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口腔薄膜（oralthinfilms，OTF）是一種新型的藥物傳遞方式，具有給藥靈活高和患者用藥順應(yīng)性高等優(yōu)點。將藥物負(fù)載于口溶膜中，服用后藥物在口腔內(nèi)崩解，藥物通過口腔粘膜或胃腸道吸收，可使藥物迅速起效，并可減輕或避免藥物的首過效應(yīng)，提高藥物的生物利用度。口腔膜劑也沒有常規(guī)口服制劑堵塞口腔或窒息的風(fēng)險，提高了特殊患者例如兒童、老人、精神病患者和一些臥床患者的用藥安全性，同時保留了傳統(tǒng)口服固體制劑的優(yōu)勢，包裝輕便易攜帶、劑量準(zhǔn)確，并且給藥無需飲水送服和二次容器，適合旅行和一些特殊情況下，如暈車時、過敏性病發(fā)作、咳嗽或哮喘時，放入口中可被唾液潤濕而迅速崩解溶解起效;口腔膜劑可通過口腔豁膜或舌下組織快速吸收進(jìn)入血液循環(huán)，避免了常規(guī)口服制劑的首過效應(yīng)，提高了生物利用度，適用于需要快速起效的一些急癥。膜劑可廣泛應(yīng)用于治療多種疾病，如治療疼痛、咳嗽/感冒、過敏性鼻炎、糖尿病等。由于膜劑特殊的單劑量包裝，可有效隔絕空氣和水分，具備良好的化學(xué)穩(wěn)定性。在企業(yè)生產(chǎn)中，膜劑生產(chǎn)成本低，生產(chǎn)效率高，且輔料少。

 

口膜分類

 

口溶膜劑，又稱為口腔溶解膜劑、口腔分散膜劑、口腔速溶薄膜劑、口腔速解溶膜，2020版《中國藥典》對膜劑的定義為藥物與適宜的成膜材料經(jīng)加工制成的膜狀制劑，供口服或粘膜使用。目前，藥典已收載復(fù)方炔諾酮膜和克霉唑口腔藥膜。由吸收途徑，口腔薄膜劑可分為兩類，一種為口腔粘膜，另一種為口腔分散膜?？谇徽衬け∧た芍糜谏嗌稀⑸嘞禄蛎骖a內(nèi)側(cè)。通過粘膜粘附劑，它們可粘附在口腔內(nèi)部，并通過粘膜（即舌下或臉頰）將藥物緩慢釋放到體循環(huán)中。所以，口腔粘膜薄膜的起效時間特別快，還可以減輕或避免藥物的首過代謝或在胃酸環(huán)境中降解?？谇环稚⒈∧な欠钦衬ふ掣叫缘模ǔＴ谂c唾液接觸后分解。具體可分為兩種：“口腔崩解薄膜”和“口腔溶解膜”，這兩種均會即刻在口中分解。口腔崩解膜一般載難溶性藥物，在口腔中崩解，在胃腸道（GI）中溶解和吸收；口腔溶解膜通常是載水溶性藥物，在口腔中崩解和溶解?？谇蝗芙饽ぶ兴幬锊糠挚稍诳谇晃?，但大部分還是在胃腸道中進(jìn)行吸收。

 

口膜優(yōu)勢及特點

 

（1）降低/避免首過效應(yīng)

 

常規(guī)劑型藥物主要是通過胃腸道進(jìn)入體循環(huán)，在此過程中，藥物易受胃酸、膽汁、消化酶及其他首過效應(yīng)的影響而解離或降解，從而影響藥物的起效時間、用藥劑量或生物利用度。

 

（2）提高患者用藥順應(yīng)性

 

口腔膜劑具有比其他給藥方式更大的表面積，這使制劑的潤濕、崩解和溶解更快，無需用水、咀嚼或吞咽即可服藥，這對兒科、老年、吞咽障礙及精神病患者用藥順應(yīng)性和舒適性具有極大優(yōu)勢。

 

（3）劑量靈活可控

 

與液體制劑相比，口溶膜劑能夠提高給藥劑量精度。每片膜都被賦予精準(zhǔn)的藥物劑量，以確保患者用藥的安全性。通過分切，可獲得可變的劑量，非常適合兒科用藥。

 

（4）延長產(chǎn)品生命周期

 

