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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-04-13 14:00
摘 要
隨著我國藥品審評審批制度的不斷完善和臨床試驗國際化進程的加快，I 期臨床試驗中健康參與者的安全性管理成為一項關鍵挑戰(zhàn)。為應對這一需求，本共識基于國內(nèi)多家資深臨床試驗機構及申辦方的實踐經(jīng)驗，結合《藥物臨床試驗不良事件相關性評價技術指導原則（試行）》、國內(nèi)外相關法規(guī)及標準等，提出了一套系統(tǒng)性的健康參與者安全性管理策略。本共識重點涵蓋健康參與者的定義及篩選入組標準、給藥后安全性評價，以及方案設計和實施中的安全性風險管控措施等內(nèi)容。通過總結實踐經(jīng)驗與優(yōu)化管理方法，本共識旨在規(guī)范健康參與者的安全管理流程，提升I 期臨床試驗的安全性和科學性，為國內(nèi)外同行提供參考。
With the continuous improvement of China's drug review and approval system and the acceleration of clinical trial internationalization, the safety management of healthy participants in phase I clinical trials has become a critical challenge. In response, this consensus draws on the practical experience of multiple leading domestic clinical trial institutions and sponsors, incorporating the Technical Guidelines for the Causality Assessment of Adverse Events in Drug Clinical Trials (Provisional) and relevant domestic and international regulations and standards, to propose a systematic safety management strategy for healthy participants. This consensus focuses on the definition and screening criteria for healthy participants, post-dosing safety evaluation, and safety risk management measures in protocol design. By summarizing practical experiences and optimizing management approaches, this consensus aims to standardize the safety management processes for healthy participants,enhance the safety and scientific rigor of phase I clinical trials, and provide a reference for both domestic and international peers.
關鍵詞
I 期臨床試驗；健康參與者；安全性管理；風險管控；策略
phase I clinical trials; healthy participants; safety management; risk control; strategy
近年來，隨著我國藥品審評審批制度改革以及加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH） 后， 藥品審評審批制度持續(xù)深化和改革創(chuàng)新，監(jiān)管體系不斷完善并逐漸與國際接軌，醫(yī)藥創(chuàng)新政策環(huán)境得到明顯改善。隨之，全球首次人體Ⅰ期臨床試驗的需求在我國越來越多。Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，通過觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學（pharmacokinetic，PK）特征，為制定給藥方案提供依據(jù)。多數(shù)Ⅰ期臨床試驗以健康參與者為研究對象，而其安全性管理存在巨大挑戰(zhàn)。
最新發(fā)布實施的ICH《E6（R3）：藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》[E6(R3): Guideline for Good Clinical Practice] 中，強調(diào)了基于風險的臨床試驗質(zhì)量管理理念。2024 年6 月國家藥監(jiān)局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）發(fā)布了《藥物臨床試驗不良事件相關性評價技術指導原則（試行）》，規(guī)范我國藥物臨床試驗中不良事件與試驗藥物相關性評價方法與標準，以更好地實現(xiàn)臨床試驗風險最小化，保護參與者安全。目前國內(nèi)外尚缺乏統(tǒng)一的健康參與者安全性管理標準或指南?；诖耍?我國4 家數(shù)年來從事多項創(chuàng)新藥I 期臨床試驗的資深臨床試驗機構研究者，聯(lián)合中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)工作委員會（China Associationof Enterprises with Foreign Investment R&D-based Pharmaceutical Association Committee，RDPAC） 部分會員企業(yè)專業(yè)人士代表，結合自身臨床試驗實踐經(jīng)驗并參照國內(nèi)外相關法規(guī)及標準等，形成本共識，供同行參考。
1.目的
制定健康參與者Ⅰ期臨床試驗中的安全性風險管控要點，保障參與者安全；明確Ⅰ期臨床試驗中健康參與者給藥后安全性評價的關鍵要素；推薦健康參與者篩選入組標準的考量要點，降低不同項目或研究機構安全性評估差異性所導致的參與者安全性風險。
2. 適用范圍
包括但不限于首次人體試驗、生物等效性、食物影響、藥物間相互作用研究等以健康參與者為對象的臨床藥理學研究。
3. 主要內(nèi)容
3.1 健康參與者概念
