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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-04-11 19:24
摘要：目的：為生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行已上市化學(xué)合成原料藥變更起始原料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及研究驗(yàn)證提供技術(shù)參考。方法：基于我國(guó)已上市化學(xué)藥品變更相關(guān)法律法規(guī)、指導(dǎo)原則、技術(shù)指南等，結(jié)合日常藥品審評(píng)工作經(jīng)驗(yàn)及典型案例，對(duì)已上市化學(xué)合成原料藥變更起始原料合成路線、供應(yīng)商、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的相關(guān)技術(shù)要求及常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析討論，進(jìn)一步梳理總結(jié)研究驗(yàn)證及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的關(guān)注點(diǎn)。結(jié)果與結(jié)論：起始原料對(duì)原料藥的質(zhì)量有著直接且重要的影響，需要綜合考慮多方面因素，如質(zhì)量一致性、生產(chǎn)過(guò)程可控性、成本和供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性等，并通過(guò)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u(píng)估、研究和驗(yàn)證，確保變更不會(huì)對(duì)原料藥的質(zhì)量及對(duì)應(yīng)制劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響。
起始原料（Starting Material）既是原料藥注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文件（ＣＴＤ）中工藝描述的出發(fā)點(diǎn)，也是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice, GMP）一次實(shí)施的引入點(diǎn)，還是今后藥品生命周期管理（Life Cycle Management, ICH Q12）［１］ 的起始點(diǎn)。對(duì)于化學(xué)合成原料藥而言，起始原料是原料藥的重要結(jié)構(gòu)片段，是原料藥分子結(jié)構(gòu)的重要組成部分。因此，起始原料的選擇和變更是一個(gè)首要的問(wèn)題，也是原料藥藥學(xué)審評(píng)的重點(diǎn)及難點(diǎn)。為進(jìn)一步分析已上市化學(xué)合成原料藥起始原料變更中存在的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)結(jié)合化學(xué)合成原料藥起始原料相關(guān)變更事項(xiàng)的審評(píng)工作經(jīng)驗(yàn)及典型案例進(jìn)行探討，全面梳理總結(jié)該類變更中需要研究驗(yàn)證及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的關(guān)注點(diǎn)，為生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行上市后化學(xué)合成原料藥變更起始原料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及研究驗(yàn)證提供技術(shù)參考。
１. 法規(guī)文件及技術(shù)要求
美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）及我國(guó)均對(duì)化學(xué)合成原料藥中起始原料的定義、選擇原則等進(jìn)行了相關(guān)要求［２－３］ ，其中ＩＣＨ Ｑ７［４］ 、Ｑ１１［５］ 中明確了起始原料的定義，是指原料藥生產(chǎn)所用的且以主要結(jié)構(gòu)單元的形式被結(jié)合進(jìn)原料藥結(jié)構(gòu)中的原料、中間體或原料藥。化學(xué)合成原料藥的起始原料可以是市售商品，也可以通過(guò)合同或商業(yè)協(xié)議從一個(gè)或多個(gè)供應(yīng)商處購(gòu)得，或者企業(yè)自行生產(chǎn)。化學(xué)合成原料藥的起始原料一般有其特定的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)。為了控制已上市化學(xué)合成原料藥起始原料的質(zhì)量，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局先后發(fā)布了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（２０２１ 年第８ 號(hào)公告）［６］ 、《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（２０２１年第１５ 號(hào)通告）［７］ ，其中，對(duì)已上市化學(xué)合成原料藥變更起始原料合成路線、供應(yīng)商、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等事項(xiàng)的變更類別及研究驗(yàn)證內(nèi)容進(jìn)行了明確規(guī)定（詳見(jiàn)表１ 和表２）。
２. 起始原料變更過(guò)程中研究驗(yàn)證及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估關(guān)注點(diǎn)
已上市化學(xué)合成原料藥的起始原料變更可能會(huì)對(duì)其質(zhì)量產(chǎn)生多方面的影響，這些影響主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。
２．１ 質(zhì)量一致性
