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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-04-20 19:55
［摘要］自體嵌合抗原受體Ｔ 細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T）治療藥品上市申請數(shù)量不斷增加，但藥學申報資料存在完整性和規(guī)范性等問題，一定程度上影響了審評效率和上市進程。本文基于多個自體CAR-T 細胞治療藥品上市申請的藥學技術審評經(jīng)驗，系統(tǒng)梳理了藥學申報資料的常見問題和審評關注要點，以期為此類產(chǎn)品的研發(fā)和申報提供一定的參考，加快上市申請進程。
近年來，嵌合抗原受體Ｔ 細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T）治療產(chǎn)品在血液惡性腫瘤的治療中展現(xiàn)出了高響應率和長期緩解潛力，全球范圍內(nèi)已有多款自體CAR-T細胞治療藥品（cell therapy medicinal products, CTMPs）獲批上市［１］ 。在我國，自體ＣＡＲ?Ｔ 細胞治療產(chǎn)品呈現(xiàn)不斷上升的發(fā)展態(tài)勢，上市申請數(shù)量不斷增加，這在一定程度上滿足了患者未被滿足的臨床需求，并提高了用藥可及性。但是此類產(chǎn)品較為新穎、先進和復雜多樣，其研發(fā)和監(jiān)管的認知仍處于不斷積累和加深的過程中，上市申請中的藥學（Chemistry, Manufacturing and Control, CMC）申報資料普遍存在完整性和規(guī)范性的問題，其中涉及眾多需要研究和探討的藥學研發(fā)與評價技術問題。這些問題在一定程度上增加了上市申請的溝通成本和獲批時間。
為了助力自體CAR-T細胞治療藥品的發(fā)展，以下將對我國自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品的注冊申報概況進行介紹。同時，結合多個已上市品種的藥學技術審評經(jīng)驗，系統(tǒng)梳理自體CAR-T細胞治療藥品在上市申請過程中藥學申報資料的常見問題和審評關注要點，以期幫助申請人提高申報資料的質(zhì)量，進一步提升技術審評效率，促進安全、有效、質(zhì)量可控的藥品順利上市。
１.我國自體CAR-T細胞治療藥品的注冊申報概況
為了鼓勵和推動創(chuàng)新藥高質(zhì)量發(fā)展，國家藥品監(jiān)督管理局出臺了一系列加快注冊上市的程序，如突破性治療藥物認定、優(yōu)先審評審批、附條件批準和特別審批程序等（見圖１）。自體CAR-T細胞治療藥品適用創(chuàng)新藥品研發(fā)與申報一般流程，臨床試驗期間可申請突破性治療藥物認定。如擬申報上市，可通過Pre-DNA溝通交流制度提出化藥生物制品Ⅱ類溝通交流會議申請，除了就附條件批準、優(yōu)先審評審批等關鍵問題進行溝通外，藥學專業(yè)也可就上市申請資料的完整性和規(guī)范性進行技術溝通。
在藥學研發(fā)與評價技術方面，我國陸續(xù)發(fā)布了一系列技術指導文件，包括《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則（試行）》（2017年12月）、《免疫細胞治療產(chǎn)品藥學研究與評價技術指導原則（試行）》（2022年5月）、《體外基因修飾系統(tǒng)藥學研究與評價技術指導原則（試行）》（2022年５ 月）和《自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品藥學變更研究的問題與解答》（2023年11月）。技術指南不斷豐富和明確，相關解讀和培訓工作亦持續(xù)開展，為此類產(chǎn)品的發(fā)展完善起到了顯著的促進作用。
截至2024年11月，我國已陸續(xù)批準６ 款自體CAR-T細胞治療藥品上市（見表１），包括ＣＤ１９ 靶點和ＢＣＭＡ 靶點，且已上市自體CAR-T細胞治療藥品的適應證范圍在不斷擴大，治療線數(shù)前移。
２. 上市申請常見問題和審評關注要點