目前， 健康參與者尚無明確定義，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將健康定義為完全的身體、精神和社會的狀態(tài)，而不僅僅是沒有疾病或殘疾[1]。臨床試驗中的健康參與者通常是指那些沒有明顯疾病或健康問題的人群，同時其精神狀態(tài)能夠保證正確理解并自愿參與研究、簽署知情同意書[2-3]。部分研究可能會納入個別指標異常的參與者，但這種異常不代表健康狀況異常，且和參與試驗的目的、可能導致的風險等無關。每項試驗會根據(jù)試驗目的在試驗方案中確定健康參與者的入選和排除標準。
3.2 健康參與者篩選入組標準
根據(jù)2021 年12 月國家藥監(jiān)局食品藥品審核查驗中心發(fā)布的《藥品注冊核查要點與判定原則（藥物臨床試驗）（試行）》，參與者在篩選入組、給藥、隨訪全過程中的安全性評估、醫(yī)學判斷和臨床決策，必須由機構具有執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)學專業(yè)人員執(zhí)行，確保專業(yè)性和合法性，不可由非醫(yī)學背景的研究者或協(xié)調(diào)員或申辦者擅自進行醫(yī)學判斷或干擾研究醫(yī)生的醫(yī)學判斷。健康參與者的臨床試驗要求將風險最小化，因此需要根據(jù)試驗藥物臨床前、已完成臨床試驗（如有）或同靶點藥物安全性信息等，對于毒性靶器官相關的指標，制定嚴格的篩選入組標準。雖然每個方案都有明確的入選及排除標準，但很難囊括所有指標細則，特別是實驗室指標異常達到何種程度時不能入組，通常由每家研究中心考量，國內(nèi)外對此尚無統(tǒng)一標準。本共識在遵從研究方案入選和排除標準、基于試驗藥物作用機制和已有安全性信息、確保操作可行性等原則下，對部分檢查指標給出了具體的入組建議，旨在提高篩選入組標準的統(tǒng)一性。在實際操作層面，需要研究者根據(jù)試驗藥物的相關風險進行整體把控，必要時可進行調(diào)整，最根本的原則是充分保證參與者的安全。對于健康參與者篩選入組標準（主要針對客觀指標，如生命體征、心電圖參數(shù)及實驗室檢查指標等）的主要考量要點，經(jīng)專家討論達成了一致推薦，歸納如下。
3.2.1 體格檢查
臨床試驗中的體格檢查項目通常包括一般情況、頭頸部、胸部、腹部、背部、四肢、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚黏膜和淋巴結等檢查。根據(jù)藥物特性，部分需要?？撇轶w，如神經(jīng)系統(tǒng)、眼科、耳鼻喉科、泌尿生殖系統(tǒng)等檢查。
本共識建議：①對于一些慢性病的穩(wěn)定體征，如處于穩(wěn)定期的足癬或手癬，未見明顯脫屑、糜爛、滲出等體征，且試驗藥物無相關風險時，可酌情放寬入組條件。而發(fā)現(xiàn)急性疾病相關體征，如局部皮膚紅腫破潰等，不建議入組。②根據(jù)試驗藥物的藥理特性、臨床前和已完成臨床試驗（如有）安全性風險或同靶點藥物安全性信息，對參與者的體格檢查進行把控。例如，具有免疫抑制作用的大分子藥物有引起感染的風險，需加強感染性疾病相關體征的把控，包括足癬或手癬、毛囊炎、帶狀皰疹等；靜脈用藥物，特別是已知容易引起靜脈炎的試驗藥物，需加強血管評估；皮膚外用試驗藥物，應加強計劃給藥部位的評估，有皮損、脫屑、文身和疤痕等體征的參與者不能入組，以免影響給藥部位評估或增加參與者安全性風險；已知有神經(jīng)系統(tǒng)安全性風險的試驗藥物，需加強神經(jīng)系統(tǒng)?？撇轶w，包括顱神經(jīng)、運動功能、感覺功能、神經(jīng)反射（包括淺反射、深反射、病理反射）等檢查。
3.2.2 生命體征及心電圖
有關健康參與者生命體征及心電圖篩選入組標準的考量要點，見表1[4-20]。
3.2.3 實驗室檢查
不伴有異常癥狀和體征的實驗室檢查結果異常是參與者篩選失敗的最主要原因， 約占34%~47%[21-22]。其中血生化指標異常的發(fā)生概率最高，其次是尿常規(guī)和血常規(guī)異常。血生化指標異常主要表現(xiàn)為肝功能、血脂和血尿酸的異常。實驗室檢查指標若出現(xiàn)異常，達到何種水平時不能入組，一直是困擾研究者、申辦者、檢查人員的主要問題和分歧點。有些實驗室檢查指標會受多種因素影響（如運動、飲食、睡眠、休息等）而出現(xiàn)生理性波動。關于一些常見實驗室檢查指標的篩選入組標準（此處特指不伴隨癥狀或體征） 的推薦意見， 見表2[8,23-44]。除了表2 已列舉的實驗室檢查指標，尚有許多其他指標未在此詳細說明，這些未列出的指標，可基于試驗藥物、研究方案及安全性風險總體把控等進行全面評估，一般而言，其接受范圍可適當放寬至正常參考值上限或下限的約20% 以內(nèi)。
3.2.4 影像學檢查及其他特殊檢查
在胸部正位片、肺部CT、消化系統(tǒng)B 超、泌尿系統(tǒng)B 超等影像學檢查篩選階段，可能發(fā)現(xiàn)一些良性、非活動性病變（如輕度脂肪肝、肝內(nèi)鈣化灶、膽囊息肉、肝腎囊腫、甲狀腺Ⅰ級或Ⅱ級結節(jié)等），這些病變并不影響器官功能，考慮以上情況并不增加參與者參加試驗的風險，因此本共識認為可納入試驗。對于甲狀腺Ⅲ級及以上結節(jié)、腎結石、膽囊結石等其他檢查異常是否可納入，建議由研究者根據(jù)試驗藥物特性和安全性風險綜合把控，若有活動性發(fā)作的風險，則不建議入組。肺結節(jié)是肺部影像學檢查中常見的異常征象，其篩選入組的具體推薦意見，見表1[18-20]。
3.3 參與者給藥后安全性評價
新藥的安全性評價必須嚴格遵循預定的試驗方案執(zhí)行，而該方案的設計需根據(jù)試驗藥物臨床前、已完成臨床試驗（如有）或同靶點藥物安全性信息，預先設定安全性評估的具體內(nèi)容和時間安排。評估內(nèi)容主要包括參與者用藥前后以及不同隨訪時間點所收集的不良事件（adverse event，AE）、體格檢查記錄、生命體征監(jiān)測、實驗室檢查結果以及PK 數(shù)據(jù)等。同時，還應根據(jù)試驗藥物安全性特征以及試驗執(zhí)行程序中可能潛在的風險因素，實施風險管理措施，從而全方位保障參與者的安全。在試驗持續(xù)進行過程中，對于新收集到的臨床數(shù)據(jù)，可考慮動態(tài)更新試驗方案中相關安全性評估內(nèi)容[45-46]。
安全性評估內(nèi)容中，AE 是安全性數(shù)據(jù)收集和評估的重要依據(jù)，下文針對AE 的定義、分級標準、與試驗藥物的因果關系評估等方面具體展開闡述。
3.3.1 不良事件（AE）的定義
2020 年4 月發(fā)布的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》和2023年12 月發(fā)布的《新藥臨床安全性評價技術指導原則》均已對“不良事件”和“嚴重不良事件”進行了定義，本文不再贅述。
