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內(nèi)容提要：匯總截至2024年10月底的內(nèi)窺鏡用活檢袋類產(chǎn)品注冊情況，梳理目前已獲批的此類產(chǎn)品注冊概況，結合注冊技術審評工作中關于此類產(chǎn)品的常見問題及重點關注內(nèi)容（包括產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品性能研究、生物相容性評價、滅菌研究、可用性、穩(wěn)定性研究、說明書編制等）進行分析研究，供此類醫(yī)療器械注冊申請人在設計開發(fā)以及技術審評人員在技術審評時參考。

關 鍵 詞：內(nèi)窺鏡用活檢袋 注冊概況 技術審評要點

 

近幾十年來，隨著技術的進步和裝備的更新，內(nèi)窺鏡下的微創(chuàng)手術因其創(chuàng)傷小、恢復快的優(yōu)勢而得到推廣普及[1]。在內(nèi)窺鏡手術中，尤其是腹腔鏡手術，經(jīng)常需要將切除的組織或異物（如結石）取出體外。為此，會使用到內(nèi)窺鏡用活檢袋（以下簡稱“活檢袋”）[2]。根據(jù)是否配備輸送裝置，內(nèi)窺鏡用活檢袋可分為有輸送裝置型和無輸送裝置型。在腔鏡手術過程中，醫(yī)生會通過手術通道將活檢袋送入體內(nèi)并打開，隨后把體內(nèi)的活檢樣本或人體組織/ 異物放入其中，緊固結扎繩，最后再經(jīng)手術通道將其取出體外。目前，針對內(nèi)窺鏡用活檢袋產(chǎn)品尚未制定國家標準或行業(yè)標準，也未發(fā)布相關的注冊審查指導原則。因此，注冊申請人和技術審評人員缺乏可參考的技術文件，可能導致對該產(chǎn)品的理解存在較大差異?；诖耍疚慕Y合已批準的產(chǎn)品及注冊技術審評工作中關于此類產(chǎn)品的常見問題與重點關注內(nèi)容進行了總結，旨在為相關人士提供參考。

 

1.活檢袋產(chǎn)品注冊概況

 

1.1 活檢袋產(chǎn)品注冊區(qū)域分布情況

 

截至2024年10月，在國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)“醫(yī)療器械”板塊進行數(shù)據(jù)查詢，以“活檢袋”“取物袋”以及“標本袋”為關鍵詞進行檢索，共有138 個注冊產(chǎn)品，其中進口產(chǎn)品3 個，國內(nèi)注冊產(chǎn)品分布在17 個省及直轄市，其中江蘇省、浙江省、廣東省和湖南省注冊產(chǎn)品數(shù)量較大，占國內(nèi)注冊產(chǎn)品數(shù)量的74%，具體情況見表1 和圖1。

 

1.2 產(chǎn)品類別及編碼

 

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，該產(chǎn)品按二類醫(yī)療器械進行管理，分類編碼為06-16-06。根據(jù)已批準注冊的產(chǎn)品注冊證編號，結合《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》中關于產(chǎn)品注冊證編號規(guī)則的描述，在梳理的138 個已批準注冊產(chǎn)品中，發(fā)現(xiàn)對于活檢袋產(chǎn)品在《醫(yī)療器械分類目錄》中的分類歸屬認識還存在差異，如圖2 所示，其中有17 個產(chǎn)品被歸入到《醫(yī)療器械分類目錄》的02 無源手術器械子目錄下，占批準產(chǎn)品的12.3%，其余產(chǎn)品均被歸入到《醫(yī)療器械分類目錄》的06 醫(yī)用成像器械子目錄下，占批準產(chǎn)品的87.7%。

 

1.3 產(chǎn)品名稱核心詞使用情況

 

由于產(chǎn)品名稱涉及到醫(yī)療器械產(chǎn)品在上市后市場銷售的問題，如能否進入醫(yī)保收費目錄、能否進入醫(yī)院采購招標目錄等，當前業(yè)界對于醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱關注度較高。對已批準注冊的138 個產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱核心詞進行梳理，其中有1 個產(chǎn)品采用“標本袋”作為核心詞，2 個產(chǎn)品采用“活檢袋”作為核心詞，其余135 個產(chǎn)品均采用“取物袋”作為核心詞，具體情況見表1。