2.1 上游構建
自體CAR-T細胞治療藥品需針對嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）進行目的基因的序列設計和篩選，并通過表達載體將CAR表達于患者的Ｔ 細胞，以確保產(chǎn)品的精準性。上游構建方面常見問題包括：① 在早期序列設計時未充分關注風險元件的使用和改構，導致在臨床期間需要從頭變更，如氨芐西林抗性基因（ampicillin resistance gene,ampr）、土撥鼠肝炎病毒轉錄后調(diào)節(jié)元件（woodchuck hepatitis post-transcriptional regulatory element, WPRE）?？紤]到排放相關的環(huán)境污染和產(chǎn)品中殘留引起患者過敏的風險，質(zhì)粒表達載體中應避免使用氨芐西林抗性基因。ＷＰＲＥ 包含土撥鼠肝炎病毒Ｘ 蛋白相關序列，具有潛在致肝癌風險［２］ ，建議在不影響元件正常功能的情況下對其進行改構。② ３'ＬＴＲ 元件未進行自失活（self-inactivation, SIN）改造，載體存在可復制性和致癌性的潛在風險。一般情況下，采用經(jīng)過改造和優(yōu)化的第三代四質(zhì)粒包裝系統(tǒng)進行慢病毒載體包裝，將功能元件分散于不同質(zhì)粒，并對３'ＬＴＲ 元件進行自失活改構可大大降低安全性風險。但對于γ?逆轉錄病毒，自失活改構存在技術難度，一方面將自失活逆轉錄病毒載體用于瞬轉方式生產(chǎn)病毒載體的技術尚不成熟，可能引入額外的安全性風險。比如３'ＬＴＲ 中Ｕ３區(qū)包含終止增強子基序，改造可能導致終止不充分而通讀至細胞基因，引發(fā)額外的安全風險，如導致細胞惡性轉化［３］ 。另一方面，如采用穩(wěn)轉工藝制備，由于逆轉錄病毒液經(jīng)歷第二輪穩(wěn)轉細胞系包裝過程中，如進行３'ＬＴＲ 元件ＳＩＮ 改構，會導致３' 經(jīng)逆轉錄為５' 過程中啟動子和增強子均缺失，無法在新的宿主細胞內(nèi)產(chǎn)生新病毒顆粒的情況［４］ ?；谡w風險評估和控制策略，申請人需加強逆轉錄病毒產(chǎn)毒株的細胞庫、生產(chǎn)終末細胞、未處理收獲液以及CAR-T終末產(chǎn)品的可復制性逆轉錄病毒檢測，還需加強載體插入位點的檢測與評估。另外需結合臨床研究和整體控制策略（如長期隨訪）等分析評估未進行ＳＩＮ 改構的潛在安全性風險，并持續(xù)關注更為先進和安全的技術手段研究進展。③ 質(zhì)粒元件去除不完全，未對包裝質(zhì)粒和轉移質(zhì)粒的序列同源性進行分析，同源序列重組的潛在風險評估和控制不足。④ 未開展構建載體的全基因組測序確認，或經(jīng)測序發(fā)現(xiàn)少數(shù)位點突變。由于重組病毒基因組可能對病毒包裝和ＣＡＲ 表達起到一定的調(diào)控作用，需對病毒全基因組序列進行監(jiān)測和確認，確保病毒序列的穩(wěn)定性，或序列改變產(chǎn)生的序列剪接變體不會對產(chǎn)品的質(zhì)量和臨床安全有效性產(chǎn)生影響。檢測方法方面，二代測序（next generation sequencing, NGS）方法具有更高通量和靈敏度，Ｓａｎｇｅｒ 測序方法準確性更好。由于兩者在應用于載體全基因組序列測定時各具優(yōu)缺點，可采用２ 種分析方法進行交叉確認。
2.2 單采血
自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品一般是從取自供者／ 患者的單采血中分離出Ｔ 細胞，再經(jīng)體外轉導裝載ＣＡＲ 制備而成。對于單采血，上市階段需建立全面的質(zhì)量控制策略，其中有效的活細胞數(shù)目和經(jīng)確認的運輸條件對于后續(xù)生產(chǎn)的成功至關重要。另外，單采血接收作為入場生產(chǎn)的起始環(huán)節(jié)，需加強內(nèi)部控制，保證其無菌性。單采血控制方面目前存在病原微生物檢測項目、檢測用試劑盒、檢測方法原理（核酸法或抗體法）、方法限度標準等不明確不統(tǒng)一的問題。例如：① 未參考相關指導原則納入ＣＭＶ，ＥＢＶ，ＨＴＬＶ 等供者篩查項目。② 臨床期間多依賴于醫(yī)療機構對患者采用體外診斷試劑進行病原體檢測的結果，申請人對檢測方法未作詳細規(guī)定和控制，存在假陰性單采血投產(chǎn)的風險。一般情況下，對于ＨＢＶ，ＨＣＶ，ＨＩＶ 和ＴＰ，建議采用血源篩查試劑盒，其他病原體檢測應優(yōu)先采用經(jīng)批準的體外診斷試劑，并關注其適用性，如果采用自建方法，需進行充分驗證，并提供支持其使用的驗證資料。