參與者在使用試驗藥物后，一旦出現(xiàn)任何有臨床意義的異常，應及時記錄該異常為AE，并判斷AE 嚴重程度分級和與試驗藥物的相關性，持續(xù)監(jiān)測AE 動態(tài)變化直至結局。對于實驗室檢查和輔助檢查指標異常，研究者需要結合臨床癥狀、體格檢查和（或）對指標的動態(tài)監(jiān)測結果等內(nèi)容綜合判定。該部分目前尚無統(tǒng)一的標準和界限，可參考本共識3.2項下相關內(nèi)容進行判讀，同時還需要結合以下4 個方面進行綜合評估：①試驗藥物或同靶點藥物已知的風險提示。②參與者給藥后指標相較于給藥前基線的變化程度和波動情況。③單次及多次給藥后指標的動態(tài)變化趨勢，是否與劑量遞增和給藥頻率的增加有相關性。④觀察是單個受試者出現(xiàn)的指標異常，還是多個受試者出現(xiàn)相同的指標異常。若為個別受試者出現(xiàn)的一過性且無需臨床干預的無伴隨癥狀及體征的輕度指標異常，可考慮判定為無臨床意義；若該異常指標在參與者中發(fā)生率較高，需謹慎判斷其有無臨床意義。
3.3.2 AE 的分級標準
目前我國常用的分級標準主要包括三分量表分級標準、常見不良事件評價標準（common terminologycrit eria for adverse events，CTCAE） 以及預防用疫苗臨床試驗不良事件分級標準3 種。這些分級標準可幫助研究者評估和報告試驗中發(fā)生的不良事件，且能提高不同研究機構間評估結果的一致性。
（1）三分量表分級標準。該分級方式將AE 分為輕度、中度和重度。其中，輕度是指較輕或一過性的不適，不需要治療或需要很少治療，且不影響參與者的日常活動。中度是指癥狀或體征的不適可對日?；顒釉斐梢恍┓恋K，需要采取治療措施。重度是指不能進行正常的日?；顒樱枰扇∪硇缘乃幬镏委熁蚱渌委煷胧?。上述分級的相關描述可能因研究試驗方案的不同而略有差異，該分級標準因易于理解及實施，應用較為廣泛。該分級標準要求考慮試驗藥物對參與者日常活動的影響程度及影響時長。一般認為，僅在局部使用非激素藥物或進行非藥物處理的情形，如口腔潰瘍使用鹽水漱口、低血糖癥狀發(fā)生時口服糖塊或糖水、發(fā)生皮炎時使用爐甘石洗劑等，屬于輕度AE 定義中的很少治療范圍。對于那些需要短期口服或皮膚外用激素類藥物及靜脈合并用藥的情況，通常符合中度AE的定義。
（2） 常見不良事件評價標準[47]。CTCAE 是指由美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI） 和美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutesof Health，NIH）頒布的腫瘤藥物臨床試驗的常見不良事件術語評價標準，將 AE 嚴重程度分為1~5 級，不同等級對應不同的嚴重程度和臨床表現(xiàn)。CTCAE 涵蓋了包括生理、生化、實驗室檢查指標和臨床癥狀在內(nèi)的各種類型不良事件，除在腫瘤藥物臨床試驗中普遍應用外， 也在其他各類藥物臨床試驗中廣泛應用。AE 嚴重程度分級詳見CTCAE5.0 版。
（3）預防用疫苗臨床試驗不良事件分級標準[48]。該標準分別從臨床觀察指標（即癥狀和體征，包括接種部位、生命體征、非接種部位）及實驗室檢查指標（血液生化、血常規(guī)、尿常規(guī)等）兩大部分進行分級，通常用于疫苗臨床試驗的健康成年和青少年志愿者，詳細標準可參考國家藥監(jiān)局發(fā)布的《預防用疫苗臨床試驗不良事件分級標準指導原則》。
AE 嚴重程度的分級標準應嚴格依據(jù)試驗方案執(zhí)行，本共識推薦同一試驗藥物的不同階段臨床研究采取同一分級標準，以提高不同研究機構之間對試驗藥物毒性評估的一致性。同時推薦在以健康參與者為研究對象的Ⅰ期臨床試驗中采用三分量表分級標準對AE 進行分級，即以是否需要采取治療措施及是否對參與者的正常生活造成干擾為變量進行評估，可簡化評估流程，減少不同研究機構與研究人員間的評估差異，從而更快、更有效地識別并應對試驗藥物潛在的安全風險。
3.3.3 AE 與試驗藥物的因果關系評估
3.3.3.1 一般考量及總體原則
AE 和試驗藥物的因果關系評估是Ⅰ期臨床試驗健康參與者安全性管理的關鍵點和難點。需要考慮多方面因素，包括參與者本身的個體因素和合并疾病、試驗藥物的AE 數(shù)據(jù)、參與者合并用藥信息、試驗藥物的臨床前毒理及藥理學證據(jù)、試驗藥物的作用機制、試驗藥物用藥時間和AE發(fā)生時間是否存在一定的時間關系、暫停和（或）恢復試驗用藥后AE 的變化、同靶點藥物的安全性數(shù)據(jù)、試驗藥物和AE 之間是否存在劑量- 暴露- 效應關系等。
2024 年6 月藥審中心發(fā)布的《藥物臨床試驗不良事件相關性評價技術指導原則( 試行)》[49]中強調(diào)，對于個例AE 與試驗藥物的相關性評價，一般應遵守時序性、合理性、劑量- 暴露- 效應關系、實驗/ 試驗證據(jù)支持、可重復性、類比、一致性及特異性共8 個基本原則。評價要點包括：試驗用藥與AE 的出現(xiàn)是否有合理的時間關系，AE 是否符合該藥物已知的作用機制、特性或已知的不良反應，去激發(fā)和再激發(fā)的結果（如適用），以及AE 是否可以用參與者的疾病進展（包括伴隨疾?。?、合并用藥的作用、其他治療措施或干擾因素等的影響來解釋。目前，臨床試驗中應用較多的評價方法和標準主要包括五分法和二分法，具體內(nèi)容詳見該指導原則[49]。
各種評價方法各有優(yōu)缺點，對于I 期臨床試驗而言，可根據(jù)具體方案選擇合適的評價方案實施和執(zhí)行，本共識不做具體推薦。
3.3.3.2 藥物相互作用臨床試驗中的因果關系評估
藥物相互作用（drug-drug interaction，DDI） 臨床試驗是為了確認體內(nèi)是否會發(fā)生DDI 及其嚴重程度[50]。由于DDI 臨床試驗包含至少2 種藥物，在AE 因果關系判定時，除了需要考慮藥物暴露時間、PK 特征、試驗藥物藥理作用、前期非臨床及臨床研究結果等因素外[49]，還具有以下特殊性：① DDI 臨床試驗通常采用隨機交叉試驗設計，一般分為單用藥物和聯(lián)合用藥，共3 個階段（即藥物A →藥物B →藥物A+B），中間常設置清洗期。在藥物A 和藥物B 順序給藥后出現(xiàn)的AE，是否能完全排除與藥物A 的關系，除了要考慮研究藥物消除半衰期特征外，還需要特別關注藥物本身的藥理特性，尤其當研究設計中沒有明顯的清洗期時。②在DDI 臨床試驗中，經(jīng)常遇到在使用藥物A 或藥物B 后出現(xiàn)AE 的情況，在后續(xù)給藥或聯(lián)合用藥階段，AE 嚴重程度加重，此時因果關系判定除考慮AE 與用藥先后順序的時間關系外，還需考慮藥物合用對PK 特征改變的作用等因素。例如，對于在藥物B 多次給藥階段未發(fā)生、但在藥物B 與藥物A 聯(lián)合使用后發(fā)生的AE，若該AE 同時符合藥物A、B 的藥理特性，則在因果關系判定中，需考慮用藥后是否增加藥物A 或藥物B 的暴露量，是否有藥物蓄積等問題，除非有充分的證據(jù)，否則不能輕易排除兩種藥物與AE 的關系。
3.3.4 不同類別藥物的一般安全性特征和AE 特殊考慮
