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2025年4月18日，ICH發(fā)布了《Q1：原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)》第二階段指南文件，正式向公眾征求意見。該指南整合現(xiàn)行7份指南（包括：ICH Q1A-F系列和Q5C，并移除了以前指南標(biāo)題里醒目的New字樣）的全部內(nèi)容，將其合并為一個(gè)全面的穩(wěn)定性指南，目標(biāo)是簡化指南體系，促進(jìn)對核心穩(wěn)定性原則的統(tǒng)一解釋，填補(bǔ)潛在的空白和模糊領(lǐng)域，同時(shí)引入新的技術(shù)議題，如風(fēng)險(xiǎn)管理的創(chuàng)新工具和先進(jìn)療法的穩(wěn)定性考慮。

 

修訂歷程始于2022年11月，當(dāng)時(shí)成立了專家工作組（Expert Working Group，簡稱EWG），批準(zhǔn)了一份指南修訂概念性文件。隨后，經(jīng)過多次草案的發(fā)布、反饋和修訂，最終在2025年4月形成了這一步文件。該文件將在公眾意見征詢后進(jìn)一步修訂，并在后續(xù)步驟中完善。按概念性文件中的規(guī)劃，正式指南（即第四階段文件）將于2025年第4季度落地。

 

ICH建議藥企在審查草案指南時(shí)，應(yīng)先通讀整個(gè)指南，因?yàn)槠浣M織結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有ICH穩(wěn)定性指南不同，某些內(nèi)容可能在不同章節(jié)中呈現(xiàn)。同時(shí)ICH強(qiáng)調(diào)指南無法提供所有產(chǎn)品特定場景的指導(dǎo)。此外，指南允許在科學(xué)合理的情況下采用替代方法。

 

 

 

*上圖是新版Q1整合的7份指南，截取自識林ICH指南匯總索引頁面，其中Q1F于2006年被撤銷，ICH將氣候帶III和IV的儲(chǔ)存條件決策交給各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)和WHO。

 

整合7份指南的新架構(gòu)

 

新版ICH Q1征求意見稿包含18個(gè)章節(jié)，涵蓋了從穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)到數(shù)據(jù)評估、標(biāo)簽聲明以及產(chǎn)品生命周期管理的各個(gè)方面。此外，還包括3個(gè)附錄，分別提供關(guān)于穩(wěn)定性方案設(shè)計(jì)、穩(wěn)定性建模和先進(jìn)療法藥品（Advanced Therapy Medicinal Products，簡稱ATMPs）穩(wěn)定性的補(bǔ)充指導(dǎo)。

 

各章節(jié)主要內(nèi)容簡介如下：

 

1. 引言（Introduction）

 

引言章節(jié)為理解指南的范圍和與現(xiàn)有穩(wěn)定性指南的格式差異提供了基礎(chǔ)。ICH建議讀者首先閱讀此章節(jié)，并在閱讀指南時(shí)參考。

 

2. 強(qiáng)力和強(qiáng)制條件下的開發(fā)穩(wěn)定性研究（Development Stability Studies Under Stress and Forced Conditions）

 

該章節(jié)指導(dǎo)如何利用早期開發(fā)階段生成的數(shù)據(jù)（如了解內(nèi)在穩(wěn)定性、潛在降解產(chǎn)物/途徑、確認(rèn)方法適用性以及支持方法驗(yàn)證）來設(shè)計(jì)穩(wěn)定性方案并支持長期儲(chǔ)存。此章節(jié)內(nèi)容整合了現(xiàn)有ICH Q1A和/或Q5C中關(guān)于強(qiáng)力穩(wěn)定性試驗(yàn)和強(qiáng)制降解的內(nèi)容。

 

3 - 7. 長期穩(wěn)定性方案設(shè)計(jì)（Protocol Design for Formal Stability Studies）

 

這些章節(jié)旨在共同建立長期穩(wěn)定性方案。它們結(jié)合、對齊、澄清并升級了ICH Q1A和Q5C中關(guān)于主要穩(wěn)定性研究的內(nèi)容，提供了關(guān)于主要穩(wěn)定性方案的具體指導(dǎo)、提交時(shí)的最低數(shù)據(jù)建議、屬性選擇以及代表性批次的識別，明確了長期和加速儲(chǔ)存條件，并闡述了這些原則如何適用于其他方案，如穩(wěn)定性承諾或支持批準(zhǔn)后變更的方案。

