劑合物/水合物不必完全按照共晶形成物是否具有揮發(fā)性進(jìn)行明確的區(qū)分，溶劑/水也可以作為共晶形成物。除了溶劑/水之外，其他潛在的共晶形成物及藥物活性成分本身在環(huán)境溫度下也可能是液體（如丙戊酸），故而應(yīng)該將溶劑合物/水合物視為共晶概念的一部分（或者亞群）。

 

共晶與鹽的區(qū)別在于，鹽的各組分在晶格中通過離子配對相結(jié)合，共晶通過較弱的分子間相互作用力結(jié)合，如氫鍵、π-π堆積及范德華力等。鹽通常是在酸堿反應(yīng)中通過質(zhì)子（H+）從酸轉(zhuǎn)移到堿而形成的，這種轉(zhuǎn)移的程度主要取決于酸和堿的共軛酸的pKa值的差異。在鹽（質(zhì)子全部轉(zhuǎn)移）和共晶（質(zhì)子無轉(zhuǎn)移）之間沒有嚴(yán)格的界限，且質(zhì)子轉(zhuǎn)移的程度通常是不可預(yù)測的，可能需要光譜學(xué)工具來確定離子化的程度，從而確定鹽與共晶的臨界點(diǎn)。然而，共晶和鹽都有明確的化學(xué)計(jì)量比、相似的溶液形態(tài)特征以及溶度積（Ksp）。

 

由于共晶、水合物和溶劑合物是通過弱相互作用結(jié)合在一起的，大多數(shù)情況下這些弱相互作用在溶解時(shí)被破壞，因此就口服給藥而言，這些不同形式的藥物在胃或腸道中溶解后將產(chǎn)生相同的活性成分，該假設(shè)可通過生物等效性試驗(yàn)得到驗(yàn)證。因此共晶、水合物和溶劑合物將被視為與鹽一樣，不作為新的活性物質(zhì)（NAS），除非它們在安全性和/或有效性方面存在差異，這也可能適用于其他給藥途徑。與歐盟已授權(quán)藥品相比，使患者暴露于新的活性物質(zhì)可被視為NAS，與它是以分子、鹽還是共晶等存在形式無關(guān)。

 

與鹽一樣，共晶的形成通常符合歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）指南第二部分（活性物質(zhì)）和國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）Q7的要求。然而，如果在藥品生產(chǎn)過程的一個(gè)步驟中形成共晶，如濕法制?；驘崛蹟D出，則該過程屬于歐盟GMP指南的第一部分（成品）。根據(jù)指令2001/83/EC和2001/82/EC，在某些情況下，API的質(zhì)量文件可以直接由API制造商以活性物質(zhì)主文件（ASMF）的形式提交給主管當(dāng)局。共晶形成物的安全性和質(zhì)量必須是藥學(xué)上可接受的，如果之前未在制劑產(chǎn)品中使用過，可按照新輔料要求提交毒理學(xué)等數(shù)據(jù)證明其合理性。

 

根據(jù)ICH Q11，在共晶中作為共晶形成物的化學(xué)品通常視為試劑。然而，對于更復(fù)雜或新型的共晶形成物，應(yīng)根據(jù)原料藥要求的格式提供生產(chǎn)、表征和質(zhì)量控制的詳細(xì)信息，并提供安全性相關(guān)支持性數(shù)據(jù)。以上情況鼓勵(lì)申請人在提交申請前就共晶形成物的分類向EMA或國家主管當(dāng)局尋求科學(xué)建議。如果為共晶藥物，則應(yīng)通過適當(dāng)?shù)姆治黾夹g(shù)手段證明共晶的形成，從而排除2種或多種結(jié)晶化合物形成的物理混合物的可能性，還應(yīng)在制劑過程中及成品中關(guān)注共晶形式的變化。

 

3. FDA和EMA對藥物共晶監(jiān)管要求對比

 

上文分別對FDA和EMA藥物共晶監(jiān)管的要求進(jìn)行了論述，F(xiàn)DA認(rèn)為通過API和共晶形成物的pKa差值可以界定為共晶或鹽，藥物共晶更類似于藥物的多晶型，EMA認(rèn)為API和共晶形成物的pKa差值并不能完全界定藥物形態(tài)，而藥物共晶與藥物鹽的形式更為相似。另外，F(xiàn)DA和EMA對API和共晶形成物化學(xué)劑量比是否固定、共晶形成物是否具有揮發(fā)性、藥物共晶是否歸屬新的活性成分等要求及側(cè)重點(diǎn)存在一定差異。

 

差異之外，F(xiàn)DA和EMA均認(rèn)為藥物共晶拓寬了藥物固態(tài)形式范疇，藥物共晶作為一種新的藥物形態(tài)在改變藥物理化特性方面及藥物研發(fā)領(lǐng)域提供了新的思路。2個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對藥物共晶的定義相似，也均對藥物共晶中各組分間的相互作用方式，共晶形態(tài)的支持性研究信息提出要求，并重視藥物共晶的研發(fā)、生產(chǎn)、表征及質(zhì)量控制。

 

綜上，F(xiàn)DA和EMA對藥物共晶要求對比，舉例見表1。

 

 

 

 

4. 我國共晶藥物監(jiān)管現(xiàn)狀

 

《中華人民共和國藥典》2020年版四部收載了《藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》，其中定義共晶物為2種或2種以上的化學(xué)物質(zhì)共同形成的晶態(tài)物質(zhì)，共晶物屬晶型物質(zhì)范疇，另外還說明共晶物的轉(zhuǎn)晶可以是由2種化學(xué)物質(zhì)中的任意1種或2種發(fā)生固體物質(zhì)狀態(tài)的晶型轉(zhuǎn)變。共晶物的鑒別方法與晶型鑒別方法相同，但需對共晶物進(jìn)行物質(zhì)狀態(tài)的鑒別，包括化學(xué)物質(zhì)的結(jié)合方式、組成比例、固體晶型狀態(tài)等參數(shù)。