在Ⅰ期臨床試驗，尤其是首次人體試驗中， 了解藥物的藥理學和非臨床安全性特征對確保健康參與者的用藥安全至關重要。目前國內(nèi)外已發(fā)布了一些文件以支持臨床前的安全性評估， 主要包括：① ICH《M3（R2）：支持藥物進行臨床試驗和上市的非臨床安全性研究指導原則》[M3(R2): Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trialsand Marketing Authorization for Pharmaceuticals] 提供了針對人體臨床試驗和藥品上市許可所需的非臨床安全性研究指導。② ICH《S6（R1）：生物制品的臨床前安全性評價》[S6(R1):Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology - Derived Pharmaceuticals] 提供了有關生物技術衍生藥物（生物制劑）特定要求的其他信息。③ ICH《S9：抗腫瘤藥物非臨床評價指導原則》（S9:Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals） 及問答文件（S9 Implementation Working Group Questions and Answers） 提供了抗腫瘤藥物非臨床評估的相關指導和建議。④ ICH《S7A ：人用藥品安全藥理學試驗指導原則》（S7A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals）提供了探索對人體核心系統(tǒng)影響的非臨床安全藥理學的研究策略等[51-53]。
總體而言，臨床前的試驗藥物安全性評估主要包括藥物作用機制及其作用靶點、安全藥理學及毒理學等內(nèi)容，旨在確定試驗藥物的靶標效應和脫靶效應，識別潛在的器官毒性，發(fā)掘毒性與藥物暴露之間的關系，評估這些毒性效應與人體的潛在相關性，以及鑒定和（或）確認可用于臨床檢測的安全性生物標志物等[45]。本共識著重對小分子化學藥物、生物大分子藥物以及預防性疫苗的Ⅰ期臨床試驗常見且重要的安全性風險點進行介紹。
3.3.4.1 小分子化學藥物
小分子化學藥物在Ⅰ期臨床試驗中可能會給參與者帶來的重要安全風險包括心臟毒性、肝臟毒性和腎臟毒性。
（1）心臟毒性。在小分子化學藥物的健康參與者早期臨床試驗中，關注心臟毒性尤為重要，主要包括：① QT 間期延長。一些非抗心律失常藥物具有使心臟復極化延遲的不良作用， 在體表心電圖上表現(xiàn)為QT 間期延長。如果在研究中發(fā)現(xiàn)有臨床意義的結果，包括但不限于QT 間期較基線的變化，則由研究者或有資質(zhì)的指定人員確定參與者是否可以繼續(xù)接受研究用藥， 以及是否需要進行治療。對心電圖的判讀結果必須予以記錄。具體內(nèi)容可參考ICH《E14 ：非抗心律失常藥物QT/QTc 間期延長及致心律失常潛力的臨床評價》（E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs）[54]。② 心律失常。某些藥物還可以引發(fā)心律失常，包括緩慢型心律失常（如竇性心動過緩、房室傳導阻滯）、心房撲動、心房顫動、房室折返性心動過速、單形性室性心動過速和Brugada 綜合征。某些類型的心律失常（如緩慢型心律失常、心房撲動、房室折返性心動過速）主要因癥狀顯著而被關注；而另一些類型（如單形性室性心動過速、Brugada 綜合征、尖端扭轉型室性心動過速）可能導致嚴重后果，乃至猝死。雖然某些藥物引發(fā)心律失常的作用機制已較為明確，但仍有很多創(chuàng)新藥物的致病機制尚不清楚，因此加強心電圖檢測和其他相關監(jiān)測策略對于早期發(fā)現(xiàn)和治療這類情況具有重要意義。③心肌和心臟瓣膜損傷。目前已有多種藥物被發(fā)現(xiàn)可直接影響心臟功能，導致直接的心肌組織毒性或瓣膜疾病，例如，蒽環(huán)類抗生素和酪氨酸激酶抑制劑可能引起可逆的劑量依賴性心肌功能減退，進而導致心力衰竭。這些效應可能會受到同步進行的放射治療或與其他藥物（如甲氨蝶呤或紫杉醇）聯(lián)合治療的影響。對于具有潛在心肌組織毒性或瓣膜損害的藥物，在臨床試驗中應加強對心電圖和生命體征的監(jiān)測，尤其是超聲心動圖檢查和心肌標記物的測定。④血壓影響。部分藥物可能通過影響鈉平衡、上調(diào)腎上腺素水平或抑制副交感神經(jīng)活性，影響腎素- 血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能，或?qū)?nèi)皮細胞或血管平滑肌產(chǎn)生直接作用等影響血壓。某些藥物引起的高血壓可能導致嚴重的并發(fā)癥，如動脈瘤、腎功能衰竭、心臟病發(fā)作、心力衰竭或卒中。直立性低血壓是多種藥物的常見不良反應之一，表現(xiàn)為站立時血壓明顯降低，腦部血流供應減少，與跌倒風險增加、卒中、認知功能障礙和死亡率上升等密切相關。據(jù)統(tǒng)計，有超過250種藥物可誘發(fā)直立性低血壓[55]。在嚴重情況下，直立性低血壓可能導致暈厥、意外跌倒，或使重要器官因缺血而受損。因此當已知研究藥物可能涉及相關作用機制時，應在試驗方案中明確血壓監(jiān)測方案，以保護參與者安全。
（2）肝臟毒性。藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指使用藥物（包括處方藥、非處方藥）、中藥材等產(chǎn)品后出現(xiàn)的肝臟功能損傷。DILI 是藥物臨床研發(fā)失敗的重要安全性因素之一。通常情況下，導致嚴重 DILI 的肝損傷類型主要是肝細胞損傷，其特征在于血清中轉氨酶活性顯著升高， 具體表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT） 或天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate transferase，AST） 從損傷的肝細胞中釋放至血液。然而，藥物引發(fā)某些肝細胞損傷的能力并不能準確預示其是否有可能導致嚴重的肝臟損害綜合征。部分藥物雖然會導致血清轉氨酶活性的短暫升高，但持續(xù)用藥并不必然導致進行性或嚴重的 DILI。只有那些能廣泛損傷肝細胞，進而影響肝臟清除血漿膽紅素或合成凝血酶原及其他凝血因子功能的藥物，才可能誘發(fā)嚴重的 DILI。當出現(xiàn)急性肝細胞損傷時，需立刻停用導致肝損傷的相關藥物，并采取相應的治療措施。
目前可用于預測DILI 轉歸的生物標志物十分有限。海氏法則是最常用的DILI 判定方法，其定義如下：①藥物引起的肝損傷，通常表現(xiàn)為與無肝毒性的對照藥物或安慰劑相比，試驗組中較高比例的病例出現(xiàn)ALT 或AST 水平升高至3 倍正常值上限（upperlimit of normal，ULN）或以上。② 在ALT 或AST 水平升高的參與者中，某些患者還會伴有轉氨酶水平高于3×ULN，同時血清總膽紅素升高超過2×ULN，且血清堿性磷酸酶活性不超過2×ULN。③無其他原因可以解釋轉氨酶水平和總膽紅素水平的聯(lián)合升高，例如，已經(jīng)排除病毒性甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎，先前已存在的或急性肝病，或能引起所觀察到的肝損傷的其他藥物。
