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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-04-07 08:43
摘要：目的 以昂丹司瓊口溶膜為例，探討口溶膜仿制藥研究中藥學(xué)方面需關(guān)注的問題，為口溶膜仿制藥研發(fā)提供參考。方法 筆者通過檢索相關(guān)國外審評報告和文獻資料，對比分析不同地區(qū)上市昂丹司瓊口溶膜的處方工藝，并結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則，探討口溶膜開發(fā)過程中的一般考慮。結(jié)果 圍繞昂丹司瓊口溶膜的處方工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等方面的關(guān)注點，確定了膜劑的主要研究內(nèi)容。結(jié)論 在口溶膜仿制藥開發(fā)中，應(yīng)考慮臨床用藥需求，并結(jié)合原輔料性質(zhì)，處方組成和生產(chǎn)工藝特點，合理設(shè)置考察項目，深入進行藥學(xué)研究，以提高口溶膜仿制藥的質(zhì)量。
口溶膜是膜劑的一種，系指原料藥物與適宜的成膜材料經(jīng)加工制成的膜狀制劑［1］?？谌苣な且环N較新的劑型，1964年專利（GB1061557）首次出現(xiàn)口腔膜劑，2003年InnoZen上市第一個苯佐卡因口溶膜（非處方藥，Over the Counter Drug, OTC)），2006年日本上市第一個處方藥伏格列波糖口溶膜?？谌苣た梢蕴娲渌诜苿┻M行使用，不僅起效快，還能避免肝臟的首過效應(yīng)。另外，與口崩片相比，口溶膜的聚合物薄膜更薄（通常為50～150μｍ），柔韌性也更好，不易碎，可以彎曲［2-3］，口溶膜可有效避免吞咽帶來的窒息風(fēng)險，不易吐出。截至今日，全球已有30多個口溶膜品種上市，涉及多個適應(yīng)證。
昂丹司瓊是首個上市的高選擇性5-HT3受體拮抗劑［4-5］，為第一代止吐藥，在臨床上主要用于化療、放療和手術(shù)所致的惡心、嘔吐的治療。與其他劑型相比，口溶膜具有生物利用度高，不需用水送服，便于攜帶，使用方便，迅速起效等優(yōu)點，尤其適合咀嚼或吞咽困難的兒童、老年患者服用，大大提高患者的順應(yīng)性［6］。
本研究基于昂丹司瓊口溶膜國內(nèi)外上市情況，查閱已上市昂丹司瓊口溶膜相關(guān)專利和國外公開審評報告，結(jié)合口溶膜制劑特點，從原料藥特性、處方工藝、原輔料和包裝材料、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等多方面探討索藥學(xué)研究的關(guān)注點，旨在為昂丹司瓊口溶膜劑及其他口溶膜劑的研究開發(fā)提供相關(guān)參考。
1. 國內(nèi)外上市情況
1991年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)Glaxo Wellcome INC公司的昂丹司瓊注射液（Zofran）上市，次年，其片劑上市，規(guī)格為4、8和24mg。昂丹司瓊口溶膜由APR Applied Pharma Research S.A.、MonoSol Rx LLC（美國市場）與Labtec TESA（美國以外市場）聯(lián)合開發(fā)，于2010年3月在歐盟批準(zhǔn)上市；2010年7月，獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Zuplenz，規(guī)格有4、8mg，為FDA批準(zhǔn)的第一個口腔溶解薄膜，F(xiàn)DA審評報告［7］顯示昂丹司瓊口腔速溶膜按照505(b)(2)申請上市，使用NDA20-781（ZOFRAN ODT®,即GSK的口崩片）作為原研制劑。2019年3月茨基奧卡薄膜制藥株式會社的鹽酸昂丹司瓊口溶膜在日本上市，規(guī)格有2、4mg。2022年1月江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司的昂丹司瓊口溶膜在我國獲準(zhǔn)上市，規(guī)格有4、8mg，是該品種在國內(nèi)上市的首個仿制藥，也是恒瑞首個獲批上市的口溶膜產(chǎn)品。