從商業(yè)角度來看，口溶膜藥物傳遞技術(shù)能為專利即將到期的制藥公司提供延長藥物生命周期的機會。將專利到期或即將到期的藥物開發(fā)成OTF，可使它們獲得額外的市場獨占期。

 

已上市品種

 

1970年至今，口腔薄膜作為新型藥物遞送系統(tǒng)被廣泛研究，隨著載藥能力和穩(wěn)定性的提高，以及吞咽困難患者需求的持續(xù)增長，口腔薄膜給藥方式受到了歡迎。目前，已有10余種OTF藥物全球市場上市，盡管數(shù)量不多，但這些OTF可用于治療廣泛的疾病，如：偏頭痛、精神分裂癥、阿片類藥物依賴、疼痛、惡心和嘔吐等。

 

膜劑的生產(chǎn)過程中耗能少、粉塵少、輔料少且成本低、生產(chǎn)效率高，能夠替代部分傳統(tǒng)制劑，可發(fā)揮高效速釋的作用。近年來，口腔膜劑作為患者依從性好、方便攜帶、劑量精準(zhǔn)的新劑型，引起越來越多的醫(yī)藥企業(yè)和研究機構(gòu)的重視，而廣泛見于各類處方和非處方藥物中?？谇荒┨岣吡私o藥的方便性和患者順應(yīng)性，尤其在有咀嚼和吞咽困難的兒童、老人和一些臥床患者中正在成為主流藥品。統(tǒng)計顯示，80%的患者相比于傳統(tǒng)固體口服劑型更喜歡口服崩解劑型。目前口腔膜劑上市品種主要集中在北美市場，從2003年起，已有超過80多種產(chǎn)品在北美上市，如Novartis公司治療兒童感冒的右美沙芬膜和苯海拉明膜，美國MonosolRx公司的昂丹司瓊膜等。我國目前上市產(chǎn)品整理如下。

 

表1.目前國內(nèi)上市的口腔速溶膜信息匯總

 

從目前的過評情況看口溶膜領(lǐng)域齊魯制藥布局品種最多已獲批的品種多達(dá)5個，恒瑞和豪森同樣有產(chǎn)品布局。

 

口服制劑給藥方式簡便、劑量準(zhǔn)確、易攜帶，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實踐中有著最普遍、最廣泛的應(yīng)用。據(jù)不完全統(tǒng)計，在現(xiàn)有的主要藥物中，口服制劑占比已經(jīng)達(dá)到60%。但常用的口服制劑片劑、膠囊、丸劑會給部分特殊患者帶來吞咽困難甚至窒息休克，而口腔膜劑可很好解決這類問題，提高患者順應(yīng)性。

 

口腔膜劑的處方組成

 

膜劑一般由活性藥物成分、成膜劑、增塑劑、甜味劑、唾液刺激劑、表面活性劑和香精色素等組成。用于膜劑的所有輔料應(yīng)是普遍認(rèn)為安全的(即GRAS列出的)，并且應(yīng)該被批準(zhǔn)用于口服藥物劑型，應(yīng)充分考慮到輔料種類和量的不同，對膜的外觀和性能的影響。

 

成膜材料是膜劑處方中最主要最重要的成分，包括天然材料、合成類聚合物等。理想的成膜劑應(yīng)具備以下特征:無毒、無刺激性、口感好、能保持長期穩(wěn)定性、不改變處方中API和其他輔料的性質(zhì)、有良好的潤濕性和延展性、不會延長膜的溶化時間且具有最佳剝離強度和拉伸強度。

 

增塑劑是口溶膜處方中的重要成分，它通過降低膜的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，來增強膜的斷裂和拉伸強度及提高拉伸率增加塑性和韌性。常用的增塑劑有:丙三醇、丙二醇、低分子量聚乙二醇等。若其用量不當(dāng)也會導(dǎo)致膜的開裂和剝離，甚至一些增塑劑會影響藥物的吸收速率。

 

另外膜劑中輔料成分還可選擇性地添加包括甜味劑、唾液刺激劑、表面活性劑以及著色劑等輔料。甜味劑在膜劑中起矯味作用回，有天然和人工合成2類，包括蔗糖、葡萄糖、糖精鈉、阿斯巴甜等。常見的唾液刺激劑有檸檬酸、蘋果酸、乳酸等，檸檬酸是其中效果最好、應(yīng)用最廣泛的一類。表面活性劑可提高藥物的溶解性，能夠使藥物在口腔中快速被潤濕和溶化，常用的表面活性劑有聚山梨酚、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆等。另外為了提高兒童患者用藥的依從性，部分膜劑中添加極少量氧化鐵、二氧化硅和氧化鋅等著色劑或天然著色劑。

