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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-04-07 08:22
問題：在中間體步驟和原料藥最后一步增加過篩操作是屬于哪個級別的變更？
答：中間步驟與最后一步增加過篩的變更級別會有所差異。
若過篩步驟位于原料藥合成工藝的中間環(huán)節(jié)（即最后一步反應(yīng)之前），且通過研究驗證證明該變更不影響原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如雜質(zhì)譜、晶型、粒度等），通?？蓺w類為中等變更。
若過篩發(fā)生在原料藥生產(chǎn)的最后一步（如干燥后、包裝前），因其直接影響原料藥的物理性質(zhì)（如粒度、堆密度）及制劑性能（如溶出行為），通常視為重大變更。
IND相關(guān)問題
問題1:對于化藥制劑，在進行注射液含量均勻度檢查時，供試品溶液配制時是將一整個單只樣品全部溶解配制，還是取整只樣品里面的幾毫升來配制呢？
答：化藥制劑（尤其是注射液）的含量均勻度檢查中，供試品溶液的配制需嚴格遵循藥典或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。注射液作為溶液型制劑，理論上應(yīng)具有良好均一性，但為確保每個單劑量單位的含量符合要求，仍需進行含量均勻度檢查。
問題2:仿制4類固體制劑，標準介質(zhì)下溶曲與參比不擬合，是否能更換溶曲轉(zhuǎn)速呀？或者是否能保證各批與BE批擬合，且各批批間擬合，而不與參比比較？
答：審評機構(gòu)明確要求仿制藥溶出曲線需與參比制劑進行多介質(zhì)（至少3種pH）的全面對比，且相似性評估需覆蓋所有取樣點數(shù)據(jù)。若僅保證內(nèi)部批次（如BE批與驗證批）的批間一致性，而不與參比制劑比較，通常不符合審評要求。例如，若標準介質(zhì)下溶出曲線不擬合，但其他介質(zhì)（如pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8）擬合，需進一步分析標準介質(zhì)的合理性，或通過體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）證明差異不影響生物等效性。若標準介質(zhì)為注冊標準指定條件，則必須解決不擬合問題，否則可能觸發(fā)發(fā)補。
問題3：一個產(chǎn)品按2.2類報NDA了，目前已受理。歐洲很久之前撤市得同類產(chǎn)品又上市了，我們要變成3類去報，需要撤回原申請重新遞交嗎？已繳的受理費不會退回？
答：注冊分類在受理時確定還是2類，你改3類，還要有參比，還要和參比進行質(zhì)量對比研究。
問題4：增加規(guī)格補充申請，如果質(zhì)量標準沒變化，標準號還會變嗎？
答：我們剛批的一個增加規(guī)格，按一致性評價走的，是有一個新的標準號。
問題5：一個輔料，多個品種的制劑均可以使用，那么這個輔料中的致突變雜質(zhì)的限度計算時最大日服用劑量如何選擇呢？
答：在輔料中致突變雜質(zhì)的限度計算中，最大日服用劑量的選擇需結(jié)合輔料在多個制劑中的實際應(yīng)用場景和風(fēng)險等級綜合確定。根據(jù)ICH M7及各國監(jiān)管指南，若輔料被多個制劑品種使用，其限度計算的核心邏輯是基于最嚴格暴露場景，即選擇輔料在所有適用制劑中的最大日攝入量（Max Daily Exposure, MDE）作為計算基準，以確保所有潛在用藥情況下的安全性覆蓋。
問題6：進口的制劑如果要替換一個原料藥供應(yīng)商，原料藥資料包在制劑里面交，請問制劑的費用是只交補充申請費嗎？還是說交兩份，即補充申請+原料藥的審評費？
答：若原料藥資料與制劑補充申請一并提交，且原料藥未單獨登記（即資料直接包含在制劑申報中），則僅需繳納制劑的補充申請費（36.76萬元），無需額外支付原料藥的審評費。
問題7:毒理的方法學(xué)驗證報告，是放在4.2.2.1分析方法驗證報告，還是放在4.2.3毒理學(xué)？
答：毒理學(xué)方法學(xué)驗證報告的存放需遵循“試驗相關(guān)性”原則：PK相關(guān)方法放在4.2.2.1，Tox專屬方法放在4.2.3對應(yīng)子章節(jié)。
問題8：在中試車間生產(chǎn)了制劑品種A后，接著又生產(chǎn)了3批制劑品種B，由于品種B都是試驗批次，沒有做A的清潔確認。現(xiàn)在車間準備生產(chǎn)B的I期臨床批次。生產(chǎn)前需要取樣檢測化學(xué)殘留嗎？