 

1.4 產(chǎn)品適用范圍描述情況

 

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，該產(chǎn)品的適用范圍為“用于腔鏡手術時將活檢樣本從手術區(qū)域取出”，而該產(chǎn)品在實際使用中除可用于活檢樣本外還可用于切除組織以及異物的取出，因此部分注冊申請人在注冊申報時其適用范圍會包含異物取出的描述。對于已注冊批準的產(chǎn)品進行梳理，共76個產(chǎn)品包含異物取出的描述，占已批準注冊產(chǎn)品的55%。

 

2.活檢袋產(chǎn)品技術審評要點

 

鑒于該產(chǎn)品目前尚無相關標準及注冊技術審查指導原則，本文根據(jù)國家藥監(jiān)局《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》[3]（2021 年第121 號）附件5的要求并結合注冊技術審評工作中關于此類產(chǎn)品的常見問題，就活檢袋產(chǎn)品的技術審評要點歸納如下。

 

2.1 產(chǎn)品名稱

 

產(chǎn)品名稱應當符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《醫(yī)用成像器械通用名稱命名指導原則》的要求。《醫(yī)療器械分類目錄》《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》以及《醫(yī)用成像器械通用名稱命名指導原則》等文件中均采用“內(nèi)窺鏡用活檢袋”作為此類產(chǎn)品的特征詞，但目前已注冊產(chǎn)品大部分均以“取物袋”作為核心詞，同時考慮到此類產(chǎn)品除用于取活檢組織外還可用于取出結石等異物，基于此，建議使用“內(nèi)窺鏡用活檢袋”“內(nèi)窺鏡用標本取物袋”作為產(chǎn)品名稱核心詞，將使用形式、提供方式等作為特征詞，例如，一次性使用內(nèi)窺鏡用活檢袋、一次性使用內(nèi)窺鏡用標本取物袋。

 

2.2 產(chǎn)品性能研究

 

應當結合臨床需求來制定產(chǎn)品的性能指標及其接受標準?；顧z袋產(chǎn)品的臨床需求通常包括但不限于以下內(nèi)容：與配套器械（如腹部穿刺器等）的配合，袋口的撐開，袋體的容積，袋體的牢固和抗穿刺，袋體的密封，獲取標本/ 異物后活檢袋的回撤，對人體組織無毒無刺激等，注冊申請人應當充分調(diào)研臨床需求并將其準確轉(zhuǎn)化為設計開發(fā)輸入的明確要求，并最終進行驗證。在選擇性能驗證用樣品時需要充分考慮其型號的典型性，通常應當考慮活檢袋材質(zhì)的差異、結構的差異以及加工方式（如不同的滅菌方式）的差異。

 

通?？紤]的性能要求包括：外觀，尺寸（插入部分的最大寬度、工作長度、袋口尺寸），操作性能，各使用部位的連接強度（如拉繩與袋體、拉繩與拉環(huán)等），拉繩的強度，袋體接合處的連接強度，袋體密封性能，袋體容積，耐腐蝕性，化學性能（澄清度和色澤、酸堿度、重金屬、還原物質(zhì)、蒸發(fā)殘渣等），環(huán)氧乙烷殘留量，無菌。

 

檢索FDA醫(yī)療器械不良事件數(shù)據(jù)庫以及國內(nèi)活檢袋產(chǎn)品的不良事件信息，活檢袋袋體破裂為該類產(chǎn)品的主要不良事件。對用于裝載惡性腫瘤組織的活檢袋破裂，可能導致惡性腫瘤組織在體內(nèi)的異位定植，引起的后果非常嚴重?；顧z袋袋體本身為高分子薄膜材料，為半透明狀或淺黃色等，肉眼識別度較低，袋體破裂后可能產(chǎn)品薄膜碎片，在體內(nèi)較難被發(fā)現(xiàn)和找出，其碎片遺留體內(nèi)風險較大。因此，建議注冊申請人對活檢袋袋體的抗穿刺性能進行研究，可參考YY/T 0616.4-2018[4] 建立活檢袋的抗穿刺性能試驗方法并開展研究，可選取已上市并被臨床廣泛接受的產(chǎn)品作為對照樣品開展對照研究。