在研究方案中應當規(guī)定肝臟生化檢查異常需要停止用藥的標準，以保護參與者安全。DILI 診斷是排除性診斷，全面、細致地追溯可疑用藥史和除外其他肝損傷的病因?qū)υ\斷至關重要。具體可參考2023 年7 月藥審中心發(fā)布的《臨床試驗中的藥物性肝損傷識別、處理及評價指導原則》[56]。
（3）腎臟毒性。腎臟在藥物排泄方面具有關鍵作用，腎臟的高過濾能力和代謝活性特征使其易受藥物損傷，因此深入理解腎臟生理特性及病理變化機制對評估藥物安全性至關重要。藥物引起的腎毒性可能是多種因素綜合作用的結果，包括試驗藥物的作用機制（靶內(nèi)效應和脫靶效應）、特定的研究人群（如老年人、多囊腎患者）、開始用藥時已有腎功能損害者（此處特指腎功能減退PK 研究中的研究對象）、個體遺傳傾向和（或）伴隨用藥。不同藥物的腎毒性表現(xiàn)存在很大差異，部分癥狀可能在接觸某些藥物（如造影劑）后立即出現(xiàn)；也可能在數(shù)天至數(shù)周后出現(xiàn)，如接觸非甾體抗炎藥或氨基糖苷類抗生素；或僅在長期接觸違規(guī)藥物后出現(xiàn)，如苯乙雙胍或環(huán)孢素。部分一過性和輕微程度的藥源性腎?。╠rug-induced nephropathy，DIN），可能因沒有癥狀或癥狀較輕微而易被忽略。因此應在具有相關風險的藥物研究方案中完善關于腎功能評估的相關內(nèi)容，以識別早期和延遲發(fā)生的 DIN。
3.3.4.2 生物大分子藥物
生物大分子藥物（包括單克隆抗體和其他治療性蛋白制劑等）與小分子化學藥物的主要區(qū)別在于分子大小、結構復雜性和生產(chǎn)方式[57]。生物大分子藥物本身具有生物活性，因此其毒性作用通常與藥效相關，且脫靶效應較為少見。生物大分子藥物常見的AE 有免疫原性、免疫相關不良事件（immune-related adverse event，irAE）、輸液相關反應（infusion related reaction，IRR）、注射部位反應（injectionsite reactions，ISR）及其他[21]。
（1）免疫原性。藥物的免疫原性是指藥物和（或）其代謝物誘發(fā)對自身或相關蛋白的免疫應答或免疫相關事件的能力[58]。具有免疫原性的藥物可能誘發(fā)機體產(chǎn)生不必要的免疫反應，產(chǎn)生抗藥抗體（anti-drug antibody，ADA）。ADA 可通過T 細胞依賴和T 細胞非依賴兩種途徑產(chǎn)生， 其中包括B 細胞在T 細胞輔助和不輔助下產(chǎn)生抗體。ADA包括藥物結合抗體（binding antibodies，BAbs）和中和抗體（ neutralizing antibodies ，NAbs）[59]， 其中BAbs 會引起嚴重危及生命的免疫反應， 而NAbs 具備藥物中和能力，能夠抑制藥物的生物活性以降低藥效。
藥物的免疫原性影響廣泛，對參與者的安全和藥物有效性均有重要影響。其中，過敏反應是最常導致的安全性問題。
（2）免疫相關不良事件。免疫治療藥物的毒性和不良反應多數(shù)由正常器官的過度免疫應答引起。irAE 的發(fā)生機制可能包括：① T 細胞對腫瘤細胞和正常組織共同攜帶抗原的活性增強。②已存在的自身抗體水平升高。③炎癥細胞因子水平升高。④補體介導的炎癥反應增強，同時可誘發(fā)T 細胞和正常細胞上抗原間的交叉反應和自身抗體的產(chǎn)生[60]。
目前，irAE 的發(fā)生率為15%~90%[61]，通常于免疫治療開始后的數(shù)周至數(shù)月內(nèi)發(fā)生。irAE 幾乎可累及所有器官/ 系統(tǒng)，最常發(fā)生的器官/ 系統(tǒng)疾病及主要臨床表現(xiàn)包括：皮膚及皮膚附件疾病，如皮疹、皮炎等；胃腸疾病，如腸炎等；肝膽疾病，如肝炎、肝酶升高等；內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進、垂體疾病等[62]。
此外，免疫治療藥物，尤其是淋巴細胞相關性抗體， 還可能引起相對少見的細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）， 即一種發(fā)生于免疫治療后的、可能危及生命的超生理反應，可導致內(nèi)源性或輸注的T 細胞和（或）其他免疫效應細胞被激活或參與。CRS的癥狀可能為漸進性的，發(fā)病時一定包括發(fā)熱，可能包括低血壓、毛細血管滲漏綜合征（缺氧）和終末器官功能障礙。CRS 的特征性表現(xiàn)為用藥后1~2 h 出現(xiàn)腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、白介素（interleukin，IL）-2、IL-6血清水平升高，部分病例還可見IL-4、IL-5、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、IL-22 和補體水平升高，實驗室檢查中升高的指標還有ALT、AST、C 反應蛋白、血肌酐、D- 二聚體、γ- 谷氨酰轉移酶、乳酸脫氫酶、血磷、尿酸，下降的指標有血鈣、血漿蛋白、血紅蛋白、血小板和白細胞等。因此監(jiān)測上述實驗室檢查指標可能有助于早期識別CRS [63]。
（3）輸液相關反應。IRR 是由輸注藥物或生物學成分引起的不良反應，其發(fā)生機制分為2 類，一類為過敏反應，一般由免疫球蛋白E 介導；另一類則是非典型的過敏反應，稱為類過敏反應，例如，某些細胞因子釋放產(chǎn)生的反應。IRR 相關的癥狀通常表現(xiàn)為低熱、寒戰(zhàn)、頭痛或惡心，嚴重者可能出現(xiàn)心動過速、血壓不穩(wěn)定、低氧血癥、胸痛、咳嗽、呼吸急促、喘息、潮紅、出汗、蕁麻疹或瘙癢、血管性水腫、先兆暈厥或暈厥等其他癥狀[64]。
（4）注射部位反應。ISR 通常是速發(fā)型的或在注射后1~2 天出現(xiàn)，之后常隨著時間的推移逐漸減弱。臨床表現(xiàn)為注射部位瘙癢、紅斑和水腫等。通常認為注射部位反應也是一種由T 細胞介導的超敏反應，其中CD8+T 細胞為主要效應細胞，但也可能涉及其他機制[65]。
（5）其他。生物大分子藥物分子量較大，可造成腎臟排泄困難，進而容易引起腎臟炎癥反[57]。例如， 免疫檢查點抑制劑（ 如PD-1）因其藥理學和免疫調(diào)節(jié)特性，在約2% 的患者群體中，可能與急性腎損傷和（或）急性間質(zhì)性腎炎的發(fā)生相關[66]。
一般相關AE 的處理原則和治療方案均會體現(xiàn)在臨床試驗方案中，通常會結合AE的嚴重程度、累及器官/ 系統(tǒng)以及持續(xù)時間來綜合考慮，本共識簡要匯總了小分子化學藥物和生物大分子藥物常見AE 的臨床治療及停藥原則，見表3[62-65]。
3.3.4.3 預防性疫苗