 

8 - 11. 補(bǔ)充穩(wěn)定性研究（Supplementary Stability Studies）

 

這些章節(jié)提供了補(bǔ)充主要穩(wěn)定性研究的其他研究指導(dǎo)。

 

光穩(wěn)定性（Photostability）：與ICH Q1B一致，為藥品的推薦儲(chǔ)存條件提供信息。此章節(jié)指導(dǎo)應(yīng)與第2節(jié)的指導(dǎo)結(jié)合使用。

 

中間體的加工和儲(chǔ)存時(shí)間穩(wěn)定性（Stability Considerations for Processing and Holding Times for Intermediates）：新引入內(nèi)容，明確了何時(shí)應(yīng)在監(jiān)管提交中包含數(shù)據(jù)，何時(shí)可在藥品質(zhì)量體系（Pharmaceutical Quality System，簡稱PQS）內(nèi)管理數(shù)據(jù)。

 

短期儲(chǔ)存條件（Short-Term Storage Conditions）：新引入內(nèi)容，為支持標(biāo)簽上包含短期儲(chǔ)存條件的產(chǎn)品提供指導(dǎo)。此章節(jié)不適用于所有藥品。

 

使用中穩(wěn)定性（In-Use Stability）：新引入內(nèi)容，為支持藥品的使用期限和儲(chǔ)存條件提供指導(dǎo)。

 

12. 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、新型輔料和佐劑（Reference Materials, Novel Excipients and Adjuvants）

 

新引入內(nèi)容，提供了如何使用ICH Q1草案指南的其他章節(jié)關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、新型輔料和佐劑的指導(dǎo)。

 

13. 數(shù)據(jù)評估（Data Evaluation）

 

該章節(jié)提供了數(shù)據(jù)評估的指導(dǎo)，包括重新檢驗(yàn)期和有效期的一般考慮、數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)評估、外推和呈現(xiàn)。內(nèi)容與現(xiàn)行的ICH Q1E一致，并應(yīng)在應(yīng)用統(tǒng)計(jì)方法時(shí)與附錄2結(jié)合使用。

 

14. 標(biāo)簽（Labelling）

 

該章節(jié)提供了關(guān)于標(biāo)簽和儲(chǔ)存聲明以及從穩(wěn)定性研究中得出的超出標(biāo)簽聲明的偏離的指導(dǎo)。

 

15. 穩(wěn)定性承諾和產(chǎn)品生命周期管理（Stability Considerations for Commitments and Product Lifecycle Management）

 

該章節(jié)提供了關(guān)于產(chǎn)品生命周期管理的穩(wěn)定性承諾的指導(dǎo)，包括批準(zhǔn)后變更的新指導(dǎo)。關(guān)于承諾的內(nèi)容與ICH Q1A一致，關(guān)于引入新劑型的內(nèi)容與ICH Q1C一致。

 

16 - 17. 術(shù)語表和參考文獻(xiàn)（Glossary and References）

 

這些章節(jié)提供了術(shù)語表和參考文獻(xiàn)。

 

18. 附錄（Annexes）

 

指南草案包括3個(gè)附錄：

 

附錄1（Annex 1）：包括關(guān)于括號法和矩陣法的指導(dǎo)，目前包含在ICH Q1D中。提供了基于知識和風(fēng)險(xiǎn)的方案減少的新指導(dǎo)。

 

附錄2（Annex 2）：提供穩(wěn)定性建模的指導(dǎo)。包括目前在ICH Q1E中提供的指導(dǎo)以及使用增強(qiáng)穩(wěn)定性建模的新指導(dǎo)。

 

附錄3（Annex 3）：新引入內(nèi)容，提供關(guān)于ATMPs穩(wěn)定性的指導(dǎo)。該附錄是核心ICH Q1草案指南的補(bǔ)充，而不是ATMPs的獨(dú)立指南。