 

2.3 生物相容性評價

 

對于活檢袋與人體直接或間接接觸的部分，應當進行生物相容性評價。按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準、《醫(yī)療器械生物學評價和審查指南》[5] 要求開展生物相容性評價，活檢袋屬于與組織接觸的短期外部接入醫(yī)療器械，需考慮的生物學評價終點至少包括：細胞毒性、致敏反應、皮內(nèi)反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性。

 

由于GB/T 16886.1-2022[6] 已經(jīng)于2023 年5 月1 日實施，此類產(chǎn)品較以往按照GB/T 16886.1-2011[7] 開展生物相容性評價時需要考慮的終點多出了材料介導的致熱性和急性全身毒性兩項，應予以關注?？紤]到該產(chǎn)品與人體組織直接接觸，建議選擇皮內(nèi)反應而不是皮膚刺激作為生物學評價終點。在開展生物學試驗時，應關注樣品制備方法的適宜性。如采用浸提液作為試驗樣品的，其浸提液的制備應符合GB/T 16886.12-2017[8] 的要求，重點考慮使用浸提介質(zhì)的種類（推薦采用極性和非極性兩種介質(zhì)）、浸提介質(zhì)與試驗樣品的比例、浸提溫度以及浸提時間等。

 

2.4 滅菌工藝研究

 

當前上市的活檢袋均為一次性使用無菌提供的產(chǎn)品。該產(chǎn)品通常采用環(huán)氧乙烷滅菌或輻射滅菌?？蓞⒖糋B 18279《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷》系列標準、GB 18280《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射》系列標準等，開展滅菌工藝研究并提供滅菌研究資料。

 

環(huán)氧乙烷滅菌方法本身為低溫滅菌，對產(chǎn)品的傷害小且其滅菌成本低，當前大多數(shù)的無菌醫(yī)療器械均選擇采用環(huán)氧乙烷對產(chǎn)品進行滅菌。開展環(huán)氧乙烷滅菌確認時應對其所用的滅菌挑戰(zhàn)裝置，特別是內(nèi)部挑戰(zhàn)裝置制作的適宜性進行充分的評估，應將生物指示物置于產(chǎn)品“最難滅菌的位置”，可考慮將生物指示物置于折疊活檢袋的最內(nèi)層。對于采用環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，環(huán)氧乙烷及二氯乙醇是其常見的加工殘留物，考慮到活檢袋產(chǎn)品通常折疊為多層結構后再進行滅菌，對于環(huán)氧乙烷的擴散和解析會帶來額外的挑戰(zhàn)，在環(huán)氧乙烷滅菌及解析過程的設計開發(fā)中均應予以充分的考慮和驗證，確保所采用方法對殘留物具有足夠的去除能力，保證其降低到可接受水平，殘留物殘留量的接受標準應參考GB/T 16886.7-2015[9] 予以確定。

 

已注冊的138 個產(chǎn)品中僅2 個產(chǎn)品在其注冊證結構組成描述中注明采用輻射滅菌。對于采用輻射滅菌的產(chǎn)品，由于輻射過程對于活檢袋可能帶來性能上的負面影響，因此，在選擇活檢袋的制造材料時應予以充分考慮，可參考YY/T 0884-2013[10] 標準開展所選原材料與輻射滅菌工藝適宜性進行評價。在開展滅菌確認活動時，還應對產(chǎn)品的最大耐受輻射劑量予以驗證，并確保日常的生產(chǎn)中不會超過經(jīng)驗證的最大劑量。

 

2.5 可用性研究

 

活檢袋的設計開發(fā)應考慮醫(yī)療器械可用性工程的要求。

 