起始原料作為藥品生產(chǎn)的起點(diǎn)，其質(zhì)量直接影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。變更起始原料的合成路線、反應(yīng)條件、試劑／ 溶劑等可能導(dǎo)致原料藥的雜質(zhì)譜、理化性質(zhì)等發(fā)生變化，影響制劑的有效成分含量、純度以及雜質(zhì)譜，進(jìn)而影響藥品的療效與安全性［８］ 。因此，在評(píng)估和研究時(shí)要綜合考慮起始原料中已有雜質(zhì)、新雜質(zhì)、殘留溶劑、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、基因毒雜質(zhì)的變化情況，并在后續(xù)的原料藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)中分析和研究這些新雜質(zhì)的去向、可能發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)情況以及溶劑殘留情況，根據(jù)《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》［９］ 及ＩＣＨ Ｑ３Ａ［１０］ 等規(guī)定對(duì)變更前后原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)（晶型、粒度等）進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，確保所有雜質(zhì)均符合既定的限量標(biāo)準(zhǔn)，并且不引入新的有害雜質(zhì)，變更后原料藥質(zhì)量不低于變更前［１１－１２］ 。
２．２ 生產(chǎn)工藝可控性
不同的起始原料可能具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)，如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、反應(yīng)活性等，這直接影響反應(yīng)條件的選擇（如溫度、壓力、催化劑用量等）和反應(yīng)速率，從而可能需要調(diào)整工藝參數(shù)以維持產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，這種調(diào)整可能會(huì)增加原料藥工藝控制的復(fù)雜性。在批準(zhǔn)的工藝路線基礎(chǔ)上延長(zhǎng)工藝路線，將起始原料作為中間體，若新增延長(zhǎng)的合成路線反應(yīng)條件苛刻、中間體及原料藥成品結(jié)構(gòu)復(fù)雜及穩(wěn)定性差，則該變更風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加，需要更多地關(guān)注品種特點(diǎn)、人員素質(zhì)、生產(chǎn)設(shè)備及過(guò)程控制的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［１３］ 。因此，在變更評(píng)估和研究時(shí)需要進(jìn)行全面的工藝驗(yàn)證，包括小試、中試乃至大規(guī)模生產(chǎn)的驗(yàn)證，以確認(rèn)新的起始原料在現(xiàn)有工藝下的適用性、穩(wěn)定性和可重復(fù)性。
２．３ 成本與供應(yīng)鏈穩(wěn)定性
不同供應(yīng)商的起始原料，例如大宗物料或中小型生產(chǎn)制造企業(yè)，影響著供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性和成本結(jié)構(gòu)，包括價(jià)格波動(dòng)、供應(yīng)中斷或供應(yīng)商質(zhì)量問(wèn)題等都可能對(duì)藥品的持續(xù)生產(chǎn)和市場(chǎng)供應(yīng)造成風(fēng)險(xiǎn)［１４］ 。同時(shí)，為了滿足日益嚴(yán)格的環(huán)保要求，供應(yīng)商有時(shí)會(huì)通過(guò)變更起始原料來(lái)簡(jiǎn)化工藝或規(guī)避高污染、高危險(xiǎn)性的步驟。然而，這樣做可能會(huì)降低工藝的可控性，增加潛在的環(huán)境與安全隱患。因此化學(xué)合成原料藥在變更起始原料供應(yīng)商時(shí)應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計(jì)，并持續(xù)進(jìn)行監(jiān)督與評(píng)估，確保新供應(yīng)商起始原料滿足質(zhì)量要求。
３. 典型案例分析
３．１ 案例１
某化學(xué)合成原料藥變更起始原料供應(yīng)商，新舊供應(yīng)商合成路線相同，質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)相同，但合成中使用的溶劑不同，且質(zhì)量控制無(wú)殘留溶劑指標(biāo)，申請(qǐng)人按照微小變更進(jìn)行了研究驗(yàn)證。需要注意的是，若新增溶劑種類在后續(xù)原料藥合成工藝中使用，則風(fēng)險(xiǎn)較低，可歸屬為微小變更；若新增溶劑種類在后續(xù)原料藥合成工藝中未使用，則應(yīng)根據(jù)《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》［９］ 及ＩＣＨ Ｑ３Ｃ［１５］ 等的有關(guān)規(guī)定，對(duì)新供應(yīng)商起始原料中的殘留溶劑情況進(jìn)行研究，必要時(shí)還應(yīng)參考ＩＣＨ Ｍ７［１６］ 對(duì)致突變雜質(zhì)進(jìn)行考察，綜合研究結(jié)果評(píng)估判斷是否影響起始原料質(zhì)量及原料藥的質(zhì)量，是否需要調(diào)整現(xiàn)有的質(zhì)量控制策略（如制定新的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)），不能直接按照微小變更進(jìn)行研究驗(yàn)證。
３．２ 案例２
