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1、概述

國辦發(fā)53號文提到要促進仿制藥質量提升，將仿制藥質量和療效一致性評價逐步向滴眼劑、貼劑、噴霧劑等劑型拓展。口服固體制劑、注射劑的一致性評價基本接近尾聲，馬上就要迎來滴眼劑的一致性評價，促進眼用制劑仿制藥的高質量發(fā)展。

國內(nèi)市場上的滴眼劑以溶液型居多，約90%的滴眼劑均是溶液型，混懸型和乳劑型滴眼液極少。經(jīng)前期文獻調研，匯總了目前混懸型和乳劑滴眼劑的相關情況，具體如下表所示:

復雜滴眼液或延長藥物在眼部的作用時間或提高藥物滲透性，均在一定程度上提高其生物利用度，較少給藥頻率，極大提升患者用藥依從性，具有一定的臨床價值。那么，究竟是什么原因導致復雜滴眼劑的仿制如此少？筆者結合以往工作經(jīng)驗對此進行深度分析，以期對即將開展的滴眼劑一致性評價有所幫助。

2、復雜滴眼劑的仿制壁壘

混懸型和乳劑型滴眼劑均屬于復雜滴眼劑，目前國內(nèi)外均無專門針對復雜滴眼劑的指導原則，筆者結合國內(nèi)外分散的技術要求（如FDA個藥指南、日本IF文件等）對其仿制壁壘進行解讀。

2.1 處方工藝復雜

滴眼劑一般要求Q1、Q2與參比制劑保持一致，復雜滴眼劑的處方可能需要加助懸劑、乳化劑等輔料，且不同的輔料型號對產(chǎn)品質量有很大影響，所以需特別關注所用輔料的型號問題。

生產(chǎn)工藝較復雜，可能需要分步滅菌，即原輔包分別滅菌后再無菌灌裝，無菌/滅菌工藝的影響因素較多，十分考驗企業(yè)的GMP管理水平及無菌保障能力。

對于混懸型滴眼液，需關注原料藥粒度（為避免刺激性，原料藥粒度一般不大于10μm），可能會涉及到無菌研磨。

2.3 質量研究

復雜滴眼劑的質控要求更多，除常規(guī)考察外，可能仍需要考察粒度分布、體外釋放、粘度或沉降體積等。

抑菌效力：多劑量滴眼劑一般應加適當抑菌劑。經(jīng)前期文獻調研發(fā)現(xiàn)，對于抑菌效力的要求，中國嚴于美國和日本。部分來自日本的參比制劑，其抑菌效力可能無法滿足中國藥典A或B的要求，那么仿制藥可能就需要調整抑菌劑的種類或用量，以滿足中國藥典抑菌效力要求，切實保障眼用制劑安全性，降低眼部微生物的感染風險。

單劑量滴眼劑裝量：我國目前單劑量批準了從0.2-1.0ml不等的裝量，結合實際臨床使用，同時參考FDA《Quality Considerations for Topical Ophthalmic Drug Products》，比較推薦的單劑量滴眼劑的裝量是0.4mL。

滴出量：滴眼劑的滴出量不僅受滴眼劑本身特性，如密度、粘度等因素的影響，同時還受滴眼劑用塑料瓶的影響。FDA規(guī)定滴出量范圍為20-70μl，仿制藥與參比制劑在±10%范圍內(nèi)，業(yè)界同仁可參照執(zhí)行。

粒度分布：混懸型滴眼劑質量研究通常應包含粒度和粒度分布的研究。需關注樣品的制備方法，同時粒度測定方法需經(jīng)過驗證以確保方法的準確性和可靠性，可考慮采用群體生物等效性（PBE）研究等分析方法進行數(shù)據(jù)對比，以確保仿制藥質量與參比制劑的一致性。

體外釋放：需關注體外釋放方法的篩選，應具有一定的區(qū)分力，能夠反應處方工藝參數(shù)的變化。FDA為支持復雜眼用制劑的仿制，專門資助針對復雜眼用制劑的相關研究，其中就包括開發(fā)更接近體內(nèi)生理條件的新型體外釋放方法。

樣品批次要求：由于復雜滴眼劑處方工藝及質量控制的復雜性，其質量對比研究的樣品批次一般要求不低于3批。

2.4 穩(wěn)定性

穩(wěn)定性考察中應根據(jù)藥液與包裝系統(tǒng)（含標簽、油墨）的接觸情況，設置合理的穩(wěn)定性考察樣品放置方式，建議在穩(wěn)定性考察過程中增加樣品倒置（平放）等考察，以全面考察內(nèi)容物與內(nèi)塞等密封組件、標簽和/或油墨的相容性。

如使用半透性包材，需設置低濕條件穩(wěn)定性考察；乳劑型/混懸型滴眼劑可能需考察凍融循環(huán)穩(wěn)定性，以充分評估運輸和處理過程中可能遇到的任何高溫和低溫變化的影響；中國藥典規(guī)定滴眼液開封后4周丟棄，故需設計使用中穩(wěn)定性，依據(jù)參比制劑說明書的用法用量進行使用中穩(wěn)定性研究，建議采用近效期樣品。

3、小結

滴眼劑一致性評價的序幕即將拉開，為促進眼用制劑仿制藥的高質量發(fā)展，特針對復雜滴眼劑研發(fā)中的難點進行探討分析，以期對業(yè)界有一定的啟示作用。

參考文獻

FDA：《Quality Considerations for Topical Ophthalmic Drug Products》

FDA：個藥指南，如妥布霉素地塞米松混懸型滴眼液

PMDA：吡諾克辛滴眼液的IF文件