2.3 生產(chǎn)用物料
在自體CAR-T細胞治療藥品的生產(chǎn)工藝中，質(zhì)粒、病毒載體（如慢病毒和γ?逆轉錄病毒）和其他原材料均是關鍵的生產(chǎn)用物料。為確保終產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性，需對其進行嚴格的風險評估和質(zhì)量控制。
對于質(zhì)粒和病毒載體，無論是自行研制還是外購來源，技術要求均一致［５］ ，上市階段需完成全面的藥學研究并提供研究資料。常見問題包括：質(zhì)粒方面，由于平臺化工藝可能大大加速產(chǎn)品研發(fā)及注冊進程，目前慢病毒載體生產(chǎn)用３ 個輔助質(zhì)粒越來越多為外購來源，申請人對輔助質(zhì)粒的質(zhì)量管理體系尚不完善。申請人作為產(chǎn)品質(zhì)量的主體責任人，需加強對供應商和物料質(zhì)量的管理，持續(xù)關注并確保外購質(zhì)粒在全生命周期中的質(zhì)量一致性和可控性，提供充分的可評價資料。病毒載體方面：① 未開展全面的擴展特性鑒定和表征研究。由于重組病毒載體的特性鑒定能夠為其滴度、比活、ＭＯＩ 的波動起到一定的提示作用，建議完善相關研究，包括顆粒形態(tài)、大小、聚集體、ＲＮＡ 包裝效率、重要結構蛋白和酶等，這對于持續(xù)優(yōu)化病毒載體工藝、提高病毒載體質(zhì)量和表征其穩(wěn)定性具有重要意義。② 可復制性病毒（replicable virus, RCV）的研究和控制不足。目前自體CAR-T細胞治療藥品通常采用慢病毒載體或γ?逆轉錄病毒載體進行體外轉導、插入和整合，該生產(chǎn)方式具有表達效率高且穩(wěn)定等優(yōu)點，但同時存在插入和整合的潛在致瘤風險，并且存在同源或非同源重組形成可復制性病毒的風險，造成較大的安全性風險。因此，應在理論設計和上游構建方面采取一定的規(guī)避策略，并建立穩(wěn)健可靠的全流程可復制病毒檢測與控制策略。審評過程中具體問題包括：① 上市申請階段仍在進行可復制性病毒分析方法優(yōu)化與驗證工作，既往檢測存在不規(guī)范、不完善的情況。上市申請階段需采用完善可靠的分析方法完成多個代表性批次樣品的檢測和控制。② 可復制性病毒檢測的檢測樣品、檢測量、檢測方法和方法學驗證等不滿足現(xiàn)行技術要求。應參照國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心２０２４ 年１０ 月發(fā)布的《可復制型慢病毒檢測共性問題與技術要求》及國際相關指南加以完善。③ 可復制性病毒檢測的陽性對照病毒來源和構建過程不清楚。由于陽性病毒具有可復制性、傳播性和致病性，上市階段需清晰溯源，并應符合《中華人民共和國生物安全法》和《人間傳染的病原微生物目錄》的要求。
此外，自體Ｔ 細胞體外擴增中通常添加培養(yǎng)基、血清、自體血漿、細胞因子等風險等級較高的物料，需格外關注。存在問題包括：① 未對其中人源／動物源性成分進行充分自查，未提供風險物料的來源、制備工藝、質(zhì)量標準和既往使用情況等資料，相關殘留分析、風險評估和控制不全面。在全面風險評估的基礎上，上市階段應建立基于風險分級的原材料質(zhì)量控制標準，如設定合理的內(nèi)控標準對風險較高的種屬來源病毒進行檢測和控制。② 對于設立原材料備用供應商的情況，未開展充分的質(zhì)量一致性和可比性評估，商業(yè)化工藝采用多種來源物料的驗證依據(jù)不足。由于上述不同來源物料對產(chǎn)品質(zhì)量的影響可能較大，建議積累充分的可比性數(shù)據(jù)后再考慮替換供應商來源。
2.4 工藝驗證