某化學(xué)合成原料藥變更起始原料供應(yīng)商，由化學(xué)合成法變更為酶催化合成，起始原料供應(yīng)商的變更未引起原料藥的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件、工藝參數(shù)、生產(chǎn)過(guò)程、生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法等的變更。申請(qǐng)人對(duì)變更前后起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了對(duì)比研究，根據(jù)研究結(jié)果對(duì)新供應(yīng)商起始原料擬定新的更嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)該內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)對(duì)變更前后的起始原料進(jìn)行了質(zhì)量對(duì)比；采用新供應(yīng)商起始原料進(jìn)行了３ 批工藝驗(yàn)證，并對(duì)變更前后原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等進(jìn)行了全面的質(zhì)量對(duì)比，提供了變更后３ 批工藝驗(yàn)證樣品的檢驗(yàn)報(bào)告；對(duì)變更后樣品進(jìn)行了３個(gè)月的穩(wěn)定性考察，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行了比較。研究驗(yàn)證結(jié)果顯示，變更后起始物料的質(zhì)控水平及質(zhì)量不低于變更前，變更后原料藥的質(zhì)量、穩(wěn)定性不低于變更前，故將其歸屬為中等變更。需要注意的是，若原料藥執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)有關(guān)物質(zhì)、關(guān)鍵理化性質(zhì)（晶型、粒度）控制指標(biāo)，申請(qǐng)人需要自建分析方法并經(jīng)驗(yàn)證后進(jìn)行上述指標(biāo)的對(duì)比研究，確保對(duì)變更前后原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比。
３．３ 案例３
某化學(xué)合成原料藥為一步合成反應(yīng)工藝，原料藥生產(chǎn)企業(yè)擬在原工藝路線基礎(chǔ)上延長(zhǎng)工藝路線，將原起始原料作為中間體，最后一步反應(yīng)工藝與變更前保持一致。申請(qǐng)人不僅提供了上述案例２ 中涉及的研究驗(yàn)證資料，還對(duì)變更后新增主要生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行了確認(rèn)和適用性分析，對(duì)新增起始原料及其他物料控制指標(biāo)進(jìn)行了研究，如有機(jī)雜質(zhì)、工藝雜質(zhì)、可降解雜質(zhì)、遺傳毒性和高毒性雜質(zhì)、殘留溶劑、重金屬、含量等，方法學(xué)驗(yàn)證全面，擬定控制指標(biāo)齊全、控制限度合理；對(duì)新增工序和中間體制定了合理的標(biāo)準(zhǔn)策略，如合理的工藝參數(shù)、過(guò)程控制、中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)工藝驗(yàn)證關(guān)鍵工藝控制參數(shù)均在正常范圍內(nèi)，設(shè)備和工藝參數(shù)均能與生產(chǎn)工藝具有良好的匹配性，各中間體和成品均符合擬定標(biāo)準(zhǔn)要求，現(xiàn)有工藝能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，故將其歸屬為中等變更。需要注意的是，該類變更因涉及生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝、過(guò)程控制等多方面因素，故不能僅從原料藥成品的角度分析判斷，應(yīng)從過(guò)程控制角度對(duì)整個(gè)原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究驗(yàn)證和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
３．４ 案例４
某化學(xué)合成原料藥起始原料有關(guān)物質(zhì)分析方法發(fā)生變更，變更前后均采用高效液相色譜法，但色譜條件（如流動(dòng)相比例、洗脫梯度、檢測(cè)波長(zhǎng)、雜質(zhì)種類及限度等）略有不同，且變更后的分析方法限度更嚴(yán)格。申請(qǐng)人對(duì)變更后的分析方法進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，驗(yàn)證內(nèi)容包括系統(tǒng)適應(yīng)性、專屬性、定量限、檢測(cè)限、線性與范圍、精密度、準(zhǔn)確度、耐用性等，驗(yàn)證結(jié)果顯示變更后的分析方法適用于起始原料有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定；采用變更前后的分析方法對(duì)多批起始原料的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)對(duì)比，結(jié)果顯示兩種方法有關(guān)物質(zhì)的檢出值無(wú)顯著差異，變更后起始原料質(zhì)量控制水平不低于變更前，故將其歸屬為中等變更。需要注意的是，若僅變更起始原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，不涉及生產(chǎn)工藝等其他關(guān)聯(lián)變更，申報(bào)中等變更時(shí)可酌情不提供工藝驗(yàn)證報(bào)告、批記錄、檢驗(yàn)報(bào)告、質(zhì)量對(duì)比研究資料及穩(wěn)定性考察對(duì)比研究資料。
４. 總結(jié)
原料藥的質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量，而在化學(xué)合成類原料藥工藝中，起始原料變更是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，變更評(píng)估的深度和廣度直接決定了變更對(duì)原料藥質(zhì)量的實(shí)際影響，以及企業(yè)是否能有效識(shí)別和控制這些影響。建議原料藥生產(chǎn)企業(yè)在發(fā)起變更時(shí)，進(jìn)行全面細(xì)致的考量，充分評(píng)估其變更對(duì)原料藥雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)、生產(chǎn)工藝控制等的影響，并及時(shí)開(kāi)展相關(guān)研究驗(yàn)證工作，制定相應(yīng)的控制策略，以確保變更后的生產(chǎn)工藝既能保證產(chǎn)品質(zhì)量，又能符合法規(guī)要求，同時(shí)還能維持生產(chǎn)效率和成本效益。
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