2. 昂丹司瓊口溶膜藥學(xué)研究探討
藥學(xué)研究是藥品研發(fā)的重要組成部分，藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性均源于藥學(xué)研究的設(shè)計。口溶膜的藥學(xué)研究，應(yīng)結(jié)合膜劑特點進行，關(guān)注原料藥的特性、輔料的選擇、生產(chǎn)工藝參數(shù)的確定和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定以及穩(wěn)定性的考察等。研究從處方組成、生產(chǎn)工藝、原輔料和包裝材料及質(zhì)量控制等方面，闡述口溶膜藥學(xué)研究時應(yīng)關(guān)注的重點。
2.1 參比制劑的確認
根據(jù)《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》（2019年第25號），國家藥監(jiān)局于2019年6月11日發(fā)布《關(guān)于發(fā)布仿制藥參比制劑目錄（第二十一批）的通告》（2019年第34號），Midatech Pharma Us Inc的Zuplenz(4、8 mg)可作為參比制劑；在第四十八批公告目錄（2021年第87號）中，增補Norgine Pharmaceuticals Limited的昂丹司瓊口溶膜（4、8mg）作為參比制劑，見表1。
2.2 處方組成
2.2.1 口溶膜常見處方組成
充分的處方工藝研究是保證藥品質(zhì)量滿足臨床使用的重要基礎(chǔ)?？谌苣ぎa(chǎn)品［8］的處方組成主要包括原料藥、成膜材料和塑化劑。此外，為了加快口溶膜制劑的崩解速率、改善口感和外觀，以及提高產(chǎn)品穩(wěn)定性等的考慮，還會增加崩解劑、矯味劑、著色劑、穩(wěn)定劑和表面活性劑等其他組分?？谌苣?yīng)具有一定的耐折性、柔韌性，同時要在口腔中迅速崩解釋放，口溶膜的成膜材料、增塑劑的選擇和用量，是處方研究中的重點。結(jié)合口溶膜的特點，在處方開發(fā)中建議以膠液黏度，可涂布性，藥膜物理性能，成品的外觀、溶化時限、韌性（折疊法）、剝離性、干燥失重、溶出曲線等為指標(biāo)進行處方研究。矯味劑的種類和用量以及對口感的影響，會影響患者用藥的依從性。甜味劑常用三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊糖苷等，芳香劑常用草莓香精、薄荷醇［9］等。其中，三氯蔗糖口感接近蔗糖，其余種類則需根據(jù)品種本身以及患者可接受性進行適當(dāng)調(diào)整。對于某些味道難以掩去的品種，無法使用常規(guī)手段進行掩味，則需進一步研究其特殊的掩味技術(shù)。另外，給藥方式（口腔放置位置等）、口腔局部不良反應(yīng)、黏膜黏附性和刺激性等［10］也會影響用藥的依從性，在處方開發(fā)時應(yīng)一并考慮。
2.2.2 國內(nèi)外已上市昂丹司瓊口溶膜處方組成對比
昂丹司瓊口溶膜在歐盟［11］、美國［12］、日本［13］以及中國已上市的處方組成見表2。
由表2可知，歐盟、美國和日本以及中國上市的昂丹司瓊口溶膜處方均不相同，但均含有制備膜劑所需的主要輔料如成膜材料和矯味劑。其中歐盟和日本的昂丹司瓊口溶膜成膜劑和甜味劑不同，但均選用相同的增塑劑；美國和日本的昂丹司瓊口溶膜成膜材料略有不同且美國處方中未使用增塑劑；美國和歐盟的昂丹司瓊口溶膜成膜材料和增塑劑均不同；中國、美國和日本的昂丹司瓊口溶膜成膜材料相同且均使用了三氯蔗糖。另外，歐盟和美國的昂丹司瓊口溶膜處方中均加入了遮光劑二氧化鈦，日本上市的昂丹司瓊口溶膜中雖然不含遮光劑，但日本補充說明文件（interview form, IF）［14］顯示昂丹司瓊口溶膜具有光敏性，未包裝放置在光照條件（每小時120萬流明）下，性狀變?yōu)楹稚?，且含量、溶出度均有下降，說明昂丹司瓊口溶膜對光敏感，日本上市的昂丹司瓊口溶膜采用鋁袋包裝，可有效避免光照。
2.2.3 昂丹司瓊口溶膜處方組成分析