預防性疫苗通常也為生物制品，若其來源于活生物體，則成分通常較為復雜。預防性疫苗常用于健康人群，且以兒童為主要接種對象，因此在安全性和有效性方面具有特殊性。通常，Ⅰ期臨床試驗重點觀察安全性，觀察對象首先應為健康成人，并按照從成人到兒童、再到嬰幼兒的順序逐步開展臨床試驗。
疫苗臨床試驗將AE 分為征集性AE 和非征集性AE，其中征集性AE 又分為局部征集性AE和全身征集性AE。常見局部征集性AE 包括接種部位疼痛、觸痛、硬結、腫脹，皮疹、紅暈、瘙癢、蜂窩組織炎等；常見全身征集性AE 累及器官/ 系統(tǒng)（癥狀/ 體征）包括：胃腸系統(tǒng)（如腹瀉、便秘、吞咽困難、厭食、惡心、嘔吐）、肌肉骨骼與結締組織（如非接種部位肌肉痛、關節(jié)炎、關節(jié)痛）、神經(jīng)系統(tǒng)（如頭痛、暈厥、新發(fā)驚厥）、呼吸系統(tǒng)（如咳嗽、急性支氣管痙攣、呼吸困難）、皮膚及皮下組織（如非接種部位瘙癢且無皮膚損傷、皮膚黏膜異常）、精神系統(tǒng)（如失眠、激惹或抑制、精神障礙）、免疫系統(tǒng)（如急性過敏反應）以及其他（如發(fā)熱、疲勞、乏力、非接種部位疼痛）等。征集性AE 的具體定義和內(nèi)容會因不同疫苗特性而存在差異，具體需根據(jù)方案執(zhí)行。所有AE 均應按照2019 年國家藥監(jiān)局發(fā)布的《預防用疫苗臨床試驗不良事件分級標準指導原則》[48] 中的5 級分類標準進行評價。
此外，不同類型疫苗在安全性評價方面有一些特殊考量：①減毒活疫苗（病毒或細菌）可能在受種者及其接觸者中造成嚴重感染，除常規(guī)安全性評價外，還應盡早考慮排毒、接觸傳播、遺傳穩(wěn)定性和毒力返祖等方面。對于排毒的監(jiān)測需基于病原體和疾病特征、疫苗特性及接種途徑，并結合臨床前研究和同類已上市疫苗的研究數(shù)據(jù)進行科學合理的設計，包括明確研究目的、評價指標、樣本類型、病原體檢測時間及方法等。②病毒載體類疫苗應關注載體病毒對人體的影響，同時考慮受試者體內(nèi)預存抗體、是否再復制等。③核酸類疫苗應根據(jù)其制劑組成、結構和工藝等特點，如新型遞送系統(tǒng)/ 新輔料的使用、體內(nèi)生物分布及存續(xù)時間等，關注相應的安全性風險。
3.3.5 AE 記錄中的爭議問題及建議
在臨床試驗中，AE 是評估試驗藥物安全性的重要指標。為確保AE 的統(tǒng)一記錄和報告，AE命名應盡量使用標準醫(yī)學術語，建議參照《監(jiān)管活動醫(yī)學詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）的首選術語（preferred terms，PT） 或低位術語（lowest level term，LLT）進行，以提高數(shù)據(jù)的一致性和可比性。此外，AE 記錄也應完整，需包含發(fā)生時間、事件描述、嚴重程度、與試驗藥物的相關性、采取的措施、轉歸或結果，以符合核查要求。記錄AE 時，應首先記錄診斷而不是癥狀，只有在不能做出診斷時記錄癥狀、體征或?qū)嶒炇覚z查指標異常。當后期診斷明確時，應對記錄進行更新，即以明確的診斷代替之前的癥狀、體征或?qū)嶒炇覚z查指標異常。在AE 記錄中，對于一些常見分歧和爭議，本共識提出相關建議，具體內(nèi)容如下。
爭議一：AE 開始和結束時間是否需要具體到分鐘。在一些較長周期的臨床試驗隨訪中，有時參與者僅能提供AE 發(fā)生的日期，卻無法提供時間點。因此為了盡可能完整地收集原始數(shù)據(jù)，并保證原始數(shù)據(jù)的準確性和可靠性，本共識建議：參與者在入住研究中心期間，因每日均有研究醫(yī)生查房問詢AE，故而AE 開始和結束時間應盡量具體到分鐘。出院后若隨訪時間間隔較久，無法問詢到AE 具體時間點，則如實記錄到日期，具體時間點記為不詳即可。另外，研究者也要加強對參與者的宣教和管理，告知參與者有任何不適，應查看并記錄發(fā)生的日期及具體時間，并第一時間告知研究者，以便研究者跟進評估AE 的嚴重程度并指導后續(xù)治療。
爭議二：AE 嚴重程度升級后，是記錄為1 條新的AE，還是按照最高級別記錄。對于嚴重程度升級的AE，目前常見的記錄方式有2 種，一種是記錄為1 條新的AE，另一種是全程僅記錄1 條AE，級別按照最高級記錄。具體選擇哪種方式，應該在項目啟動前盡早與申辦者溝通確認，同一試驗或類似試驗中應使用相同的標準。本共識推薦全程記錄1 條AE，按最高級別記錄嚴重程度。
爭議三：反復發(fā)生的AE，是按照發(fā)生頻次記錄多條，還是只記為1 條。結合行業(yè)內(nèi)共識[67]，本共識推薦：對于一段時間內(nèi)反復發(fā)生的AE，如果前后是有關聯(lián)的（屬于之前AE 的持續(xù)、進展或者復發(fā)），建議作為同一AE 在病歷中進行記錄，并結合之前的記錄對嚴重程度進行說明（如藥物導致的手足皮膚反應，可持續(xù)存在，但時輕時重）；如果前后并無關聯(lián)（如研究不同階段出現(xiàn)的兩次肺部感染），則分別作為單獨的AE 在病歷中記錄。當難以判斷關聯(lián)性時，也可協(xié)商一個間隔時間（如2 周）來規(guī)定記錄次數(shù)。
爭議四：在某一實驗室檢查項目中，多個指標結果異常，可否合并記錄為1 條AE。以血常規(guī)檢查結果為例，若白細胞計數(shù)和中性粒細胞絕對值均降低或均升高，是合并記錄為1 條AE，還是分開記錄為2 條；若中性粒細胞百分比和絕對值均降低或均升高，是記錄為1 條AE，還是分開記錄為2 條。針對此類情況，本共識建議按照臨床意義區(qū)分。
情況1 ：如僅僅只是白細胞計數(shù)降低，合并中性粒細胞或淋巴細胞絕對值降低，無臨床癥狀或體征，考慮白細胞計數(shù)降低為中性粒細胞或淋巴細胞降低引起，則僅記錄中性粒細胞或淋巴細胞絕對值降低；如果難以明確降低原因，可根據(jù)臨床判斷分開報告；如果符合粒細胞缺乏等嚴重的臨床診斷標準，需按照診斷記錄。對于白細胞計數(shù)和中性粒細胞絕對值均升高的情形，可采用同樣的方式分類記錄。
情況2 ：中性粒細胞絕對值和百分比同時出現(xiàn)升高或降低，若絕對值的變化具有臨床意義，建議僅記錄該指標的絕對值。對于淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞絕對值和百分比同步變化的情形，可采用同樣的處理方式。
爭議五：皮膚外用藥給藥部位AE，按照接觸性皮炎的診斷名稱進行記錄，還是按照每個癥狀和（或）體征單獨記錄。皮膚外用藥可能會導致皮膚刺激性和（或）過敏性等局部不良反應，表現(xiàn)為皮膚紅斑、丘疹、瘙癢、疼痛、腫脹、滲出等。常見的是接觸性皮炎，其他少見反應有色素改變、脫毛等。外用藥皮膚局部不良反應并不少見，針對接觸性皮炎，國內(nèi)外均制定了評分標準。接觸性皮炎又分為刺激性皮炎、變應性接觸性皮炎、速發(fā)型接觸性反應、光毒性及光變應性接觸性皮炎，不同分型之間的鑒別也存在一定難度[68-69]。因此對于參與者使用皮膚外用藥后出現(xiàn)的局部體征，必要時需皮膚科?？漆t(yī)生介入，協(xié)助診斷及分型，以指導后續(xù)的處理措施。建議在記錄AE時，若符合疾病診斷，則按照診斷進行記錄，以更好地理解藥物不良反應的發(fā)生機制；若僅為體征，難以診斷為某一類疾病，則根據(jù)單獨的體征進行記錄，但也需要參照MedDRA 的PT 或LLT 進行命名。
