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1、概述

 

由于一些藥物的口服生物利用度較低，為避免藥物首過(guò)效應(yīng)，同時(shí)解決頻繁注射的潛在副作用，長(zhǎng)效藥物緩釋遞送系統(tǒng)得到迅速發(fā)展。可注射原位成型植入物（Injectable in-situ forming implants(ISFIs)）作為其中之一，具有穩(wěn)定的血藥濃度、緩釋數(shù)周乃至數(shù)月以及提高患者依從性等優(yōu)勢(shì)。本文主要從原位成型植入物的分類(lèi)、處方考量和開(kāi)發(fā)要點(diǎn)出發(fā)進(jìn)行總結(jié)概述。

 

ISFI系統(tǒng)主要由可生物降解的聚合物組成，以液體形式注射給藥，在注射后形成固體或半固體儲(chǔ)庫(kù)，根據(jù)固化機(jī)制的不同，又可分為以下幾類(lèi)：原位交聯(lián)體系、原位固化有機(jī)凝膠體系和原位相分離體系。

 

1.1 原位交聯(lián)系統(tǒng)

 

由于溫度變化(熱響應(yīng)交聯(lián))、光子吸收(光響應(yīng)交聯(lián))、陰離子聚合物與小陽(yáng)離子之間的離子相互作用(離子響應(yīng)交聯(lián))或酶的存在(酶響應(yīng)交聯(lián))而形成聚合物交聯(lián)，多用于遞送不穩(wěn)定的藥物如蛋白質(zhì)或多肽類(lèi)。

 

1.2 原位固化有機(jī)凝膠系統(tǒng)

 

由不溶于水的兩親性脂質(zhì)組成，這些脂質(zhì)被加熱并溶解在諸如乙醇的有機(jī)溶劑中，脂質(zhì)在水中膨脹產(chǎn)生多種溶性晶體。形成的溶致晶體的特性取決于多種因素，包括所載藥物的性質(zhì)、脂質(zhì)結(jié)構(gòu)特征、水的體積和溫度。該系統(tǒng)常用的兩親性脂質(zhì)主要是甘油脂肪酸酯，如單油酸甘油酯(GMO)、單亞油酸甘油酯等。Camurus利用FluidCrystal技術(shù)開(kāi)發(fā)了Brixadi/Buvidal，是一款可每周和每月用藥的丁丙諾啡長(zhǎng)效制劑，通過(guò)大豆磷脂膽堿和二油酸甘油酯包裹丁丙諾啡，注射后脂質(zhì)基液體會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶凝膠，并通過(guò)緩慢降解釋放丁丙諾啡。

 

1.3 原位相分離系統(tǒng)

 

1.3.1 pH響應(yīng)系統(tǒng)

 

此類(lèi)系統(tǒng)由環(huán)境pH變化引起的溶膠到凝膠的轉(zhuǎn)變，通常由含有酸性或堿性基團(tuán)的聚合物組成，其可以根據(jù)環(huán)境pH值接受或提供質(zhì)子。聚丙烯酸(PAA)及其衍生物都是pH敏感聚合物。

 

1.3.2溫度響應(yīng)系統(tǒng)

 

溫度敏感型原位凝膠是一類(lèi)對(duì)溫度變化敏感的原位凝膠，即環(huán)境溫度低于最低臨界相變溫度時(shí)呈現(xiàn)液體狀態(tài)，進(jìn)入給藥部位后由于溫度升高導(dǎo)致高分子聚合物發(fā)生相轉(zhuǎn)變，常用的凝膠基質(zhì)包括泊洛沙姆、殼聚糖、聚N-異丙基丙烯酰胺。

 

1.3.3 光響應(yīng)系統(tǒng)

 

