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1.現(xiàn)場核查資料提交的流程

 

1、項(xiàng)目申報(bào)后40個(gè)工作日內(nèi)會(huì)下發(fā)現(xiàn)場核查通知，可登錄申請(qǐng)人之窗（https://www.cfdi.org.cn/）進(jìn)行下載。 

 

2、收到現(xiàn)場核查通知書后約2個(gè)自然日后可登錄CFDI查驗(yàn)中心進(jìn)行現(xiàn)場核查需提交資料的模板下載（https://www.cfdi.org.cn/） 

 

3、需在20個(gè)工作日內(nèi)完成資料的填寫及提交。其中資料需填寫后蓋章上傳。提交后下載表格再次蓋章后郵寄紙質(zhì)資料至查驗(yàn)中心。需注意的是，在資料填寫時(shí)可選擇可接受核查的時(shí)間，此前需確認(rèn)核查所需的文件資料及物料資料（如需動(dòng)態(tài)核查）均已準(zhǔn)備妥當(dāng)。

 

4、資料提交后，CFDI會(huì)根據(jù)提交的資料進(jìn)行核查計(jì)劃和方案的制作。

 

5、核查分為國家局核查、國家局委派當(dāng)?shù)厥【趾瞬榛驀揖治馄渌【?、地方局核查等等。在CFDI方案做好后會(huì)同時(shí)提交CDE并下發(fā)協(xié)查或核查通知至核查部門。此后企業(yè)要做的即是安心準(zhǔn)備迎檢即可。

 

2.現(xiàn)場核查準(zhǔn)備階段

 

準(zhǔn)備階段分為研制準(zhǔn)備（資料準(zhǔn)備及物料準(zhǔn)備）和生產(chǎn)現(xiàn)場準(zhǔn)備（資料準(zhǔn)備和現(xiàn)場準(zhǔn)備）

 

2.1研制現(xiàn)場準(zhǔn)備

 

2.1.1物料準(zhǔn)備

 

如核查涉及動(dòng)態(tài)核查，需提前準(zhǔn)備大規(guī)格至少1批次物料備查（包括原輔包等）。

 

2.1.2文件資料

 

①原始記錄

 

按分析/制劑或小試/中試/驗(yàn)證批等進(jìn)行分類管理，資料/原始記錄等做好書簽類目及相關(guān)索引工作；涉及周期較長等建議做好詳細(xì)的電子目錄及索引工作，特定及特殊的試驗(yàn)?zāi)夸浶杈_所引導(dǎo)頁碼（如方法學(xué)轉(zhuǎn)移、方法學(xué)驗(yàn)證及穩(wěn)定性等必查資料盡量做到精準(zhǔn)的頁碼索引，為核查期間的工作打好前站。）

 

②對(duì)照品

 

研究期間所用對(duì)照品（與申報(bào)資料一致）需做好文件夾工作，包括COA、解析報(bào)告、合同發(fā)票、照片及位置索引。

 

需要注意的是用完的對(duì)照品若情況允許建議保留原對(duì)照品包裝（即空瓶）備查，若條件一般至少應(yīng)保留標(biāo)簽備查。

 

對(duì)照品合同發(fā)票需明確歸屬對(duì)照品是否為該項(xiàng)目所用，若存在交叉情況需提前理清使用情況及使用臺(tái)賬，做到對(duì)照品使用0交叉；合同和發(fā)票金額需對(duì)應(yīng)，若存在偏差須有相應(yīng)說明。若對(duì)照品為供應(yīng)商贈(zèng)送，需供應(yīng)商提供相應(yīng)的贈(zèng)送證明等；

 

此外對(duì)照品的質(zhì)量問題也是核查關(guān)注點(diǎn)之一，尤其是涉及到方法學(xué)驗(yàn)證或參與計(jì)算的對(duì)照品，其含量或純度等是很關(guān)注的；對(duì)照品的含量一般采用定量核磁含量，對(duì)照品選用原則也是法定對(duì)照品優(yōu)先（一級(jí)對(duì)照）、即有法標(biāo)優(yōu)先選擇法標(biāo)等；

 

在對(duì)照品的使用過程中仍需注意的是需關(guān)注對(duì)照品的性狀及其特性（如是否極易引濕或是否易揮發(fā)等），保障所使用對(duì)照質(zhì)量無明顯下降，保障檢測結(jié)果準(zhǔn)備可控。

 