自體CAR-T細胞治療藥品上市階段需完成商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗證、商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)能驗證、無菌工藝模擬驗證、混合和灌裝均一性驗證、運輸驗證、商業(yè)化電子追溯系統(tǒng)驗證、培養(yǎng)基／ 緩沖液儲存時限驗證、一次性管路／ 耗材相容性驗證等，以確認工藝的穩(wěn)健性和重現(xiàn)性。主要存在的問題包括：① 工藝驗證的完整性方面，存在未建立電子化鑒別鏈／ 管控鏈（chain of identity/chain of custody, CoI/CoC）追溯系統(tǒng)或未完成驗證的情況，可能存在一定的混淆和差錯風險。② 工藝驗證的代表性方面，目前常見采用健康供者來源的單采血進行生產(chǎn)工藝驗證，但缺少健康供者單采血能夠代表患者單采血的研究數(shù)據(jù)。由于患者批次個體差異大，健康供者和患者來源單采血按擬定的商業(yè)化工藝生產(chǎn)時可能存在代表性不足的情況。若細胞數(shù)量不足，在健康供者來源單采血進行商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗證時，需提供健康供者和患者來源批次的代表性研究和確認數(shù)據(jù)。并在上市后持續(xù)工藝確認階段積累更多代表性研究的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗，并加強工藝監(jiān)測和偏差調(diào)查等工作，確保產(chǎn)品工藝和質(zhì)量的一致性及可追溯性。③ 生產(chǎn)產(chǎn)能驗證方面，存在最差條件評估和驗證不完善、最大產(chǎn)能擬定不清晰的問題。對于自體CAR-T細胞治療藥品，由于一例患者對應一個批次產(chǎn)品，生產(chǎn)產(chǎn)能的驗證和擴大較為困難，需要人員、設備、物料、環(huán)境等整體運行能力的支持，并且考慮最差條件［６］ 。生產(chǎn)工藝驗證中需特別關注最大產(chǎn)能的驗證，一般可根據(jù)商業(yè)化需求和商業(yè)化生產(chǎn)能力（生產(chǎn)場地、生產(chǎn)環(huán)境、設施設備、員工培訓、人員數(shù)量等）擬定最大產(chǎn)能計劃，結合商業(yè)化生產(chǎn)工藝評估復雜操作和時空交叉或共線等生產(chǎn)最差情況，采用動態(tài)生產(chǎn)排班進行合理驗證，依據(jù)驗證情況科學設定同時、同階段最大產(chǎn)能。
2.5 工藝變更
在藥物研發(fā)進程中伴隨認識的加深，為滿足工藝優(yōu)化和質(zhì)量提升的要求，且自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品正處于降低生產(chǎn)成本和原材料國產(chǎn)化替代的時代背景下，臨床試驗期間持續(xù)進行工藝變更不可避免，上市后藥學變更也更為普遍。上市申報階段，藥學變更問題給產(chǎn)品獲批帶來了極大的不確定性。
梳理臨床開發(fā)期間藥學變更相關問題包括：① 變更階段和樣品用途不清， 風險評估不充分、不全面。② 變更復雜多樣，未對諸多變更事項進行科學有效的變更關聯(lián)和變更管理。③ 藥學可比性研究不足，如未開展等分血配對可比性研究、研究項目不全、研究批次缺乏代表性、雜質(zhì)可比性的可接受標準限度依據(jù)不充分等。④ 關鍵臨床階段發(fā)生可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大藥學變更，質(zhì)量對比研究批次不足，未開展擴展表征項目研究和對比，藥學質(zhì)量可比性評價依據(jù)不足。
自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品臨床期間變更可能涉及CAR元件、關鍵原材料、生產(chǎn)場地和工藝、商業(yè)化技術轉移等，變更研究對申請人和監(jiān)管機構都十分具有挑戰(zhàn)性，2023年11月16日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品藥學變更研究的問題與解答》可供參考。為進一步控制變更風險，合理規(guī)劃和推進產(chǎn)品開發(fā)進程，視變更具體情況，臨床試驗期間可就變更事項和研究內(nèi)容進行溝通交流和／ 或申報補充申請。