 

口腔膜劑的制備工藝

 

自口腔速溶膜應(yīng)用開始以來，溶劑澆鑄法便是最經(jīng)典的制備方法。近年來，很多新技術(shù)也逐漸出現(xiàn)并發(fā)展成熟，包括熱熔擠出法、靜電紡絲法、和打印法等。這些新技術(shù)不僅可以改善溶劑澆鑄法的局限性以提高口腔薄膜的性能，同時能制備多層的口腔薄膜以實現(xiàn)藥物的緩釋。

 

（1）溶劑澆鑄法(solventcasting)是制備膜劑較為普遍的方法，且適用于制備含有熱敏API處方的口腔膜劑，即成膜材料、API和其他藥用輔料溶解或分散于水中，高速攪拌混勻并除去氣泡后，將得到豁稠的溶液鋪于模具上或涂布成膜劑，干燥后起膜切割成目標(biāo)規(guī)格并分裝于指定包裝中。API的穩(wěn)定性及其與輔料、溶劑的相容性是影響該工藝的關(guān)鍵因素，針對不同的API可選擇不同型號的成膜材料，或制成固體分散體等形式保證最終膜劑的穩(wěn)定網(wǎng)。該工藝中水分的量會極大地影響薄膜的穩(wěn)定性及其機械性能，應(yīng)采用特殊的措施來制備和包裝ODF以控制濕度的影響。

 

圖1.溶劑澆鑄法制備過程示意圖

 

（2）熱熔擠出法(Hot-meltExtrusion，HME)是制備含對熱不敏感API和輔料的膜劑重要工藝。通過將藥物、成膜劑及其他輔料加熱并均化，直到它們?nèi)廴诓⒒旌虾笫軘D壓通過模具，壓成所需的膜形狀，最后將擠出的薄膜冷卻，切割和包裝成所需膜劑。該法制備過程中不需要溶劑，對難溶性藥物的分散機制更好，與溶劑澆鑄法相比膜有更好的含量均勻度，并且加入合適的增塑劑可降低膜的延展性，提高產(chǎn)品靈活性和抗伸長率。制備過程有良好的參數(shù)控制且達(dá)到最小的藥物浪費。但該工藝對處方的要求較高，藥物適用面較窄。

圖2.熱熔擠出法制備過程示意圖

 

（3）靜電紡絲法（Electrospinning）是制備納米纖維（nanofibers）的常用技術(shù)。在電場作用下，聚合物溶液的液滴可以從球體向圓錐體轉(zhuǎn)變，并可以進(jìn)一步延展至納米級別的纖維絲。隨著靜電紡絲法的潛力逐漸被挖掘，近年來被廣泛應(yīng)用于基于納米纖維生產(chǎn)制造口腔薄膜，除了因比表面積大提高載藥量外，還能有效地增強藥物的溶解度和滲透性?；诩{米纖維制備的口腔薄膜，具有優(yōu)良的機械強度和柔韌性，可實現(xiàn)對藥物的控釋。連續(xù)采用靜電紡絲法，可以制備多層結(jié)構(gòu)的納米纖維薄膜，內(nèi)層為含活性成分的聚合物材料，外層為納米纖維。由于外層材料的疏水特性，多層納米纖維薄膜表現(xiàn)出優(yōu)良的緩釋效果，這讓靜電紡絲法用于制備口腔薄膜具有廣闊的應(yīng)用前景。盡管靜電紡絲法在某些方面有巨大的優(yōu)勢，但是在實際應(yīng)用過程還是存在諸多弊端。例如，原輔料必須用有機溶劑溶解，為環(huán)保和溶劑殘留留下了安全隱患。靜電紡絲法涉及高度復(fù)雜和高成本的設(shè)備，制備過程步驟較多，嚴(yán)重制約其在制藥和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化。

 

圖3.靜電紡絲法制備過程示意圖

 