光響應(yīng)聚合物含有至少一個(gè)水溶性和可生物降解的區(qū)域和至少兩個(gè)自由基可聚合的區(qū)域。水溶性區(qū)域由聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、PEO-PPO共聚物、多糖組成?？缮锝到鈪^(qū)域由聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸、聚氨基酸和聚內(nèi)酯組成的聚合物。自由基可聚合區(qū)域包括丙烯酸酯、二丙烯酸酯或其他生物上可接受的光聚合基團(tuán)。

 

1.3.4 溶劑交換系統(tǒng)

 

制劑在注射后，溶劑隨體液流走，可生物降解的聚合物沉淀固化在原位包裹藥物緩慢釋放?；|(zhì)主要采用可生物降解的聚合物包括聚乳酸、聚乳酸羥基乙酸共聚物、聚己內(nèi)酯等。采用PLA或PLGA作為高分子聚合物，以NMP作為生物相容性有機(jī)溶劑的Atrigel系統(tǒng)上市藥物主要有鹽酸多西環(huán)素(Atridox®)、醋酸亮丙瑞林(Eligard®)、丁丙諾啡(Sublocade®)和利培酮(Perseris®)。采用乙酸異丁酸蔗糖酯實(shí)現(xiàn)緩釋并以苯甲醇作為溶劑為長(zhǎng)效布比卡因制劑(Posimir®)。

 

2、基于溶劑交換相分離系統(tǒng)的處方考量

 

基于溶劑交換相分離系統(tǒng)處方通常由可生物降解的聚合物（常用的PLA/PLGA）、與水混溶的有機(jī)溶劑（常用的為NMP/DMSO）以及活性成分組成。該系統(tǒng)的形成、溶劑交換、藥物釋放的示意圖見(jiàn)如圖1，下文主要對(duì)處方中各組分影響藥物釋放的因素進(jìn)行介紹。

 

圖1 植入物形成、溶劑交換、藥物遞送示意圖[3]

 

2.1溶劑

 

用于該遞送系統(tǒng)的的溶劑的性質(zhì)需具備水和體液的混溶性、聚合物的良好溶解度、生物和化學(xué)相容性、無(wú)毒和無(wú)刺激性。溶劑的代謝產(chǎn)物不應(yīng)有任何有害作用。溶劑粘度應(yīng)適中且不應(yīng)在注射時(shí)引起疼痛，例如高粘性的溶劑與約30%聚合物和藥物制備的制劑會(huì)給注射帶來(lái)困難。用于溶解聚合物的溶劑分為兩類(lèi):高水溶性溶劑和低水溶性溶劑。

 

2.1.1高水溶性溶劑

 

常用的高水溶性溶劑通常包括N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、2-吡咯烷酮和低分子量PEG等。上述溶劑表現(xiàn)出快速的相反轉(zhuǎn)，導(dǎo)致形成高度多孔的原位系統(tǒng)。此外高水溶性的溶劑黏度較低，制備的體系易于注射給藥，其通過(guò)提供親水性環(huán)境也可增強(qiáng)生物相容性。

 

2.1.2 低水溶性溶劑

 

低水溶性溶劑最大限度地降低聚合物溶液與水之間的親和力，從而降低液-液相分離速率，表現(xiàn)為緩慢的形成相反轉(zhuǎn)，這些溶劑包括苯甲酸乙酯、乙酸乙酯、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯和苯甲醇等，形成的原位系統(tǒng)孔隙較少，與高水溶性溶劑形成的體系相比突釋降低，如三乙酸甘油酯水溶性有限僅為7%，以其作為溶劑制備制劑后其不僅會(huì)降低體系的初始釋放甚至降低整體釋放速率，同時(shí)溶劑的疏水性也使得原位系統(tǒng)的可注射性降低。將上述兩種溶劑混合可能是實(shí)現(xiàn)合理粘度、適當(dāng)?shù)南噢D(zhuǎn)化和低突釋的較好選擇之一。

 

2.2聚合物

 