 

《中華人民共和國藥典》2020年版在通則部分對共晶藥物特性鑒定進(jìn)行了描述，如《0451 X射線衍射法》中，單晶X射線衍射技術(shù)是定量檢測樣品成分與分子立體結(jié)構(gòu)的絕對分析方法，其可獨(dú)立完成對樣品化合物的手性或立體異構(gòu)體分析及共晶物質(zhì)成分組成及比例分析（含結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑、藥物不同有效成分等）、純晶型及共晶物分析（分子排列規(guī)律變化）等。由于單晶X射線衍射分析實(shí)驗(yàn)使用1顆晶體，所以用該分析法可獲得晶型或共晶的純品物質(zhì)信息。粉末X射線衍射法適用于對晶態(tài)物質(zhì)或非晶態(tài)物質(zhì)的定性鑒別與定量分析。常用于固體物質(zhì)的結(jié)晶度定性檢查、多晶型種類、晶型純度、共晶組成等分析。共晶物與物理混合物的粉末X射線衍射圖譜間存在差異，本法適用于樣品的結(jié)晶性檢查、樣品與標(biāo)準(zhǔn)品的異同性檢查、樣品生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性監(jiān)測、樣品的化學(xué)純度檢查和定量分析（當(dāng)雜質(zhì)成分含量大于1%時(shí)在衍射圖譜中可以識別）、樣品的共晶、多晶型鑒別和晶型純度定量分析等?！?661 熱分析法》，顯示熱分析法是用溫度和（或）時(shí)間關(guān)系來準(zhǔn)確測量物質(zhì)理化性質(zhì)變化的關(guān)系，對物質(zhì)進(jìn)行定性或定量分析。不同晶型物質(zhì)的差熱分析法（DTA）曲線、差示掃描量熱法（DSC）曲線可以存在差異。共晶物（通常為單吸熱峰）與物理混合物（吸熱峰數(shù)量通常與物理混合物中物質(zhì)成分組成數(shù)量相關(guān)）的DTA曲線、DSC曲線存在差異，從而可反映結(jié)晶純度和共晶混合物組成等。

 

我國于2021年3月發(fā)布《境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)要求（試行）》，其中在結(jié)構(gòu)確證部分對共晶藥物進(jìn)行要求，共晶藥物具有特殊的理化性質(zhì)、確定的組分和化學(xué)計(jì)量比，可以通過X-射線單晶衍射、X-射線粉末衍射、固相核磁共振波譜、紅外吸收光譜、差示掃描量熱法和/或晶體形態(tài)等分析方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。后續(xù)于2022年1月發(fā)布《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，其中對仿制藥晶型的選擇及研究思路、仿制藥研發(fā)中晶型問題的關(guān)注點(diǎn)、藥物晶型的表征及控制等方面進(jìn)行論述。該指導(dǎo)原則中說明涉及的晶型包括無水物、水合物、溶劑合物和無定型等，筆者認(rèn)為也可在一定程度上為藥物共晶研究提供借鑒。

 

5. 討  論

 

藥物共晶作為一種新的藥物固態(tài)形式，在提高藥物溶解度、生物利用度、滲透性及穩(wěn)定性等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，為藥物開發(fā)提供新的思路。近年來隨著共晶制備技術(shù)、表征技術(shù)及應(yīng)用方面等研究進(jìn)展，共晶藥物研究也備受行業(yè)關(guān)注。隨著對共晶藥物研究的深入，國外FDA和EMA已發(fā)布關(guān)于藥物共晶研究的技術(shù)文件，我國目前尚無藥物共晶研究專論指導(dǎo)原則，雖然《中華人民共和國藥典》2020年版及國內(nèi)已發(fā)布的指導(dǎo)原則中涉及共晶的定義及評價(jià)方法，但與FDA和EMA發(fā)布的藥物共晶文件相比，我國發(fā)布的文件涉及藥物共晶定義、評價(jià)及監(jiān)管要求的內(nèi)容較少，對該類藥物研發(fā)的指導(dǎo)意義尚待加強(qiáng)。另外，我國發(fā)布的關(guān)于藥物共晶的相關(guān)信息分散在指導(dǎo)原則、藥典通則、技術(shù)要求等多個(gè)文件中，不利于文獻(xiàn)查找及參考。

 

藥品監(jiān)管相關(guān)政策文件對行業(yè)提高藥物研發(fā)及評價(jià)水平，以及對藥品注冊申報(bào)具有重要的指導(dǎo)意義。我國對共晶藥物尚無系統(tǒng)性專論及具體的技術(shù)要求，共晶藥物相關(guān)政策文件的起草及發(fā)布可能有助于該類藥物的研發(fā)，考慮FDA及EMA對共晶藥物要求也存在差異，在借鑒時(shí)還需結(jié)合國內(nèi)外研究進(jìn)展和我國實(shí)際情況進(jìn)一步探討。本文通過文獻(xiàn)調(diào)研，對FDA和EMA共晶藥物監(jiān)管要求進(jìn)行闡述，以期為我國共晶藥物的研發(fā)和監(jiān)管提供借鑒。

 

本文選自：中國臨床藥理學(xué)雜志 第41卷 第02期 

 

作者簡介：潘靜，主管藥師，主要從事藥品審評的相關(guān)工作

 

通信作者：黃曉龍，主任藥師

 

作者單位：國家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評檢查大灣區(qū)分中心