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《藥品注冊(cè)管理辦法》第四十二條規(guī)定：

 

藥品制劑申請(qǐng)人提出藥品注冊(cè)申請(qǐng)，可以直接選用已登記的化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器；選用未登記的化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器的，相關(guān)研究資料應(yīng)當(dāng)隨藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)一并申報(bào)。

 

但是對(duì)于已登記的化學(xué)原料藥，其登記狀態(tài)分為A和I（A是指已批準(zhǔn)在上市制劑使用的原料藥；I是指尚未通過與制劑共同審評(píng)審批的原料藥），并未對(duì)制劑使用不同登記狀態(tài)的原料藥的申報(bào)要求進(jìn)行詳細(xì)的規(guī)定，也沒有明確的實(shí)操指南。

 

針對(duì)IND申報(bào)中選用不同登記狀態(tài)的原料藥，筆者就最為關(guān)注的問題之一，也是近期IND申報(bào)中最常見的補(bǔ)正問題：原料藥如何與制劑進(jìn)行“關(guān)聯(lián)申報(bào)”的問題進(jìn)行總結(jié)分析與討論，為同行提供實(shí)操指南供學(xué)習(xí)和參考。

 

情形1：IND申請(qǐng)時(shí)，選用登記狀態(tài)為A的原料藥

 

避坑問題1：申請(qǐng)表如何填寫？

 

法規(guī)要求：

 

2020年7月3日，國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品注冊(cè)受理審查指南（試行）》的通告（2020年第10號(hào)）中指出：申報(bào)藥品注冊(cè)時(shí)，須填寫所用的原料藥輔料、包材的相關(guān)信息，并應(yīng)與所提交的證明文件/原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息公示平臺(tái)中登記的相應(yīng)內(nèi)容保持一致。 

 

 

實(shí)操指南：

 

在填寫申請(qǐng)表時(shí)，需在申請(qǐng)表19項(xiàng)下，填寫原料藥的名稱、登記號(hào)、受理號(hào)以及生產(chǎn)企業(yè)名稱信息。

 

 

特別注意：

 

申請(qǐng)中要求寫生產(chǎn)企業(yè)名稱。但是CDE原輔包登記平臺(tái)上，有很多原料藥的企業(yè)名稱信息會(huì)顯示多個(gè)（2個(gè)或者3個(gè)），此時(shí)，需要注意信息的準(zhǔn)確性。以下面某個(gè)案例為例，如下圖所示：

 

 

上述登記信息中，第一個(gè)是產(chǎn)品所有權(quán)人，第二個(gè)是生產(chǎn)企業(yè)，第三個(gè)是國內(nèi)代理機(jī)構(gòu)/供應(yīng)商（如有）。因此，在申請(qǐng)表中的19項(xiàng)需要填寫第二企業(yè)信息。

 

避坑問題2：M1行政文件和藥品信息中的證明性文件如何準(zhǔn)備？

 

法規(guī)要求：

 

2020年7月3日，國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品注冊(cè)受理審查指南（試行）》的通告（2020年第10號(hào)）中指出：需提交原料藥的授權(quán)使用書。如為供應(yīng)商出具，需有原料藥、藥用輔料和藥包材企業(yè)授權(quán)，并附授權(quán)信復(fù)印件。 

 

 

實(shí)操指南及注意事項(xiàng)：

 

對(duì)于是由國內(nèi)代理機(jī)構(gòu)/供應(yīng)商（如上圖所示的第三個(gè)企業(yè)信息）出具的授權(quán)使用書，需要重點(diǎn)關(guān)注是否有授權(quán)信，此處是受理時(shí)的常見補(bǔ)正點(diǎn)。

 

情形2：IND申請(qǐng)時(shí)，選用登記狀態(tài)為I的原料藥, 且受理號(hào)為CXHSXXXXXXX的原料藥

 

避坑問題1：上述情況是最為復(fù)雜的一種情形，其申請(qǐng)表如何填寫？

 

法規(guī)要求：

 

目前未有明確的法規(guī)要求。結(jié)合CDE的一般技術(shù)問題咨詢回復(fù)，反饋：需進(jìn)一步確認(rèn)原料藥此前是否與其他制劑已關(guān)聯(lián)審評(píng)并啟動(dòng)審評(píng)任務(wù)。若不符合上述情形，制劑臨床試驗(yàn)申請(qǐng)應(yīng)包含原料藥全套申報(bào)資料，且不應(yīng)與原料藥上市申請(qǐng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)。 

 

 

解讀：

 

此種情況最為復(fù)雜，也是最容易在受理環(huán)節(jié)被補(bǔ)正的。需要根據(jù)原料藥是否已與其他制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批并啟動(dòng)審評(píng)任務(wù)的情況來綜合判斷。

 

如原料藥的受理號(hào)為CXHSXXXXXXX，則代表該原料藥為申請(qǐng)上市，且為國內(nèi)未上市藥品所用的化學(xué)原料藥，屬于無法進(jìn)行單獨(dú)審評(píng)的情形，需與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)；此外，不管是新藥還是仿制境內(nèi)未上市藥品的原料藥受理號(hào)也為CXHSXXXXXXX。