可降解聚合物包括PLGA/PLA是調(diào)控原位體系釋放的關(guān)鍵組分，影響藥物釋放主要包括以下幾點(diǎn)（1）PLGA鏈內(nèi)丙交酯和乙交酯的比例和分布：其是調(diào)節(jié)系統(tǒng)疏水性和結(jié)晶度并影響溶劑-水交換速率和降解的基本參數(shù)，乙交酯比例的增加可以提高水解速率，從而加快藥物釋放。（2）分子量：PLGA聚合物的分子量是影響藥物釋放的另一個(gè)參數(shù)。它可以影響系統(tǒng)的物理化學(xué)和機(jī)械特性，如粘度、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、溶解度和擴(kuò)散系數(shù)，通常分子量較高的PLGA降解速率和釋放動(dòng)力學(xué)較慢，但也有文獻(xiàn)研究顯示低分子量的PLGA具有更低的突釋?zhuān)饕獨(dú)w結(jié)于具有較低分子量PLGA制備的制劑在水中的溶解度增加，因此需要更多的時(shí)間來(lái)實(shí)現(xiàn)相轉(zhuǎn)化并釋放藥物。（3）處方中聚合物的濃度：聚合物濃度的增加會(huì)導(dǎo)致植入物相轉(zhuǎn)化速率變慢，從而導(dǎo)致藥物釋放速率的降低，植入物的孔隙形態(tài)從手指狀的多孔結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)楹＞d狀的致密結(jié)構(gòu)，與增加聚合物分子量類(lèi)似，增加聚合物濃度也會(huì)產(chǎn)生一系列影響，如改變粘度，性能，降低擴(kuò)散系數(shù)，增加體系疏水性等。（4）PLGA端基：使用酯封端的 PLGA聚合物可以減慢藥物的釋放速率并延長(zhǎng)藥物的釋放期，而酸封端的 PLGA則促進(jìn)了更快的藥物釋放，酸封端聚合物還會(huì)催化酯鍵降解，同時(shí)還可能會(huì)與藥物間發(fā)生相互作用。

 

2.3 藥物

 

藥物在體系中的溶解度、載藥量和穩(wěn)定性也是影響釋放的重要因素，藥物可以以溶解或分散的狀態(tài)存在于原位系統(tǒng)中，形成均相或不均相溶液。高載藥量的注射制劑的優(yōu)點(diǎn)是施用的固定劑量時(shí)可以減少制劑注射體積，但藥物不同載藥量高低對(duì)釋放的影響也不同，無(wú)特定規(guī)律。此外應(yīng)關(guān)注某些藥物與聚合物之間的化學(xué)相互作用，例如阿司匹林其高親水性有助于與聚合物鏈形成氫鍵進(jìn)而促進(jìn)聚合物降解，綜上該系統(tǒng)不適合于易被水解的藥物，也不適合于聚合物降解后對(duì)酸性環(huán)境高度敏感的藥物。

 

在此前一個(gè)小分子藥物制備成原位凝膠制劑研發(fā)過(guò)程中，在篩選活性物質(zhì)不同鹽型制備制劑以調(diào)節(jié)釋放過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，選用較強(qiáng)的有機(jī)酸與其成鹽后制備制劑，制劑的分子量會(huì)隨著時(shí)間的放置顯著下降，導(dǎo)致釋放變快，在選擇藥物時(shí)應(yīng)注意此點(diǎn)。此外當(dāng)藥物以完全溶解的形式存在于制劑中，即整個(gè)體系為均相溶液狀態(tài)，制劑初始突釋及后期的釋放均會(huì)高于混懸體系。

 

2.4 添加劑

 