3.4 方案設計中的安全性風險管理
為有效降低參與者風險，Ⅰ期臨床試驗應制定科學且可行的風險評估和控制計劃。在方案設計層面，需要充分考慮科學有效的安全監(jiān)測和藥物風險管理策略。方案制定是多方參與的過程，由申辦者主導和負責、研究者參與討論、倫理委員會審核批準。在臨床試驗方案中需要對藥物的安全性特性，特別是其重要風險，進行詳細闡述，充分評估藥物對于參與者的風險和獲益，并在此基礎上確定風險控制措施，以保證參與者的安全。
藥物研發(fā)是漸進式探索的過程，涉及對動物和人體有效性和安全性等的持續(xù)評價。非臨床安全性評價的信息可用于估算人體臨床試驗的安全起始劑量和劑量范圍，確定潛在不良反應的臨床監(jiān)測指標。此外，相同或類似機制藥物的臨床使用經(jīng)驗和安全信息也是制定首次人體試驗風險管理策略的重要參考信息。開展任何臨床試驗之前，其非臨床研究或以往臨床研究的結果必須足以說明藥物在所推薦的人體研究中有可接受的安全性基礎。在整個藥物研發(fā)過程中，應當動態(tài)地對藥理、毒理等臨床數(shù)據(jù)進行評價，以評估臨床試驗可能給參與者帶來的安全性風險。對于正在或?qū)⒁M行的臨床試驗方案，也應進行必要的調(diào)整[70]。針對Ⅰ期臨床試驗方案中的參與者安全管理，本共識建議考慮以下幾個方面。
3.4.1 參與者入選和排除標準
對于首次人體試驗，健康參與者并不會從中獲得臨床益處，因此在方案中需盡量全面闡述可能導致安全風險增加的因素，并設定明確詳細的入選和排除標準。根據(jù)不同作用機制和靶器官毒性等臨床前發(fā)現(xiàn)，充分考量可能增加健康參與者風險的既往病史、用藥情況、治療方案以及實驗室檢查結果等，確保試驗對象的臨床特征符合研究目的，避免可能影響藥物效果或增加風險的基礎疾病或合并用藥，從而最大程度控制潛在的風險。
3.4.2 藥物劑量的合理選擇
人體起始劑量的估算是保障首次人體試驗參與者安全的一個重要因素。人體耐受性臨床試驗最大推薦起始劑量（maximum recommended starting dose，MRSD）的確定需要參考相關指導原則和技術指南（包括定量藥理學研究方法等）。劑量選擇應充分考慮藥物的藥效學特性，包括藥物的最小有效劑量、最大耐受劑量等，以確保選擇的劑量范圍能夠在試驗中展現(xiàn)出藥物的預期研究目的，同時避免患者受到超劑量藥物的毒性影響。通常，在最適合的動物種屬中進行的非臨床安全性試驗確定的未見明顯毒性反應劑量（no observed adverseeffect level，NOAEL） 可提供最重要的參考信息。藥代動力學/ 藥效學（pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD）建模也在劑量選擇時被廣泛使用，通過定量框架模擬和幫助選擇治療劑量范圍。首次人體試驗的藥物劑量一般從最低單一劑量開始。為進一步降低首次人體試驗的風險，特別是當藥物存在潛在嚴重風險或不確定性較高時，在試驗早期進行劑量遞增時可采用哨兵給藥方式，即在組內(nèi)其他參與者給藥前，選取1~2 例參與者給予單一劑量的試驗藥物，該參與者與組內(nèi)其他受試者應間隔充足的觀察期以便觀察任何可能的AE。在充分評估單一劑量試驗結果（包括PK/PD 、安全性數(shù)據(jù)等）后，確保受試者安全的情況下，進一步進行多劑量和遞增給藥的研究。劑量遞增是一個動態(tài)調(diào)整的過程，應確保及時對已有的非臨床和（或）臨床數(shù)據(jù)進行分析評估，必要時對后續(xù)遞增劑量進行調(diào)整，以降低風險或提高遞增效率。試驗方案設計中必須明確闡述終止標準，即出現(xiàn)哪些不良事件或者達到何種暴露量，如峰濃度（peakconcentration，Cmax）或曲線下面積（area under the curve，AUC）時，劑量遞增試驗應終止等。
3.4.3 監(jiān)測和評估機制的具體規(guī)定
在臨床試驗過程中，需要制定持續(xù)的安全監(jiān)測計劃。對于首次人體試驗， 方案中需要詳細描述監(jiān)測的方法、時間點和頻率、監(jiān)測結果的評價標準等，確保能及時發(fā)現(xiàn)并處理任何可能的安全性風險。同時，為評價藥物長期安全性或及時發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性AE，依據(jù)試驗藥物的PK/PD 特征以及臨床研究目的，試驗方案中需要設定合理的隨訪方式和時間。在首次人體試驗中，由于受樣本量和受試人群等限制，只會觀察到部分或常見AE。臨床試驗方案中需描述特別關注不良事件（adverse event of special interest，AESI），包括此類事件的范圍、評估、處理和報告標準。在試驗進行期間一旦出現(xiàn)AESI，需要持續(xù)監(jiān)測并由研究者與申辦者快速溝通且開展相關研究，以進一步了解藥物安全特征。在首次人體試驗開始前，AESI 的確定通?；谠囼炈幬锱R床前、已完成臨床試驗（如有）或同靶點藥物安全性信息等。對于生物制品，動物實驗研究通常不能準確預測人類的免疫反應，所以首次人體試驗是評估藥物免疫原性的第一關。免疫原性對藥物的安全性和療效都可能產(chǎn)生重大影響，因此需要及時監(jiān)測和評估相關AE。此外，必要時申辦方也可以設立一個獨立的安全監(jiān)查委員會，并在方案中描述其主要職責和工作機制。
3.4.4 藥物相互作用的管理
基于藥物作用機制、PK 特征以及非臨床研究結果，在試驗方案中應描述和討論所有已知信息和可能的DDI 或食物影響，并在入選和排除標準、用藥方法等章節(jié)加以明確。通常情況下，確認相同劑量水平的安全性后，DDI臨床試驗或食物影響相關研究也會在早期臨床研究階段的健康參與者中進行。在設計試驗方案時，需要充分考慮藥物代謝酶的誘導或抑制效應、PK 特征等因素，明確可能因DDI 或食物影響而出現(xiàn)的不良反應，并給出相應的處理措施。
3.4.5 個體參與者停止標準和試驗終止標準
臨床試驗方案需明確個別參與者、部分試驗或劑量組或者全部試驗的停止標準并嚴格執(zhí)行。對于健康參與者的停藥標準，一般基于藥物耐受性、PK/PD 特征的評價指標，例如，出現(xiàn)1 例及以上參與者發(fā)生可能與試驗藥物相關的嚴重不良反應，或1/3 及以上的參與者發(fā)生可能與試驗藥物相關的CTCAE 2 級AE， 或藥物暴露量（Cmax 或AUC）超過預先設定的最高標準等。同時，繼續(xù)給藥或臨床試驗重啟的標準和流程也需要在方案中予以明確。
3.4.6 揭盲
應在試驗方案中制定詳細的緊急揭盲標準操作規(guī)程。臨床試驗進行過程中，研究者可以根據(jù)醫(yī)學判斷或臨床決策提出緊急揭盲的要求，此時需要及時采取相應措施，確保參與者安全。試驗中發(fā)生非預期嚴重AE 時，研究者也可對個例參與者進行緊急揭盲。應該通過合理的設計與管理，盡可能保持盲態(tài)，從而降低對臨床試驗實施或最終結果分析的影響[71]。
