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新法規(guī)下藥品再注冊退審風險分析與規(guī)避策略

嘉峪檢測網(wǎng) 2025-04-16 08:29

2025年是我國藥品再注冊的高峰年，隨著相關政策落地，藥品再注冊監(jiān)管要求更加嚴格。近期，上海藥監(jiān)局召開藥品注冊法規(guī)政策宣貫會，指出藥品再注冊退審率上升，主要涉及處方合規(guī)性、生產(chǎn)資質(zhì)匹配、批件要求執(zhí)行、變更管理分類等關鍵問題。藥審中心朱娟老師在會上作藥品再注冊有關要求及案例分析相關政策宣貫。藥品上市許可持有人必須提前規(guī)劃，準備必要申報資料，應對再注冊高峰。本文分析藥品再注冊平臺及資料，強調(diào)申報資料清單和遞交要求因監(jiān)管機構、藥品類型等因素在不同省份有差異，持有人應依據(jù)具體法規(guī)要求和地方局規(guī)定準備提交申報資料。

藥品再注冊是藥品全生命周期管理的重要環(huán)節(jié)，是對藥品上市后近5年質(zhì)量、安全性及有效性的綜合評估。2025年，上海市迎來第四輪藥品再注冊申報高峰。盡管前期已有規(guī)范，但因政策法規(guī)更新、技術要求提高，申報中仍存在諸多問題，如處方合規(guī)性、生產(chǎn)資質(zhì)匹配、批件要求執(zhí)行及變更管理分類等。這些問題導致藥品再注冊退審率上升。藥品上市許可持有人需提前規(guī)劃，依據(jù)法規(guī)要求和地方局規(guī)定，準備并提交申報資料。藥品再注冊申報常見問題包括但不限于：

1.處方常見問題和應對策略：

藥品再注冊常見問題（示例）	建議措施（示例）
未填寫制劑單位，制劑單位填寫有誤，如未明確標注藥品的劑量單位是片、粒、支等，注射液未標注“支”單位。	制劑單位應填寫規(guī)范，若變更應提供相應證明文件。
處方未寫明具體用量，處方量填寫或處方量單位有誤。	應明確具體用量及單位，若變更應提供相應證明文件。
原輔料名稱填寫不規(guī)范，如使用“淀粉”代替“玉米淀粉”。	對處方使用的每種輔料均應填寫，包括著色劑、防腐劑、香料、矯味劑等，若變更應提供相應證明文件。
處方與原注冊批準的不一致，如新增矯味劑未備案。	應按照相關變更指導原則經(jīng)研究驗證后合理評判變更類別，并提供申報補充申請、備案或提交年度報告的證明文件。

2.藥品注冊申請人、生產(chǎn)企業(yè)常見問題和應對策略：

藥品再注冊常見問題（示例）	建議措施（示例）
藥品注冊批件顯示生產(chǎn)地址與《藥品生產(chǎn)許可證》生產(chǎn)地址不一致，如藥品注冊批件顯示生產(chǎn)地址“上海市浦東新區(qū)”，生產(chǎn)許可證中生產(chǎn)地址“中國（上海）自由貿(mào)易試驗區(qū)”。	應提供相應批準證明文件。
藥品注冊批件附件生產(chǎn)工藝信息表中生產(chǎn)線與《藥品生產(chǎn)許可證》中生產(chǎn)線不一致，未提交《藥品生產(chǎn)許可證》副本車間和生產(chǎn)線變更記錄。	應提交《藥品生產(chǎn)許可證》副本車間和生產(chǎn)線變更記錄。
藥品批準證明文件不完整，如藥品上市許可持有人變更生產(chǎn)企業(yè)不同的生產(chǎn)場地等，未提供相應批準證明文件。	應提供相應批準證明文件。
受托藥品生產(chǎn)企業(yè)未填寫，生產(chǎn)地址填寫有誤	應與有效生產(chǎn)許可證及最新批準證明文件一致。
《藥品生產(chǎn)許可證》編號填寫有誤	應填寫正確編號。
法人代表未簽名，委托簽名未提供授權書	應提供法人代表簽名及授權書。
申請人有包含再注冊品種生產(chǎn)地址的《藥品生產(chǎn)許可證》，但無相應許可范圍	應提供相應許可范圍。