結(jié)合原料藥特性及制劑特性，在昂丹司瓊口溶膜處方研究中主要關(guān)注以下問題：①成膜材料的種類和用量篩選：成膜材料是藥物的載體，多為高分子親水性材料，其性質(zhì)直接影響膜劑的載藥量、溶化時限以及機械強度等，應(yīng)具有良好的延展性、物理性能和適宜的黏度，能夠快速溶解或溶脹，處方開發(fā)時應(yīng)關(guān)注成膜高分子材料的黏度和相對分子質(zhì)量等；②增塑劑的選擇：增塑劑可降低成膜材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，增加膜的柔韌性，改善膜的機械性能，其作用效果主要依賴于所用溶劑、聚合物種類和用量；③矯味劑：為使口溶膜具有較好的口感，應(yīng)根據(jù)需要添加矯味劑；④光敏感性：昂丹司瓊光照易降解，應(yīng)對處方和包材進行合理設(shè)計，減少貯藏過程中的降解。
2.3 生產(chǎn)工藝研究及關(guān)注點
膜劑常用涂布法、流涎法、膠注法等方法制備［1］，口溶膜的制備方法還包括熱熔擠出法、壓制法、3Ｄ打印技術(shù)［15-17］等。根據(jù)昂丹司瓊口溶膜歐洲上市審評報告及專利［18-19］，其生產(chǎn)工藝為涂布法，生產(chǎn)步驟包括膠液制備、消泡、藥膜涂布、干燥、裁片和包裝等。
研究中通常應(yīng)結(jié)合口溶膜特點，以產(chǎn)品外觀（如形狀、尺寸、厚度）、水分與片重差異含量均勻度、機械性能（耐折度、抗拉強度、斷裂強度、斷裂拉伸率等）、膠液黏度、溶化時限等［2］為指標(biāo)進行生產(chǎn)工藝的開發(fā)。重點關(guān)注藥液的含量均一性（尤其難溶性藥物，膠液為混懸狀態(tài)時）、黏度、氣泡殘留等對涂布和產(chǎn)品質(zhì)量的影響。在藥液制備工序，當(dāng)攪拌速度較快時，藥液容易起泡，氣泡殘留對涂布工藝和產(chǎn)品質(zhì)量均有一定的影響，需要增加消泡工序，并在中間產(chǎn)品控制或者過程控制中進行膜基質(zhì)中氣泡殘留控制，如允許少量氣泡存在，應(yīng)對氣泡直徑大小、數(shù)量等進行研究。同時成膜基質(zhì)含量的均勻性也十分重要，其影響制劑劑量的準(zhǔn)確性，為了實現(xiàn)組分的均勻分散，一般使用多步混合工藝，將某些組分先混合在一起，然后不同的溶液再次混合，形成最終的涂層溶液。昂丹司瓊口溶膜文獻［19］表明口溶膜生產(chǎn)過程先制備3種預(yù)混溶液，有含活性藥物的混懸液、矯味劑溶液和聚合物溶液，然后將前兩者混入聚合物溶液，可以避免成膜基質(zhì)形成凝膠狀或團塊。
生產(chǎn)工藝研究中，需要對制備工藝與制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的關(guān)系進行充分理解的基礎(chǔ)上來確定關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并建立相應(yīng)的控制策略。如藥液制備工序需要關(guān)注藥液配制順序、均質(zhì)頻率、攪拌速度、均質(zhì)和攪拌時間、料液控制溫度等；消泡工序需要關(guān)注消泡時間、真空度等；涂布干燥工序需要關(guān)注涂布間距、涂布速度和厚度、干燥的溫度和時間等；切割包裝工序需要關(guān)注切割速度、切片長度的控制等。此外，研發(fā)中還應(yīng)關(guān)注生產(chǎn)設(shè)備、容器（如密封性、膠液掛壁等）等對制劑的潛在影響，必要時制定合理的控制措施。
生產(chǎn)中除需界定關(guān)鍵工藝步驟并確定關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍外，還應(yīng)對中間產(chǎn)品進行合理控制，建議將涂布前膠液（如性狀、黏度、含量均一性、氣泡殘留、微生物限度等）、涂布干燥后的藥膜（如外觀、單位面積膜劑質(zhì)量控制、拉斷力、彎折實驗、水分、有關(guān)物質(zhì)等）等作為中間產(chǎn)品控制。同時為進一步保證產(chǎn)品質(zhì)量，可根據(jù)產(chǎn)品特點，建立有效的過程控制，如涂布前膠液的可放置時間和放置溫度；涂布干燥工序需要關(guān)注膠液是否均勻、是否有氣泡，涂布膜片是否光潔均勻；切割工序需要關(guān)注膜片性狀、尺寸、膜片質(zhì)量檢查等；內(nèi)包裝工序進行熱合密封性的考察。
