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藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一直是制藥行業(yè)確?；颊甙踩院童熜У暮诵?。隨著技術(shù)發(fā)展和對(duì)藥品生命周期管理的深入理解，傳統(tǒng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定方法正逐漸被一種以患者為中心的增強(qiáng)策略所取代。諾華（Novartis）的分析科學(xué)家們近日在Bioprocess發(fā)表專欄，從一線技術(shù)人員角度展望了這個(gè)轉(zhuǎn)變歷程。

被奉為圭臬的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，已是數(shù)十年前的產(chǎn)物

指導(dǎo)傳統(tǒng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的綱領(lǐng)性指南，現(xiàn)行的ICH的Q6A（化學(xué)藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）和Q6B（生物藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），按其1999年被采用，已經(jīng)是26年前。

傳統(tǒng)方法的核心是確保商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量與臨床研究批次保持一致。這種方法在生物藥的復(fù)雜性和不確定性面前顯得尤為謹(jǐn)慎，但也因此帶來了諸多問題。首先，傳統(tǒng)方法對(duì)分析測試制定了固定的標(biāo)準(zhǔn)期望，卻未能鼓勵(lì)制藥企業(yè)深入挖掘產(chǎn)品知識(shí)，以區(qū)分關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）和非關(guān)鍵屬性。這種對(duì)所有變異（Variant，可理解為可變的質(zhì)量指標(biāo)數(shù)值）“一刀切”的方法使得企業(yè)難以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定中體現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品的深度理解，也限制了對(duì)產(chǎn)品潛在風(fēng)險(xiǎn)的精準(zhǔn)把控。

其次，生物藥的生命周期往往較長，這意味著在產(chǎn)品生命周期中不可避免地需要進(jìn)行CMC變更，例如原輔料更換、工藝放大或轉(zhuǎn)移等。這些變更雖然對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響可能微乎其微，但卻可能超出傳統(tǒng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所制定的驗(yàn)證范圍。在這種情況下，制藥企業(yè)往往面臨高昂的監(jiān)管成本，導(dǎo)致變更實(shí)施困難重重，甚至可能引發(fā)藥品短缺問題。

除了標(biāo)準(zhǔn)本身，傳統(tǒng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)分析方法的依賴也給制藥企業(yè)帶來了巨大的挑戰(zhàn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與臨床批次所使用的分析方法緊密相連，即使分析方法的變更是出于供應(yīng)中斷等必要原因，企業(yè)也常常因?yàn)闃蚪酉拗贫y以實(shí)施。

傳統(tǒng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在不同國家之間的監(jiān)管差異也給全球藥品監(jiān)管帶來了難題。由于各國對(duì)臨床產(chǎn)品質(zhì)量的要求不同，可能導(dǎo)致注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在全球范圍內(nèi)存在差異。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也可以“以患者為中心”，關(guān)鍵是基于風(fēng)險(xiǎn)

專欄作者認(rèn)為，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，如今業(yè)界能夠更深入地理解生物藥的分子和結(jié)構(gòu)特征。通過高分辨率X射線衍射、質(zhì)譜分析、去氫交換實(shí)驗(yàn)等先進(jìn)技術(shù)，結(jié)合臨床驗(yàn)證，分析人員可以更清晰地識(shí)別出哪些是真正影響藥品安全性和療效的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，從而實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)、更靈活的控制策略。例如，通過離子交換色譜法（CEX）結(jié)合肽圖分析和功能效力測定，可以精準(zhǔn)識(shí)別影響生物活性的關(guān)鍵變異，而不再將所有變異一概而論。

以IgG單克隆抗體為例，傳統(tǒng)方法中，CEX檢測到的電荷變異被簡單分為酸性、中性和堿性三類，其中酸性和堿性變異被視為“雜質(zhì)”。然而，通過增強(qiáng)策略，分析人員發(fā)現(xiàn)某些變異（如CDR區(qū)域的脫酰胺化）才是真正的CQA?；谏钊氲漠a(chǎn)品表征和臨床數(shù)據(jù)，可以為這些關(guān)鍵變異制定合理的接受標(biāo)準(zhǔn)，例如將CDR區(qū)域脫酰胺化的接受標(biāo)準(zhǔn)制定為5%。這種基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估方法不僅保障了患者安全，還為生產(chǎn)過程提供了更大的靈活性。

增強(qiáng)策略的實(shí)施需要制藥企業(yè)建立完善的藥品質(zhì)量體系（PQS），并透明地向監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通產(chǎn)品理解和控制策略。企業(yè)需要結(jié)合工藝一致性控制，通過歷史制造數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)評(píng)估制定監(jiān)測限值，確保在生產(chǎn)過程中任何偏離監(jiān)測限值的情況都能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正。此外，企業(yè)還需要在PQS中靈活管理這些監(jiān)測限值，以便在不影響患者安全的前提下，快速響應(yīng)工藝改進(jìn)和創(chuàng)新需求。

回顧Q6B的修訂思路

2024年8月，ICH發(fā)布Q6 R1的概念文件和工作計(jì)劃，同步啟動(dòng)對(duì)Q6A和Q6B的修訂工作。

概念文件指出，隨著生物藥制造技術(shù)、分析能力以及預(yù)測建模和統(tǒng)計(jì)方法的飛速發(fā)展，制藥行業(yè)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的需求也在不斷演變。近年來，細(xì)胞與基因治療、疫苗、寡核苷酸、抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）等先進(jìn)治療模式的興起，對(duì)Q6B指南的適用范圍提出了新的挑戰(zhàn)。同時(shí)，ICH發(fā)布的多項(xiàng)新指南（如Q2、Q3C-D、Q5A、Q8-Q14和M7）也要求Q6B與之協(xié)調(diào)一致。此次修訂的核心目標(biāo)是將Q6B指南現(xiàn)代化，使其與當(dāng)前的科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)原則保持一致，同時(shí)為全球制藥行業(yè)提供更清晰、更統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定框架。

此次修訂的亮點(diǎn)在于將科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)原則深度融入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定中。修訂后的Q6B指南將強(qiáng)調(diào)基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的靈活方法，結(jié)合先驗(yàn)知識(shí)、藥品開發(fā)數(shù)據(jù)、過程和產(chǎn)品理解（CQAs和CPPs）、整體控制策略、建模工具和統(tǒng)計(jì)評(píng)估等。這意味著制藥企業(yè)在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，將不再僅僅依賴于傳統(tǒng)的批次數(shù)據(jù)分析，而是能夠更全面地考慮產(chǎn)品的生命周期管理，從而實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)、更高效的質(zhì)量控制。

修訂工作已于2024年第二季度正式啟動(dòng)，預(yù)計(jì)將在2028年完成R1的定稿。業(yè)界可能將在2025年底和2026年初見到征求意見稿。