答：在中試車間生產(chǎn)制劑品種A后轉(zhuǎn)產(chǎn)品種B的I期臨床批次前，必須進行化學(xué)殘留檢測。
問題9:配2%硫酸錳的0.1%無菌蛋白胨溶液，滅菌后有析出固體，有什么細節(jié)需要注意的嗎？比如硫酸錳純度，怎么溶解？
答：滅菌后出現(xiàn)固體析出，需從化學(xué)穩(wěn)定性、溶解工藝及滅菌條件等角度綜合優(yōu)化。
問題10:IND有幼齡動物的數(shù)據(jù)，是否可以在適應(yīng)癥中納入嬰幼兒？會在健康人身上取得臨床試驗數(shù)據(jù)后再開展嬰幼兒臨床試驗？
答：幼齡動物數(shù)據(jù)是支持嬰幼兒適應(yīng)癥納入的核心非臨床證據(jù)，但需結(jié)合疾病嚴重性、成人臨床數(shù)據(jù)及監(jiān)管溝通靈活決策。對于危重癥或缺乏治療的疾病，可在健康成人數(shù)據(jù)有限時啟動兒科試驗；對于非危重疾病，建議優(yōu)先完成成人安全性驗證。
問題11:藥用低密度聚乙烯桶算是半透性容器嗎？要做低濕穩(wěn)定性嗎？
答：LDPE桶屬于半透性容器，需根據(jù)制劑特性設(shè)計低濕穩(wěn)定性試驗；水溶性制劑必須執(zhí)行加速（40℃/25%RH）及長期（25℃/40%RH或30℃/35%RH）低濕試驗。
NDA相關(guān)問題
問題12:在中間體步驟和原料藥最后一步增加過篩操作是屬于哪個級別的變更？
答：若過篩步驟位于原料藥合成工藝的中間環(huán)節(jié)（即最后一步反應(yīng)之前），且通過研究驗證證明該變更不影響原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如雜質(zhì)譜、晶型、粒度等），通?？蓺w類為中等變更。若過篩發(fā)生在原料藥生產(chǎn)的最后一步（如干燥后、包裝前），因其直接影響原料藥的物理性質(zhì)（如粒度、堆密度）及制劑性能（如溶出行為），通常視為重大變更。
問題13:現(xiàn)在A狀態(tài)的輔料變更生產(chǎn)地址，是否還是必須重新進行登記？ 能在原DMF登記號基礎(chǔ)上進行變更生產(chǎn)場地嗎？
答：國產(chǎn)沒有場地變更的程序，CDE會要求重新登記。
問題14:現(xiàn)在原料藥是不是不能采用eCTD遞交呀？通告范圍中說的都是化學(xué)藥品，沒有說原料藥。
答：原料藥還不行，現(xiàn)在是化藥和生物制品的IND和NDA/BLA，可以用eCTD。
問題15:申報WHO的原料，起始物料可能會要求前延，與原料供應(yīng)商聯(lián)合申報，前延部分的資料可以由供應(yīng)商直接保密遞交WHO嗎？
答：根據(jù)經(jīng)驗，應(yīng)該是可以的。 可以提前郵件與WHO的PM的確認。
問題16:某老產(chǎn)品制劑因原研未進口到國內(nèi)。還是按照3類申報，那么申請表中適應(yīng)癥，填寫原研說明書適應(yīng)癥嗎？可以填寫國內(nèi)過評其他家說明書的適應(yīng)癥嗎？受理有影響嗎？
答：受理時按照參比的寫，最后批的時候會給改成已過評的。
問題17:貼膏劑長期和加速試驗（含中間條件），含量與初始值相差超過5%，最高差值達7%，變化明顯，但是都在標準限度范圍內(nèi)，自制和參比變化趨勢一致，這樣是否可行?
答：若自制樣品與參比制劑降解趨勢一致，且補充研究證實變化可控，則方案可接受。但需在申報資料中重點論證以下內(nèi)容：
含量變化的化學(xué)機制與安全性評估；
參比制劑對比數(shù)據(jù)的完整性；
中間條件試驗的橋接分析。
問題18:因粉碎粗粉量大需要考慮套用，這種情況在工藝驗證中如何設(shè)計將套用粗粉到最后一步進潔凈區(qū)的工序中？
答：通過分階段驗證（小試→中試→商業(yè)化）及數(shù)據(jù)驅(qū)動決策，可安全實現(xiàn)粗粉套用。關(guān)鍵是通過最差條件模擬與多維質(zhì)量對比，證明套用工藝對CQA無負面影響，同時建立閉環(huán)管理機制應(yīng)對潛在風(fēng)險。最終方案需提交完整的驗證報告，并預(yù)溝通監(jiān)管機構(gòu)以確保合規(guī)性。
問題19:注冊證已核發(fā)，上市生產(chǎn)銷售前申請GMP符合性檢查，需要生產(chǎn)幾批呢？
答：GMP符合性檢查。不一定生產(chǎn)，得跟省局去溝通，不同的品種要求也不一樣。
問題20:請問現(xiàn)在CDE輔料的登記資料，接受寫復(fù)驗期嗎？
答：可以。
來源：文亮頻道
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