醫(yī)療器械可用性工程是醫(yī)療器械設計開發(fā)的重要組成部分，注冊申請人需在質(zhì)量管理體系設計開發(fā)過程的框架下，參考《醫(yī)療器械可用性工程注冊審查指導原則》[11] 相應內(nèi)容及可用性相關標準，建立充分、適宜、有效的可用性工程過程。活檢袋產(chǎn)品可識別為中、低使用風險醫(yī)療器械，應基于風險管理過程開展可用性工程全生命周期質(zhì)控工作，開展使用錯誤評估并形成報告，使用錯誤評估報告用于細化風險管理報告關于可用性的內(nèi)容，包括基本信息、使用風險級別、核心要素、同類醫(yī)療器械上市后使用問題分析、使用風險管理、結論等內(nèi)容。

 

2.6 穩(wěn)定性研究

 

穩(wěn)定性研究包括貨架有效期研究和運輸穩(wěn)定性研究兩部分。

 

通常采用加速老化方式來驗證產(chǎn)品的貨架有效期，按照YY/T 0681.1-2018[12] 來開展加速老化研究。“室溫或環(huán)境溫度”應選擇能代表實際產(chǎn)品儲存和使用條件的溫度，建議申采用保守值設計，如25?C。出于保守性的考慮，所選擇的加速老化因子Q10一般不大于2，所選擇的加速老化溫度不建議超過60?C。加速老化過程結束后應驗證產(chǎn)品以及初包裝性能。產(chǎn)品性能驗證所選擇的試驗項目應覆蓋可能受老化過程影響的所有項目，對于不受影響的項目，如環(huán)氧乙烷殘留量等，在加速老化結束后可不進行重復驗證。所需驗證的初包裝性能一般包括外觀、封口剝離強度、染色液穿透以及微生物屏障性能等。此外，還應考慮所選用于加速老化試驗樣品的典型性，其典型性樣品選擇的原則與開展性能研究用樣品典型性選擇的原則基本一致，應考慮產(chǎn)品材質(zhì)差異、結構設計差異、滅菌方式差異以及是否選用了不同的初包裝等。

 

可參考YY/T 0681.15-2019[13] 開展運輸穩(wěn)定性研究。結合產(chǎn)品的運輸方式以及可能分銷的地區(qū)，充分考慮產(chǎn)品在運輸過程中可能面臨的危險源（如震動、振動、溫度和濕度的波動等），選擇適宜的模擬運輸試驗項目。對于采用不同包裝方式的產(chǎn)品應分別進行運輸穩(wěn)定性驗證。

 

2.7 產(chǎn)品說明書編制

 

產(chǎn)品說明書和標簽的內(nèi)容應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6 號）的要求?？紤]到此類產(chǎn)品主要不良事件集中在袋體破裂，建議在說明書中補充提示：取出時請勿暴力牽拉、提示用于尖銳及堅硬物體取出時的警示、配合尖銳器械使用時的警示。此外，袋體容積是使用者在選用不同規(guī)格產(chǎn)品時的一項重要參考內(nèi)容，但是不同廠家對于袋體容積的定義并不一致，因此建議在說明書中明確描述袋體容積并給出其具體含義（未收緊袋口的容積或收緊袋口后的容積）。

 

3.小結

 

內(nèi)窺鏡用活檢袋是一類臨床應用廣泛的產(chǎn)品，不同廠家所用材料和結構設計上均會有所區(qū)別，近些年來不斷有新的注冊申請人申報該類產(chǎn)品注冊。本文歸納了已注冊產(chǎn)品的現(xiàn)狀，不同人員對于此類產(chǎn)品的認識，包括產(chǎn)品名稱、分類編碼、適用范圍等均可能存在差異，因此有必要在業(yè)內(nèi)達成統(tǒng)一的共識，以實現(xiàn)對此類產(chǎn)品注冊管理的規(guī)范和統(tǒng)一。產(chǎn)品設計開發(fā)和注冊技術審評時都應該關注此類產(chǎn)品的臨床需求、原材料的選擇以及所采用生產(chǎn)過程的適宜性等，保證擬上市產(chǎn)品的安全性和有效性。本文結合申報資料要求著重梳理了一些技術審評時的重點關注內(nèi)容，希望能為注冊申請人和技術審評人員提供參考。