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生物藥劑學(xué)

Theracos Sub, LLC申請(qǐng)擬定的Bexagliflozin片，20毫克。為藍(lán)色薄膜涂層速釋片，在擬定的溶出方法中具有延長(zhǎng)的體外藥物釋放特征。FDA重點(diǎn)審評(píng)了擬定的質(zhì)量控制溶出方法和標(biāo)準(zhǔn)的可接受性。

溶解方法和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)：

根據(jù)所提供的信息，擬定溶出方法和溶解驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是可以接受。

BCS定義

溶解度

申請(qǐng)人確定了原料藥Bexagliflozin在KCl/HCl緩沖液（pH 1.0）、NaOAc/HOAc緩沖液（pH 4.5）和NaOH/KH2PO4緩沖液（pH 7.6）中的飽和濃度。沒(méi)有觀察到溶解度隨pH變化而顯著變化。溶解度的平均值在37°C下16小時(shí)后為0.44、0.46和0.46mg/ml，在37°C條件下，24小時(shí)后為0.45、0.51和0.43mg/ml，pH值分別為1.0、4.5和7.6。

擬定的商業(yè)化規(guī)格為20毫克，在上述任何緩沖液中很容易溶解在250ml中，因此申請(qǐng)人認(rèn)為，根據(jù)BCS標(biāo)準(zhǔn)，Bexagliflozin原料藥是一種高溶解性化合物。

FDA同意申請(qǐng)人對(duì)原料藥的溶解度定性，其滲透性為低至中。

制劑溶出方法

區(qū)分力

申請(qǐng)人使用擬定的溶出方法評(píng)估了Bexagliflozin片的溶出速率：20毫克規(guī)格含不同比例和等級(jí)的輔料。

增加片劑重量 

申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，以確定增加片劑總重量對(duì)溶出曲線的影響。片劑總重量的變化涉及添加影響片劑釋放的輔料。具體見下表：

申請(qǐng)人觀察到，片劑重量增加，溶出會(huì)變慢，如下圖。

SUPAC級(jí)別的輔料變化

申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列研究，以確定SUPAC I級(jí)和II級(jí)變化對(duì)處方的影響（表4）。

申請(qǐng)人觀察到了輔料的比例變化，會(huì)影響到Bexagliflozin片的溶出速率，如下圖。

申請(qǐng)人對(duì)擬定商業(yè)化處方中的輔料數(shù)量變化進(jìn)行了額外的確認(rèn)性研究。處方中心點(diǎn)（表5中3、4和11代表商業(yè)化處方。其他（1、2、5、6、7、8、9和10）使用表5第一行所示的可變輔料用量。

如表5和圖5所示：

申請(qǐng)人觀察到XX輔料數(shù)量變化，與中心點(diǎn)處方對(duì)比，沒(méi)有顯著影響溶出曲線。同樣，XX輔料數(shù)量的一致增加或減少（6和9），對(duì)中心點(diǎn)處方對(duì)比，沒(méi)有顯著影響溶出曲線。然而，XX輔料量的變化顯著影響溶出速率（2、5、7和8）。溶出方法可以用于區(qū)分這些輔料比例變化得到的制劑。

輔料PSD變化

申請(qǐng)人使用不同PSD大小的輔料制備得到的制劑溶出如下，發(fā)現(xiàn)使用大PSD的輔料得到的制劑溶出速率更快。

申請(qǐng)人同時(shí)使用不同級(jí)別輔料生產(chǎn)的制劑，溶出曲線結(jié)果表明，不同級(jí)別輔料得到的制劑溶出沒(méi)有明顯區(qū)別。

原料藥粒度大小變化

申請(qǐng)人使用不同PSD原料藥批次制備得到的制劑，發(fā)現(xiàn)溶出速率的系統(tǒng)性變化很小。

FDA評(píng)估：‍‍‍‍申請(qǐng)人充分證明了擬定溶出方法對(duì)商業(yè)化Bexagliflozin片的批次釋放和穩(wěn)定性測(cè)試的適用性。擬定溶出方法顯示了對(duì)制劑中輔料比例和不同粒度輔料變化的區(qū)分能力。

擬定溶出方法（900毫升0.1 N HCl，USP方法I，50轉(zhuǎn)/分）可以滿足用于商業(yè)化制劑的質(zhì)量控制。

解讀：

雖原料藥在不同pH值溶液中的溶解度不高，但基于商業(yè)化規(guī)格20mg，在250ml的緩沖液中很易溶解，因此原料藥被定義為高溶化合物。

Bexagliflozin制劑溶出方法開發(fā)，考察了不同輔料比例的制劑，不同粒度輔料的制劑，擬定溶出方法具有一定區(qū)分能力。對(duì)于不同級(jí)別輔料，不同粒度原料藥的制劑，擬定溶出方法不具有區(qū)分力。FDA認(rèn)可了申請(qǐng)人擬定的溶出方法。