3.包裝、標簽和說明書常見問題和應對策略：

藥品再注冊常見問題（示例）	建議措施（示例）
包裝、標簽和說明書未按24號令備案。	應提供備案或實樣，若無法提供應提交情況說明。
未提供包裝、標簽和說明書實樣。	應提供實樣或說明不一致情況。

4.藥品臨床使用情況總結常見問題和應對策略：

藥品再注冊常見問題（示例）	建議措施（示例）
未提供五年內(nèi)藥品臨床使用情況總結。	應描述藥品再注冊周期內(nèi)開展的評價和監(jiān)測情況。
高風險品種未提供定期安全性更新報告（PSUR）的證明。	應提供PSUR證明及相關依據(jù)。

5.按照藥品批準證明文件和藥品監(jiān)督管理部門要求開展相關工作的情況說明常見問題和應對策略

藥品再注冊常見問題（示例）

建議措施（示例）

未完成藥品批準證明文件中要求開展工作或繼續(xù)完成工作的相關資料，如某創(chuàng)新藥注冊批件審批結論顯示：“請在上市后完成Ⅳ期研究，在更大樣本人群中觀察本品安全性，尤其是少見的嚴重的不良反應，甄別高風險因素。本品安全范圍較窄，建議上市后開展劑量調(diào)整和優(yōu)化研究，建議開展群體藥代動力學研究，進行劑量效應分析，評估影響暴露量的因素，優(yōu)化給藥方案。”

某藥品通過一致性評價注冊批件審批結論顯示：“請持續(xù)關注國內(nèi)外藥監(jiān)部門（包括FDA、EMA等）對沙坦類藥品可能存在的致突變雜質(zhì)的研究進展，及時對新發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)進行風險評估并擬定合理的控制策略。”

企業(yè)需系統(tǒng)梳理批準證明文件要求，制定Ⅳ期臨床、致突變雜質(zhì)監(jiān)測等專項計劃，明確節(jié)點與責任人。創(chuàng)新藥應開展大樣本安全性研究，沙坦類藥品需動態(tài)追蹤致突變雜質(zhì)風險。逾期未完成事項需提交進展報告及補救方案。同步完善質(zhì)量控制體系，及時更新變更資料，通過補充申請/備案確保合規(guī)。建立從研究實施到資料申報的全流程管理機制，可顯著降低再注冊退審風險。

未提供補充申請批件，如原批準證明文件要求限期完成相關研究并按照補充申請申報，未提供補充申請批件。

某藥品注冊批件審批結論顯示：“請申請人于2年內(nèi)以補充申請的形式補充提交后續(xù)穩(wěn)定性研究和包材相容性研究數(shù)據(jù)，以支持有效期和包材選擇的合理性。”

某藥品變更包材獲批，注冊批件審批結論顯示：“（1）請申請人繼續(xù)后續(xù)穩(wěn)定性研究。并增加包材考察項目。（2）請參考國內(nèi)外藥典標準對本品的質(zhì)量標準進行提高（如增加溶液顏色、鋁元素控制、收緊含量、細菌內(nèi)毒素限度等），請于兩年內(nèi)進行補充申報。”

1）立即核查批準證明文件要求，梳理待完成研究事項；

2）制定補救計劃，優(yōu)先完成關鍵研究（如穩(wěn)定性考察、包材相容性試驗），明確時間節(jié)點與責任人；

3）對逾期項目提交詳細說明，包括研究進展、延期原因及后續(xù)計劃；

4）同步完善質(zhì)量體系，確保變更事項及時申報（補充申請/備案）；

5）建立預審查機制，確保申報資料完整性與合規(guī)性。通過系統(tǒng)化整改，可有效降低退審風險，保障再注冊順利通過。

6.藥品批準證明文件及其附件載明信息變化情況常見問題和應對策略

藥品再注冊常見問題（示例）

建議措施（示例）

未完整準確表述變更情形及管理類別依據(jù)