另外，還需對中間產(chǎn)品存放時限進行研究（如膠液配制結(jié)束至涂布結(jié)束時間、膠液靜置存放時間、涂布結(jié)束至剪切包裝時間等）。
2.4 原輔料及包裝材料
原料藥直接影響制劑的質(zhì)量，對原料藥的質(zhì)量控制尤為重要，應(yīng)對可能影響口溶膜劑CQA的原料藥理化性質(zhì)進行分析，如：晶型、粒度、粒度分布及口感等。FDA［7］和歐洲藥品監(jiān)管機構(gòu)首腦會（Heads of Medicines Agencies, HMA）［18］的審評報告顯示，昂丹司瓊原料應(yīng)符合美國藥典（United States Pharmacopoeia, USP)）中鹽酸昂丹司瓊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)［10］，主要質(zhì)控項有性狀、鑒別、水分、熾灼殘渣、有關(guān)物質(zhì)、雜質(zhì)Ｄ、氯化物、含量，還應(yīng)根據(jù)需要對重金屬、比旋度、殘留溶劑、晶型等進行控制。有文獻［20］表明，膜劑中藥物的結(jié)晶狀態(tài)是影響其質(zhì)量的重要因素，藥物結(jié)晶的形成會降低制劑中藥物經(jīng)黏膜透過量，影響藥物溶出，降低吸收效率。昂丹司瓊為多晶型藥物，研究時需關(guān)注制備過程中發(fā)生轉(zhuǎn)晶的可能，需提供晶型穩(wěn)定性研究資料。另外，原料藥粒度對產(chǎn)品質(zhì)量有較大的影響，當(dāng)原料為低溶解度藥物（如生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，Biopharmaceutics classification system, BCSⅡ類或Ⅳ類），且在藥液中處于混懸狀態(tài)，原料藥粒徑可能是影響膜劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，如可能影響分散均勻性和產(chǎn)品溶出度等，應(yīng)結(jié)合粒徑對制劑特性（如外觀、溶出度等）、生產(chǎn)工藝（如分散均勻性、存放穩(wěn)定性）等的影響，考慮制定合理的原料藥粒徑控制范圍。昂丹司瓊在水中溶解性不好，當(dāng)制劑制備過程中原料藥呈分散狀態(tài)時，應(yīng)結(jié)合處方工藝的研究情況、制劑質(zhì)量等對原料藥粒徑進行充分研究并根據(jù)研究結(jié)果制定合理的粒徑控制范圍。
口溶膜制劑開發(fā)中輔料也起著重要作用，如常用的成膜材料為水溶性聚合物，有聚乙烯醇、纖維素類及丙烯酸樹脂類等，成膜材料的功能性指標(biāo)（如黏度、水分、成膜性、抗拉強度等），不僅對膜劑的生產(chǎn)工藝有影響，而且對制劑的質(zhì)量（如溶化時限、溶出曲線、拉伸強度等）也會產(chǎn)生重要影響，需通過研究擬定合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。輔料中的雜質(zhì)也可能引發(fā)安全性風(fēng)險或?qū)Ξa(chǎn)品穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。輔料的選擇還應(yīng)考慮到可能引起毒性和局部刺激性等。通常所選用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)不低于現(xiàn)行《中國藥典》2020年版的要求。另外，口溶膜生產(chǎn)過程中使用到的離型膜，雖然在成品中已去除，但在生產(chǎn)過程中與藥液接觸，可能在干燥過程中遷移出有害物質(zhì)，研究中建議對離型膜的材質(zhì)、型號進行選擇，并制定合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
在包裝材料選擇方面，由于膜劑易吸潮，所用的包裝材料應(yīng)具有良好的密封性，能夠有效防止污染和水分進入，且不得與原料藥或成膜材料發(fā)生作用。