添加劑可分為親水性、疏水性和兩親性三種。使用親水性添加劑如甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮，有助于增強(qiáng)液液分離，并產(chǎn)生高突釋制劑。疏水添加劑的加入可以降低藥物突釋?zhuān)@些添加劑包括硬脂酸、單硬脂酸甘油、庚酸甲酯、庚酸乙酯和壬酸乙酯，這些添加劑可以產(chǎn)生更少的多孔海綿狀基質(zhì)，減少藥物的初始突釋并使后期釋放減慢。使用兩親性添加劑，如Pluronic可以減少藥物的突釋?zhuān)瑥亩鴮?shí)現(xiàn)微小的形態(tài)變化。Pluronic濃度和鏈長(zhǎng)的選擇有助于實(shí)現(xiàn)親水-親脂平衡，這種平衡表現(xiàn)在親水性PEO末端的高吸水性和親脂性PPO鏈的擴(kuò)散屏障之間，親脂性PPO鏈嵌入到聚合物基質(zhì)中，減少藥物吸附，增強(qiáng)系統(tǒng)生物相容性。

 

3、原位成型植入物優(yōu)劣勢(shì)

 

原位成型植入物具有良好的緩控釋效果，可提高患者順應(yīng)性，具有可注射性及良好的生物相容性，提供穩(wěn)定的血藥濃度，并可以通過(guò)液體給藥實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定量，制備工藝及設(shè)備簡(jiǎn)單易于放大。但同時(shí)該系統(tǒng)也存在一定的局限性，以下是處方開(kāi)發(fā)中需考量的幾點(diǎn)：（1）原位成型系統(tǒng)在注射后存在形狀、比表面積不一致導(dǎo)致的藥物釋放行為差異較大，例如快速注射形成棒狀，緩慢注射則為球形，然而不規(guī)則的形狀也使得這些系統(tǒng)適合于組織工程；（2）注射后的初始突釋?zhuān)渫ǔ？赏ㄟ^(guò)處方調(diào)控得以解決和控制；（3）由于藥物制劑與組織反應(yīng)是復(fù)雜的，故原位成型植入物釋放評(píng)價(jià)時(shí)體內(nèi)外相關(guān)性較差。開(kāi)發(fā)時(shí)盡量建立體內(nèi)外相關(guān)模型，若不能也應(yīng)建立具有區(qū)分度的體外釋放質(zhì)控方法；（4）原位成型植入物系統(tǒng)需使用大量有機(jī)溶劑，開(kāi)發(fā)時(shí)應(yīng)關(guān)注有機(jī)溶劑的安全性和刺激性，許多藥物在有機(jī)溶劑中不穩(wěn)定，此類(lèi)問(wèn)題在開(kāi)發(fā)時(shí)可通過(guò)改變包裝方式，通過(guò)兩支注射器，臨用前連接推注混合的方式解決（例如Eligard-一支裝有聚合物溶液的注射器+一支活性藥物粉末的注射器；Okedi-一支裝有有機(jī)溶劑的注射器+一支裝有活性藥物粉末和聚合物粉末的注射器），此外還應(yīng)關(guān)注包裝系統(tǒng)密封性問(wèn)題；（5）部分制劑粘度較大在注射過(guò)程中易引起疼痛，導(dǎo)致注射部位壞死或瘢痕結(jié)節(jié)生成，在開(kāi)發(fā)過(guò)程中應(yīng)關(guān)注注射劑黏度，保證通針性并考慮注射器殘留問(wèn)題；由于制劑黏度過(guò)大無(wú)法過(guò)濾除菌還應(yīng)根據(jù)制劑的具體情況選擇合適的滅菌方式，比如輻照滅菌等；(6)原位成型植入物在降解過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致pH下降,在開(kāi)發(fā)如蛋白質(zhì)、多肽和對(duì)酸性pH敏感的藥物應(yīng)該此類(lèi)問(wèn)題。有研究表明在降解或釋放研究過(guò)程中，使用聚己內(nèi)酯等聚合物不會(huì)導(dǎo)致酸性環(huán)境的產(chǎn)生。通過(guò)使用各種新技術(shù)和新策略，原位成型植入物一定會(huì)有越來(lái)越多的藥物上市。

 

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