上市申報階段，申請人需在申報資料中詳細列表展示藥學變更，應包括生產(chǎn)工藝版本號、生產(chǎn)場地及工藝、工藝用途、樣品批次等。采用基于風險的變更研究設計原則，以及變更前后批次的頭對頭對比分析（head-to-head or side-by-side comparison） 和變更后批次與變更前歷史批次數(shù)據(jù)的對比分析相結合的變更研究策略進行變更研究和管理?？紤]到供者細胞的變異性可能較大，可比性研究中建議關注等分血配對研究。自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品具備細胞治療和基因治療的雙重屬性，現(xiàn)有體外質(zhì)量技術手段難以對其進行充分表征，且產(chǎn)品質(zhì)量屬性與臨床安全有效性的潛在影響研究較為復雜，體內(nèi)外相關性尚未充分建立，所以臨床階段的重大藥學變更常常難以得出質(zhì)量可比的結論，可能還需在風險評估的基礎上進行非臨床和／ 或臨床試驗橋接。因此，建議關鍵臨床前鎖定生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝等，如關鍵臨床期間或之后發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大藥學變更，可能需要體內(nèi)確證研究。
2.6 質(zhì)量標準
質(zhì)量標準依據(jù)質(zhì)量研究擬定，根據(jù)ＩＣＨ Ｑ９ 質(zhì)量風險管理原則，需對產(chǎn)品和工藝相關雜質(zhì)進行風險評估，進而驗證生產(chǎn)工藝對相關雜質(zhì)（對患者有潛在影響）的清除能力，并依據(jù)研究結果設定合理的質(zhì)量控制策略。雜質(zhì)項目方面存在問題包括：① 細胞團塊的研究和控制不足，外觀項下缺少細胞團塊描述。由于起始材料的質(zhì)量、體外激活轉導工藝操作等影響，自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品是包含活／ 死細胞以及其他一些顆粒（如細胞碎片、降解產(chǎn)物）的混懸液［７ －８］ ，其批間質(zhì)量差異可能影響產(chǎn)品安全性和劑量準確性，且傳統(tǒng)藥典光檢方法無法區(qū)分CAR-T細胞治療產(chǎn)品中的可見顆粒。因此，當發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品中有細胞團塊時，應對生產(chǎn)工藝進行研究和優(yōu)化，盡量降低和去除細胞團塊。如果不可避免，需要開發(fā)特定的方法（如光譜法、元素組成分析等）對其進行表征和檢查，還可考慮一些替代的方法排除和控制由物料、設備等引入的雜質(zhì)，如微粒運行模擬試驗，但驗證研究中需關注和評估樣品代表性、與細胞的相互作用等。細胞團塊的控制策略建議考慮記錄其大小、頻率、是否可搖散等，和／ 或在臨床使用操作手冊和產(chǎn)品說明書中考慮在線過濾裝置的使用。以上策略均需經(jīng)研究驗證，并證明對產(chǎn)品安全有效性無影響。② 自體CAR-T細胞治療藥品生產(chǎn)工藝中可能引入眾多的工藝相關雜質(zhì)，由于純化工藝較為溫和，雜質(zhì)種類復雜多樣，存在未進行充分的雜質(zhì)清除研究或僅以清洗倍數(shù)理論推算的方式進行雜質(zhì)殘留評估的問題。由于不同雜質(zhì)的黏度和清洗能力不同，對不同產(chǎn)品和工藝相關雜質(zhì)需分別／ 分類進行分析。建議開發(fā)直接有效的檢測方法對如細胞因子、磁珠等殘留的相關雜質(zhì)進行定量檢測，控制策略方面除驗證工藝對雜質(zhì)去除的穩(wěn)健性、評估最終雜質(zhì)水平的安全性外，建議上市后繼續(xù)監(jiān)測關鍵雜質(zhì)水平，積累數(shù)據(jù)，如ｐ２４ 含量、非目的細胞殘留。對于較高風險的雜質(zhì)，尤其腫瘤細胞殘留，應納入質(zhì)量標準進行放行控制。