 

因此，如果制劑申請(qǐng)IND，關(guān)聯(lián)了申請(qǐng)上市的原料藥，則兩者申報(bào)程序不匹配，從而導(dǎo)致申報(bào)IND的制劑無法與CXHSXXXXXXX原料藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)，才有了上圖中提到的：制劑臨床試驗(yàn)申請(qǐng)應(yīng)包含原料藥全套申報(bào)資料，且不應(yīng)與原料藥上市申請(qǐng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)。

 

實(shí)操指南：

 

與前文提到的“情形1”中的填寫要求不同，選用登記狀態(tài)為I的原料藥, 且受理號(hào)為CXHSXXXXXXX的原料藥，在IND申請(qǐng)時(shí)，申請(qǐng)表19項(xiàng)中僅需填寫原料藥名稱，登記號(hào)及受理號(hào)不需填寫！?。?/span>

 

 

避坑問題2：IND申請(qǐng)時(shí)，選用登記狀態(tài)為I的原料藥, 且受理號(hào)為CXHSXXXXXXX的原料藥，其原料藥資料如何與制劑共同遞交呢？

 

法規(guī)要求：

 

目前未有明確的法規(guī)要求。對(duì)于此種情況，需要在藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，由藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人一并提供原料藥研究資料。

 

實(shí)操指南：

 

如涉及到原料藥保密資料的，具體的實(shí)操， 

 

1、原料藥資料（藥學(xué)申報(bào)資料）由原料藥企業(yè)整理、簽章、刻盤并寄出，資料和檔案袋封面使用制劑申報(bào)的封面；資料類型寫上原料藥保密資料；

 

2、光盤封面需符合《通知》要求，對(duì)于制劑、原料藥新報(bào)資料，光盤封面上的“申請(qǐng)?zhí)枴⒌怯浱?hào)、核對(duì)碼、資料類型、光盤張數(shù)”等信息務(wù)必確保齊全、完整、準(zhǔn)確。自2024年3月1日起，申請(qǐng)人提交光盤資料需在每張光盤表面（非數(shù)據(jù)讀取面）直接打印或使用記號(hào)筆清晰標(biāo)注“申請(qǐng)?zhí)?、資料類型、第*張/共*張”等信息。光盤表面不得粘貼標(biāo)簽。

 

3、制劑企業(yè)在申請(qǐng)人之窗填寫郵寄信息（包括原料藥的郵寄信息，原料藥申請(qǐng)人無需進(jìn)行申請(qǐng)人之窗信息的預(yù)約及填寫），且制劑也同步遞交制劑注冊(cè)申請(qǐng)電子資料，并出具相應(yīng)關(guān)聯(lián)聲明。聲明參考模板如下：

 

 

情形3：IND申請(qǐng)時(shí)，選用登記狀態(tài)為I的原料藥，且受理號(hào)為CXHLXXXXXXX的原料藥

 

避坑問題：申請(qǐng)表及原料藥申報(bào)資料如何準(zhǔn)備？

 

實(shí)操指南：

 

對(duì)于原料藥受理號(hào)為CXHLXXXXXXX的情況，筆者雖有所見，但是所見不多。對(duì)于此種情況，制劑IND申請(qǐng)時(shí)，由于制劑與原料藥的申報(bào)程序匹配，均為申請(qǐng)IND的程序，不涉及到給原料藥批準(zhǔn)還是不批準(zhǔn)的審評(píng)結(jié)論，因此可以進(jìn)行關(guān)聯(lián)。所以在制劑申報(bào)的注冊(cè)申請(qǐng)表的19項(xiàng)中填寫上“登記號(hào)”和“受理號(hào)”，與前文提到的“情形1”相同。

 

對(duì)這種情況，原料藥登記資料無需再與制劑一起提交。

 

情形4：選用登記狀態(tài)為I，且受理號(hào)為CYHSXXXXXXX的原料藥

 

避坑問題：申請(qǐng)表及原料藥申報(bào)資料如何準(zhǔn)備？

 

實(shí)操指南：

 

受理號(hào)為CYHSXXXXXXX的原料藥，屬于仿制境內(nèi)已上市藥品所用的化學(xué)原料藥，可選擇單獨(dú)審評(píng)程序，通常情況下無需與制劑關(guān)聯(lián)（也可選擇與制劑關(guān)聯(lián)）。我們需要關(guān)注原料藥是否已與其他制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批并啟動(dòng)審評(píng)任務(wù)的情況，如已啟動(dòng)審評(píng)任務(wù)，則筆者認(rèn)為制劑IND申報(bào)時(shí)，無需再次提交原料藥的申報(bào)資料。

 

對(duì)于此種情況，制劑IND申請(qǐng)時(shí)，由于該原料藥可以進(jìn)行單獨(dú)審評(píng)，不涉及到依賴制劑而給原料藥批準(zhǔn)還是不批準(zhǔn)的審評(píng)結(jié)論，因此可以進(jìn)行關(guān)聯(lián)。所以在制劑申報(bào)的注冊(cè)申請(qǐng)表的19項(xiàng)中填寫上“登記號(hào)”和“受理號(hào)”，與前文提到的“情形1”相同。