應按《藥品上市后變更管理辦法（試行）》要求進行研究驗證及變更類別評判。

注冊管理事項變更，藥品批準證明文件及其附件載明信息（藥品持有人、生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)地址、處方生產(chǎn)工藝、原輔包來源、規(guī)格、有效期、質(zhì)量標準、說明書和標簽等）如有變化，申請人應按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及配套指導原則要求進行研究驗證及變更類別的準確評判。

生產(chǎn)監(jiān)管事項變更，藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項變更和登記事項變更，如法人代表或企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量負責人變更；委托生產(chǎn)受托生產(chǎn)；增加或核減生產(chǎn)地址、許可范圍等。放入證明性文件《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁。

未按照相關變更研究技術指導原則準確評判變更管理類別，如某一致性評價獲批品種，包裝規(guī)格（30片/瓶）。本次申報再注冊，申請表有新增包裝規(guī)格（60片/瓶），該企業(yè)自評為微小變更。單劑量新增包裝規(guī)格是（每板膠囊的粒數(shù)）微小變更，多劑量新增包裝規(guī)格（每瓶的片數(shù)）是中等變更。

某一致性評價獲批品種，企業(yè)變更生產(chǎn)線，并關聯(lián)配制罐、洗烘灌聯(lián)動機及設備參數(shù)變更，同時縮小操作時限要求。此外，擬在原220kg批量基礎上新增350kg批量，濾芯由原CDE核準的單次使用變更為三次使用。工藝驗證報告顯示過濾芯一次性使用，批量為220kg。該企業(yè)應當按變更研究技術指導原則要求進行充分的研究驗證。

變更片劑的硬度，但變更前后的藥物溶出行為沒有改變，經(jīng)研究驗證后才可評估為微小變更，若未進行藥物溶出行為比較，無法準確評判該變更類別。

為確保藥品再注冊申報合規(guī)，企業(yè)需準確評判變更管理類別。

首先，深入研究相關技術指導原則，明確不同變更情形的管理類別，如變更包裝規(guī)格屬于中等變更，需進行研究驗證。

其次，建立內(nèi)部變更分類體系，結合產(chǎn)品特點進行充分研究和評估。

同時，加強與監(jiān)管部門溝通，及時獲取意見。對于復雜變更，如生產(chǎn)工藝、設備參數(shù)、批量變更等，需開展充分研究驗證，提供詳細工藝驗證報告。變更前后要進行質(zhì)量對比研究，確保藥品質(zhì)量不受影響。

最后，及時更新申報資料，按規(guī)定提出補充申請、備案或報告。這些措施可有效降低申報退審率，保障藥品再注冊順利進行。

7.藥品生產(chǎn)、銷售、抽檢情況總結常見問題和應對策略

藥品再注冊常見問題（示例）	建議措施（示例）
五年內(nèi)生產(chǎn)、銷售信息不完整	應提供完整生產(chǎn)、銷售信息，應從取得該藥品注冊批件或最近一次再注冊批件之日開始，按年度順序列表統(tǒng)計?？偨Y藥品再注冊周期內(nèi)藥品生產(chǎn)、上市銷售及被抽檢的情況。
未提供抽驗不合格的處置、根本原因調(diào)查、糾正預防措施情況說明	應提供原因分析、風險評估及采取的措施等情況說明，對抽檢不合格的應當提供原因分析、風險評估及采取的措施等情況說明。

參考文獻：https://www.nmpa.gov.cn/、上海藥監(jiān)局官網(wǎng)等

來源：注冊圈

新法規(guī)下藥品再注冊退審風險分析與規(guī)避策略

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