分析方法方面：① 因個體化產(chǎn)品有效期短，也涉及樣品檢測操作便利的考慮，放行標準可能涉及在工藝過程中取樣的情況。申請人需結合自身控制策略逐項分析質(zhì)量標準中各檢測項目取樣點的代表性與合理性，如可行，應對凍存后樣品進行外觀、ｐＨ、純度、含量、活率等進行檢測。② 流式細胞術作為自體CAR-T類產(chǎn)品含量和雜質(zhì)分析的關鍵方法，在活性成分定量（ＣＡＲ ＋ ＣＤ３ ＋ 細胞數(shù)）、腫瘤細胞殘留（如ＣＤ１９ ＋ 殘留、ＢＣＭＡ 殘留）分析中至關重要。需描述流式細胞儀抗體組合（包括活／ 死細胞染色）和用于定義檢測到的每個細胞群的圈門策略，關注設置陰性對照［同型對照、熒光減一對照（ＦＭＯ）］、陽性對照／ 質(zhì)控品，并確定每個對照的系統(tǒng)適應性標準。應對流式細胞術放行檢測方法進行全面驗證，對每個熒光標記均需進行驗證，并提供多批次代表性檢測結果譜圖。③ CAR-T細胞的體內(nèi)作用機制復雜［９］ ，體外生物學活性測定方法的選擇依據(jù)不充分。建議結合產(chǎn)品作用機制和分析方法性能等選擇質(zhì)量控制能力更優(yōu)的分析方法，并提供方法選擇依據(jù)。④ 一些申報項目中，存在部分質(zhì)量標準限度范圍在分析方法驗證結果之外的問題。對于含量、雜質(zhì)和活性檢測方法，需特別關注檢測限（limits of detection, LOD)）、定量限（limit of quantitation, LOQ）、線性和范圍等的驗證，規(guī)范開展各限度值加標回收率的準確度驗證，且質(zhì)量標準可接受限度的擬定應有方法學驗證數(shù)據(jù)的支持。
標準限度方面，由于患者的個體差異性、檢測方法的變異性，CAR-T產(chǎn)品質(zhì)量屬性通常顯示更大的批間范圍，如ＣＡＲ 陽性率、Ｔ 細胞亞群、細胞因子釋放，為上市標準擬定提出了較大挑戰(zhàn)，建議結合具體質(zhì)量控制項目的風險評估、多批次數(shù)據(jù)、臨床表現(xiàn)、分析方法驗證情況等合理擬定標準限度［１０］ 。統(tǒng)計學在CAR-T產(chǎn)品中的應用存在一定局限性，在批次數(shù)量較少的情況下常?？赡芊艑挵踩行缘臉藴氏薅?，如采用，需提供充分合理的依據(jù)。
2.7 其他
其他問題：① 臨床使用的穩(wěn)定性和相容性研究未完全模擬實際臨床給藥和回輸過程，給藥劑量準確性評估未充分考慮凍存損失、復蘇重懸損失、臨床給藥損失，包裝容器密封性研究不充分［１１］ 。由于自體CAR-T細胞治療藥品通常儲存在＜-130 ℃的極低溫條件下，包材性能可能受到低溫影響而發(fā)生變化，包裝密封性研究需在實際凍存的冷凍條件和有效期下開展。② 未充分考慮臨床使用、工藝驗證和商業(yè)化操作的可銜接性，單采血采集管理規(guī)范和注射液回輸管理規(guī)范不完善。由于自體CAR-T細胞治療藥品全流程的兩端涉及醫(yī)療機構的參與，質(zhì)量管理方式具有特殊性，為有效保證采集細胞的質(zhì)量和藥品的安全回輸，上市階段需制定單采和回輸規(guī)范。單采和回輸規(guī)范需基于臨床研究和工藝驗證等情況進行完善，并確保商業(yè)化策略準確和有效地實施。
３. 總結與展望
國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心與時俱進地發(fā)布了一系列自體CAR-T細胞治療藥品上市階段藥學研究要求的技術指導原則，但在審評過程中發(fā)現(xiàn)上市申報資料仍存在完整性和規(guī)范性等諸多問題，本文結合審評經(jīng)驗，對藥學研究各方面的常見問題和關注要點進行了討論，希望有助于提升對指導原則的理解，提高申報資料質(zhì)量，助力具有臨床價值的藥品盡快上市，最大限度地滿足患者用藥需求。
當前自體CAR-T細胞治療藥品在技術路徑、生產(chǎn)成本和同質(zhì)化等方面存在局限性，新一代自體CAR-T細胞治療藥品必然面臨新平臺、新技術、新模式、新標準的背景和挑戰(zhàn)。藥學研究是一項全面而復雜的系統(tǒng)工程，本文不可能詳盡，需與時俱進加強申請人與國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的溝通交流。
內(nèi)容來源：中國新藥雜志２０２５ 年第３４ 卷
來源：Internet
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