（4）打印法，打印技術(shù)是在計算機輔助設(shè)計（Computer-aideddesign，CAD）下，將打印材料一層層疊加起來，形成具有所需形態(tài)的產(chǎn)品。打印技術(shù)能完成連續(xù)一步制造，同時能實現(xiàn)多種制藥劑量的個性化設(shè)計。因其特點，3D打印又被稱為增材制造（additivemanufacture）。

 

（5）靜電噴霧沉積技術(shù)，靜電噴霧沉積（Electrostaticspraydeposition，ESD）是一種干粉噴霧沉積技術(shù)，以靜電噴槍將成膜粉末均勻噴在固定襯底上并形成均勻的沉積物，之后經(jīng)高溫將沉積物固化。

 

未來趨勢

 

通過本文對于口腔膜劑的研發(fā)狀況及市售藥物的分析，主要得到了以下幾點結(jié)論:①口腔膜劑與現(xiàn)有劑型相比，具有崩解快、溶解迅速、快速釋藥和生物利用度高等許多優(yōu)點。②口腔膜劑適用于所有年齡患者尤其是兒童和老人以及特殊患者，具有傳統(tǒng)口服制劑所無法達(dá)到的很高的患者依從性。尤其是兒童對傳統(tǒng)口服制劑具有較強的排斥心理，導(dǎo)致許多醫(yī)院面對兒童患者用藥困難。③現(xiàn)今上市的口腔膜劑藥物雖然品種不多，但作為新型制劑在患者人群中有著較好的聲譽和很好的市場前景，對于該類藥物的開發(fā)也一直處于熱門狀態(tài)。有研究表明該類藥物在糖尿病、偏頭痛、過敏免疫療法、尼古丁依賴及止痛藥物依賴上有很強的應(yīng)用潛力。

 

與傳統(tǒng)劑型（如片劑、膠囊和糖漿）相比，OTF具有許多不可替代的優(yōu)勢，隨著劑型的發(fā)展，將會有更多藥物用于口腔薄膜給藥。OTF給藥途徑適合吞咽困難的患者，如：兒童、老人和咽喉不適的人。值得注意的是，隨著人口老齡化不斷加劇，，對安全無障礙給藥方式的需求會日益增加，市場直接推動OTF市場的增長。MarketResearchFuture預(yù)測，2018-2023年全球口腔薄膜市場將以10.50%的復(fù)合年增長率(CAGR)增加。另一位業(yè)內(nèi)人士預(yù)測，包括OTF在內(nèi)的所有新型藥物輸送系統(tǒng)的全球市場價值將在同一時間以2.9%的復(fù)合年增長率增長。

 

隨著越來越多的藥物被開發(fā)或改為OTF劑型，現(xiàn)有技術(shù)限制的解決方案會隨即出現(xiàn)。盡管限制是靜態(tài)的——如：載藥量。另一角度，這些并不是限制，而是優(yōu)先滿足特定患者群體的需求。兒童和老人是OTF藥物的主要消費者，隨著研究的深入，研究者們將擴大OTF的應(yīng)用范圍，使這種新型給藥系統(tǒng)成為標(biāo)準(zhǔn)劑型。

 

筆者認(rèn)為口溶膜在劑型上雖有諸多優(yōu)勢具有劑量準(zhǔn)確、攜帶方便、患者依從性良好等特點，在部分疾病及適應(yīng)證人群治療中，口溶膜能很好解決其他劑型所帶來的不便，提高患者用藥依從性。但是并不是所有藥物都適合開發(fā)成為口溶膜。企業(yè)在立項時需謹(jǐn)慎。特別需要全面評估適應(yīng)證和劑型特點，充分調(diào)研產(chǎn)品國內(nèi)外上市情況，對于藥審中心關(guān)注的劑型適用性及臨床優(yōu)勢應(yīng)予以充分說明，20年到22年是口溶膜開發(fā)最為火爆的幾年，很多研發(fā)機構(gòu)都立項了很多相關(guān)品種，但是從獲批的情況看能殺出重圍的也只有齊魯、恒瑞、豪森這樣的國內(nèi)制藥頭部企業(yè)。近年來爭奪比較激烈的是布瑞哌唑口溶膜，四川科倫身位稍稍領(lǐng)先，齊魯同樣虎視眈眈，且該品種目前已經(jīng)有10家企業(yè)申報，呈現(xiàn)出“大亂斗”的局面?？谌苣ひ床涣㈨?，一旦發(fā)現(xiàn)合適品種多家“打破頭”的局面可能是未來的常態(tài)。

 

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