2.5 質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
口溶膜的質(zhì)量評價主要分為物理（機械性能）評價及制劑學(xué)評價兩個方面（表3），在建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時通常結(jié)合藥典收載情況和制劑特性等來擬定適宜的項目，并制定合理的控制限度。歐洲藥典（European Pharmacopoeia, EP）和USP均要求膜劑具備適當(dāng)?shù)臋C械性能（包括拉伸強度等）。昂丹司瓊口溶膜（Zuplenz）FDA藥學(xué)審評報告［7］顯示質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括性狀、鑒別、含量、水分、含量均勻度、溶出度、有關(guān)物質(zhì)和微生物限度等。國家藥典委員會發(fā)布關(guān)于征求《中國藥典》2020年版丸劑和膜劑通則修訂草案公開征求意見［10］中對膜劑在生產(chǎn)與貯藏期間的要求進行修訂，增加了口感、口腔黏膜刺激性、水分、機械性能、微生物限度、溶出度、含量均勻度及殘留溶劑方面的要求，其中口感評價的研究方法可借鑒國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《兒童用藥口感設(shè)計與評價的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［21］的開發(fā)思路。
與普通片劑相比，口溶膜的溶出相對較快，原研Zuplenz?［7］在舌頭上平均10ｓ溶解，4～21ｓ內(nèi)全部溶解，溶出度和溶化時限控制是口溶膜制劑的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)。USP、日本藥典（JP）和EP均規(guī)定膜劑應(yīng)以合適的方法測定藥物的溶出度。進行溶出度控制時應(yīng)關(guān)注溶出裝置選擇、溶出限度等，目前口溶膜制劑的溶出度試驗方法常見的包括槳法、籃法、槳碟法和流通池法等。根據(jù)文獻［17］口溶膜的溶出實驗使用了槳法加沉降裝置，防止口溶膜的漂浮或沉降，然而使用沉降籃時樣品有時可能發(fā)生折疊或彎曲，美國上市的昂丹司瓊口溶膜則使用了ＵＳＰＶ法：槳碟法（不銹鋼網(wǎng)碟）［22］。研究者可參考已有劑型的溶出度方法，結(jié)合劑型特點，優(yōu)選合適的溶出裝置和溶出度檢查方法，合理制定溶出度檢查方法和限度要求?？谌苣ぴ诳谇恢锌焖偃芑?，而溶化時限是影響口溶膜制劑質(zhì)量及用藥依從性的重要指標(biāo)，為保證產(chǎn)品質(zhì)量并保證口溶膜具有較好的口感等［23］，建議對溶化時限進行必要的研究，應(yīng)模擬臨床使用方法建立可行的溶化時限檢查方法（采用少量溶劑，如培養(yǎng)皿法［24］、膜濕潤質(zhì)量法等），并與參比制劑進行比較，同時還要結(jié)合臨床使用中在受試者口腔中的溶化時間，來支持所采用方法及限度的合理性。
另外，質(zhì)量研究中還需關(guān)注生物學(xué)特性的評價，常見的評價指標(biāo)如刺激性、黏附性等［2］，需特別關(guān)注口溶膜在口腔的停留時間、對口腔黏膜的刺激性等。
2.6 工藝驗證
樣品的工藝驗證批量應(yīng)與生物等效性（Bioequivalence, BE）批、商業(yè)化生產(chǎn)批量一致，并滿足《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求》中的相關(guān)要求［25］。如有特殊原因，不能滿足相關(guān)要求，建議申報前與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通。
工藝驗證至少為連續(xù)3批商業(yè)批規(guī)模，應(yīng)包括可能的最差工藝條件，如停機再開機、更換離型膜時生產(chǎn)中的干預(yù)、偏差情況可能產(chǎn)生的影響等。在工藝驗證中，還應(yīng)關(guān)注工藝參數(shù)和中間產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)的積累，如藥液黏度、氣泡情況、涂布均勻性及精度控制、存放穩(wěn)定性等，為過程控制和中間產(chǎn)品控制提供依據(jù)，以保證擬定生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健性。