3.4.7 方案變更
從非臨床研究階段進入臨床研究階段存在高度的不確定性，對藥物安全風險的認識也是一個動態(tài)過程。在發(fā)現(xiàn)新的信息并可能影響參與者安全的情況下，方案變更也是風險管理的手段之一。根據(jù)2020 年版《藥品注冊管理辦法》第二十九條，藥物臨床試驗期間，發(fā)生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者應當按照規(guī)定，參照相關技術指導原則，充分評估對受試者安全的影響[72]。對于臨床試驗期間可能增加受試者安全性風險的方案變更，除按規(guī)定向藥審中心提出補充申請外，還應嚴格遵守倫理審查的相關規(guī)定和要求。
本共識針對小分子化學藥物和生物大分子藥物方案設計層面的安全性風險管控要點進行了簡要匯總，主要包括試驗藥物安全性風險、藥物靶點或作用機制、常見藥物以及方案設計考量要點等方面內(nèi)容，見表4。
3.5 方案實施中的安全性風險管控
在Ⅰ期臨床試驗中，方案實施的安全性風險管控直接關系到參與者的生命安全以及試驗的合規(guī)性。在方案實施階段，建立完善的安全性風險管控體系，是確保參與者權益、提高試驗質(zhì)量和推動新藥研發(fā)的重要基礎，同時也是藥物臨床試驗機構監(jiān)督檢查的要點內(nèi)容。
3.5.1 制定有效可行的緊急預案及急救流程
在Ⅰ期臨床試驗中，常涉及首次將藥物應用于人體，潛在風險較高，項目啟動前制定有效的緊急預案和急救流程是至關重要的。該預案需緊密結合藥物的藥理學特性、預期作用、可能的不良反應以及特定的試驗環(huán)境等，具體應包括：①配置緊急醫(yī)療設備及藥物。如心電監(jiān)護儀、除顫器、急救藥物等。②定期進行專業(yè)培訓。對研究團隊，包括醫(yī)生、護士及其他醫(yī)療相關人員，定期進行急救培訓，并通過模擬緊急情況來檢驗流程的有效性。③建立快速響應系統(tǒng)。建立一套高效的通信系統(tǒng)及急救流程，確保一旦發(fā)生緊急情況，可以及時溝通并快速調(diào)動有效的醫(yī)療支援。④開展全面的風險評估?；谂R床前安全性評價結果和同類藥已知的不良反應，識別與藥物相關的潛在不良反應及其嚴重程度，并預設響應措施。
3.5.2 建立高效的跨團隊合作與支持機制
Ⅰ期臨床試驗中，為確保有充分的緊急醫(yī)療支持，常涉及Ⅰ期臨床試驗研究團隊和多個臨床科室之間的協(xié)作。高效的合作與支持機制包含以下要點：①明確合作框架和職責分配。需要建立一個明確的合作框架，其中詳細規(guī)定各臨床科室在臨床試驗中的角色和職責。例如，急診科負責支持緊急醫(yī)療情況的處理，而相關?？疲ㄈ缧难軆?nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科等）則提供特定條件下的專業(yè)會診。②建立通信系統(tǒng)。試驗期間，及時溝通與信息共享對于高效應對突發(fā)事件至關重要。應建立一個緊急通信協(xié)議，確保在需要時，可以迅速聯(lián)系到相應的?？漆t(yī)生和急救團隊，同時還應明確支援的對應崗位、響應時間、響應后到場人員的職責分工、現(xiàn)場指揮人員及團隊協(xié)作等。③定期開展培訓與聯(lián)合演練。為了提高各臨床科室間的協(xié)同效率，應定期進行聯(lián)合培訓和應急演練。④建立反饋和改進機制。每次緊急情況處理完成后，應進行詳細評估和反饋，包括分析各臨床科室的響應時間、協(xié)作效率以及結果的有效性等，并根據(jù)反饋結果及時調(diào)整和優(yōu)化合作流程及緊急預案。⑤強化管理支持，保障跨團隊合作。管理層的支持對于跨團隊合作機制的成功實施具有重要作用，同時也是保障參與者安全的關鍵。管理層應確保各部門擁有充足的資源，如合格的研究人員、完善的醫(yī)療設備和充足的資金支持，以滿足臨床試驗的安全管理需求。通過優(yōu)化跨部門協(xié)作流程、加強信息共享和應急響應機制，確保試驗過程中能夠及時識別和應對可能影響參與者安全的風險。
3.5.3 安全性審查委員會決策及風險控制
在包含健康參與者的Ⅰ期臨床試驗中， 安全性審查委員會（Safety Review Committee，SRC）或第三方醫(yī)生負責監(jiān)控試驗的安全性風險。SRC 通常由具有醫(yī)學、藥學、生物統(tǒng)計學和臨床研究經(jīng)驗的專家組成，獨立于臨床試驗的日常運營，其主要任務是確保參與者的安全并提供風險控制。
SRC 的主要職責包括：①定期審查安全性數(shù)據(jù)。SRC 定期接收和審查臨床試驗中收集的安全性數(shù)據(jù)，包括AE、實驗室檢查結果以及其他任何有關參與者健康狀況的報告。審查這些數(shù)據(jù)有助于及時識別潛在的安全問題或不良趨勢。②獲益- 風險評估。SRC 需要評估藥物的潛在風險獲益比。特別是在健康人群中進行的Ⅰ期臨床試驗，對安全性的評價應尤為嚴格，原因在于參與者基礎健康狀況良好、所受干擾因素較少，且該階段藥物的治療獲益尚未得到臨床證實。③提出有關調(diào)整試驗方案的建議?；诎踩詳?shù)據(jù)的審查結果，SRC 可能建議對試驗方案進行修改，包括調(diào)整劑量、修改給藥頻率或改變?nèi)脒x和排除標準等，以減少潛在風險。④決定試驗暫?；蚪K止。在發(fā)現(xiàn)嚴重安全問題或有數(shù)據(jù)表明繼續(xù)進行臨床試驗的風險遠大于潛在益處時，基于多方數(shù)據(jù)支持，SRC 經(jīng)過仔細考量后，有權決定暫停或終止試驗。⑤及時通報安全信息。SRC 必須確保試驗中的所有安全問題都能被及時通報給所有相關方，包括研究團隊、倫理委員會、監(jiān)管機構和參與者。
4. 總結與展望
總體而言，Ⅰ期臨床試驗中健康參與者的安全性管理至關重要，不僅關乎參與Ⅰ期臨床試驗的參與者本身，也直接影響后續(xù)新藥研發(fā)策略的制定及目標適應癥患者的用藥安全。本共識總結了作者團隊的實踐經(jīng)驗和前沿見解，旨在激發(fā)臨床試驗領域的學術對話，推動臨床研究學科發(fā)展，同時充分保障我國所有Ⅰ期臨床試驗健康參與者的安全與權益。本共識內(nèi)容基于臨床疾病相關指南以及臨床試驗相關指導原則，結合健康參與者Ⅰ期臨床試驗的豐富經(jīng)驗，經(jīng)綜合評估與深入討論而形成。鑒于可能存在的疏漏之處，歡迎各位專家和同行提出寶貴意見與指正。
引用本文
楊海靜，趙琳，楊玲，陳銳，張菁＊，李海燕＊，鄭莉＊，韓曉紅＊.Ⅰ期臨床試驗中健康參與者安全性管理的專家共識[J].中國食品藥品監(jiān)管.2025.3（254）：44-69.
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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