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基于健康的暴露限度（HBEL）、職業(yè)暴露限值（OEL）、職業(yè)暴露等級（OEB）等概念逐漸受到重視。PDE/ADE值來源主要基于NOEL，LOEL或者OEL值計算得出，主要用于藥品的生產(chǎn)共線評估。

 

HBEL（基于健康的暴露限度）

PDE（每日允許暴露量，單位mg等質(zhì)量單位）/ADE（每日可接受暴露量，單位mg等質(zhì)量單位）

職業(yè)暴露限制（OEL）：單位μg/m³

職業(yè)暴露等級（OEB）：根據(jù)OEL值，劃分為5級，<1μg/m³, <10μg/m³,<100μg/m³,<1000μg/m³和大于1萬μg/m³。

 

1.HBEL：基于健康的暴露限度

 

2015年，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布的指南中首次明確提出 HBEL 的概念。改變了以往千分之一最低日劑量或10ppm來評估清潔殘留數(shù)據(jù)方法，為藥品研發(fā)、清潔驗證以及共線生產(chǎn)評估帶來了更為科學(xué)手段。根據(jù)APIC發(fā)布的《原料藥工廠清潔驗證指南》，針對HBEL的確定提出了兩種方法，可以通過計算PDE（Permitted Daily Exposure，每日允許暴露量）或ADE（Acceptable Daily Exposure，每日可接受暴露量）來確定；對于缺乏毒性數(shù)據(jù)的物質(zhì)，則可以根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)進行毒性評估。

 

1.1 PDE

 

計算公式：PDE優(yōu)先選用NOEL（No Observed Effect Level，未觀察到作用水平）得出計算，如果沒有NOEL值，可用LOEL（Lowest Observed Effect Level，觀察到作用的最低水平）值，計算公式及評估方法如下所示：

 

F1： 物種之前的差異系數(shù)（大鼠5；小鼠12；狗2；兔子 2.5；猴子3；其他動物10）

 

F2：=10,說明個體間差異，固定為10；

 

F3：短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)

 

=1 研究時間至少為動物壽命的一半（鼠，兔 1年；貓狗猴7年）

 

=1器官形成的整個過程生殖研究；

 

=2嚙齒類動物6個月，非嚙齒類3.5年

 

=5嚙齒類動物3個月，非嚙齒類2年

 

=10，少于上述時間

 

F4：嚴重毒性系數(shù)（=1，與母體有關(guān)的胎兒毒性；=5無母體毒性的胎兒毒性；受母體毒性影響的致畸反應(yīng)；=10，無母體毒性影響的致畸反應(yīng)；）

 

F5： LOEL（low-observed effect level）系數(shù)，采用LOEL時為10；采用NOEL時為1；

 

1.2 ADE（Acceptable Daily Exposure）

 

每日可接受暴露量（Acceptable Daily Exposure），可以使用以下計算公式得出：

 

ADE=PoD*BW/(Ft*PK-AF*a)

 

注：PoD值， 可采用NOEL值或LOEL；Ft=F1*F2*F3*F4*F5

 

   a:為實驗動物的生物利用度的倒數(shù)（1/生物利用度, 口服比如為0.2,a=5）

 

   PK-AF=1.44*t0.5÷t（給藥間隔）

 

1.3 無數(shù)據(jù)評估

對于缺乏毒性數(shù)據(jù)的化合物，HBEL 評估可通過化合物的具體結(jié)構(gòu)、TTC分類、交叉參照法及QSAR預(yù)測等方法進行。

 

TTC分類：化合物可被分為以下三類進行HBEL值的估算：

 

高毒/高活類藥物：1μg/day

 

潛在高活或高毒：10μg/day

 

非毒/非活：100μg/day

 

2. 運用場景

 

2.1 清潔驗證

 

在使用PDE或ADE值時，按照以下危害遞增原則（紅色為最高危險）建立標準并對產(chǎn)品進行評估：

如果控制措施不能充分確保潛在污染一直控制在低于HBEL 的水平，那么相關(guān)產(chǎn)品應(yīng)在專用設(shè)施中生產(chǎn)。

 

2.2 特定雜質(zhì)限制計算

 

基因毒性雜質(zhì)研究中/特定雜質(zhì)限度的制定，可以根據(jù)PDE值來計算雜質(zhì)的限度。

 

3. PDE/ADE 評估報告

 

3.1 計算PDE及ADE的論證過程；

 

3.2 毒理學(xué)家簽字確認及簡歷證明，證書證明；

 

3.3 所有用于評估的文獻資料；

 

3.4 檢索策略（含關(guān)鍵詞，數(shù)據(jù)庫等）；

 

3.5 展示檢索結(jié)果，并對結(jié)果進行詳細評論；

 

3.6 根據(jù)產(chǎn)品的非臨床數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗，明確用于 HBEL 計算的關(guān)鍵反應(yīng)及其最低劑量；給出調(diào)整相關(guān)系數(shù)的明確理由（基于科學(xué)和法規(guī)原則）。

 

3.7 出具評估報告

 

需出具具有毒理專家簽字的PDE報告。