2.7 穩(wěn)定性
在進行穩(wěn)定性研究時，通常參照人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH）相關(guān)指導(dǎo)原則進行，需結(jié)合劑型特點擬定合理的考察條件，選擇適當(dāng)?shù)目疾熘笜?biāo)，除常規(guī)的性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶化時限、溶出度（溶出曲線）、微生物限度外，建議增加對水分、膜劑相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)（如撕裂強度、柔韌性）的考察。同時，因口溶膜易變形，還應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒M在運輸、儲存、隨身攜帶（可能有跌落、褶皺等情況）等過程中可能受到的外力對藥膜完整性的影響，對可能的膜片碎裂進行考察［26］。
2.8 其他關(guān)注點
昂丹司瓊口溶膜FDA臨床審評報告［7］表明，Zuplenz按505b（2）申報上市，以口崩片為參比制劑。昂丹司瓊口溶膜FDA CHEMISTRY REVIEW(S)［27］顯示昂丹司瓊口溶膜（Zuplenz）上市時未對4mg規(guī)格產(chǎn)品進行生物等效性研究，主要是基于4mg規(guī)格與8mg規(guī)格處方組成比例，僅薄膜尺寸不同，同時結(jié)合溶出數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA審評員建議接受4mg規(guī)格產(chǎn)品豁免BE試驗。在仿制制劑開發(fā)時，如涉及多規(guī)格豁免BE試驗時，建議參照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［28］等要求開展藥學(xué)相關(guān)研究工作。
3. 結(jié)語
惡心、嘔吐是腫瘤藥物治療的最常見不良反應(yīng)，影響患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重的惡心嘔吐還可能導(dǎo)致功能性活動受限、脫水電解質(zhì)紊亂、自理能力下降、治療耐受性降低等嚴(yán)重后果［1，4-5］。昂丹司瓊口溶膜大大提高了患者依從性，有良好的臨床治療效果和安全性，為臨床提供更多的治療選擇。
本研究主要參考昂丹司瓊口溶膜FDA、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）等公開的審評報告并結(jié)合膜劑特點，探討處方工藝設(shè)計時應(yīng)關(guān)注的重點，以CQA（如適宜的溶化時限和溶出曲線、良好的機械強度等）為考察指標(biāo)進行輔料（如成膜劑、增塑劑等）用量和種類的篩選，并根據(jù)原料藥的特點合理設(shè)計處方。參考各國藥典要求對口溶膜制劑的質(zhì)量研究內(nèi)容進行了總結(jié)，重點關(guān)注溶化時限和溶出度方法的選擇；在穩(wěn)定性研究時應(yīng)結(jié)合處方工藝、包裝材料、貯存條件等選擇適宜的放置條件并模擬最差條件，對CQA進行考察。研究者可參考昂丹司瓊口溶膜的研究思路，同時基于產(chǎn)品特點和研發(fā)過程中其他可能的風(fēng)險來源，進行綜合的風(fēng)險評估，根據(jù)ICHQ8等加強源頭和過程控制，同時基于質(zhì)量源于設(shè)計的理念，確定膜劑的主要研究內(nèi)容。
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內(nèi)容來源：中國藥學(xué)雜志２０２５年３月第６０卷第５期
來源：Internet
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