另外還需關(guān)注對(duì)照品的復(fù)驗(yàn)期，及其單瓶開瓶使用次數(shù)等問題。現(xiàn)場核查時(shí)，對(duì)照品的資料及其現(xiàn)場實(shí)際儲(chǔ)藏環(huán)境是100%必查項(xiàng)。          

 

綜合來講，對(duì)照品管理需做到有來源（合同發(fā)票、贈(zèng)送證明等），有去處（對(duì)照品臺(tái)賬、標(biāo)簽及空瓶等），有歸屬，質(zhì)量可控。

 

③參比制劑

 

參比制劑的管理與對(duì)照品較為相似。其中需要明確的是，參比制劑的包裝不可丟失，必須留存?zhèn)洳椤?/span>

 

若涉及到冷鏈運(yùn)輸或特殊環(huán)境儲(chǔ)存，需保留其相關(guān)運(yùn)輸資料（包括快遞單、溫度運(yùn)輸記錄及相應(yīng)溫度計(jì)校準(zhǔn)記錄）

 

涉及一次性進(jìn)口資料需有完整的資料及目錄（包括原產(chǎn)地證明，通關(guān)單，檢測報(bào)告等）

 

參比制劑的使用須有單獨(dú)的臺(tái)賬管理，做到每支使用均有記錄溯源。中間過程涉及不同部門或公司的使用需提供相應(yīng)的交接單等相關(guān)佐證資料。

 

④交接單

建議項(xiàng)目交接單單獨(dú)留存整理成冊(cè)，在準(zhǔn)備接單與臺(tái)賬對(duì)應(yīng)核對(duì)。

 

⑤委外研究

 

（合同、資質(zhì)、報(bào)告、往來交接記錄等）

 

⑥偏差文件

 

（試驗(yàn)過程中涉及到的偏差，包括AD/OOS/OOT等）

 

⑦人員

 

研究過程中相關(guān)人員培訓(xùn)檔案、勞動(dòng)合同及相關(guān)打卡記錄等（尤其是特殊的休息日、節(jié)假日等相關(guān)操作人員的打卡記錄）

 

2.2生產(chǎn)現(xiàn)場準(zhǔn)備工作

 

2.2.1文件資料

 

①涉及到生產(chǎn)現(xiàn)場首先需準(zhǔn)備完整的公司資質(zhì)（包括營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證及GMP證書或符合性檢查通知書等）

 

②原輔包出入庫臺(tái)賬，轉(zhuǎn)存臺(tái)賬等（100%檢查）

 

③成品臺(tái)賬（100%檢查）

 

④工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告（100%檢查）

 

⑤批記錄（100%檢查）（包括空白批、試機(jī)批、中試批等所有申報(bào)資料體現(xiàn)批次）

 

⑥成品檢驗(yàn)記錄及其他相關(guān)聯(lián)的驗(yàn)證資料

 

⑦原輔料入廠檢驗(yàn)記錄及特定方法驗(yàn)證資料

 

⑧委外檢驗(yàn)（委托單位資質(zhì)、合同、委外報(bào)告及相關(guān)交接資料）

 

⑨其他驗(yàn)證資料：①注射劑：包裝材料清洗滅菌驗(yàn)證、除熱源驗(yàn)證等；培養(yǎng)基模擬罐裝；除菌過濾驗(yàn)證等；無菌系統(tǒng)驗(yàn)證：包括空調(diào)、水、風(fēng)系統(tǒng)等等。②除菌過濾：除上述①資料外，還需濾芯相容性驗(yàn)證等資料及除菌系統(tǒng)相關(guān)性驗(yàn)證等。③口服固體制劑：相關(guān)設(shè)備、工序驗(yàn)證資料等。④中間體存放時(shí)限相關(guān)資料。⑤設(shè)備清潔、保養(yǎng)、維護(hù)、使用記錄等。

 

⑩相關(guān)人員培訓(xùn)記錄（包括入職培訓(xùn)，崗位培訓(xùn)及相關(guān)品種培訓(xùn)）

 

需要注意項(xiàng)目生產(chǎn)階段可接受最差生產(chǎn)條件人數(shù)（比如B級(jí)最差條件做的是7人，當(dāng)時(shí)生產(chǎn)進(jìn)去的是10人），即屬于缺陷。

 

2.2.2現(xiàn)場準(zhǔn)備

 

①保證車間設(shè)備條件無變更、具備相應(yīng)環(huán)境可動(dòng)態(tài)生產(chǎn)。

 

②保證各工序崗位人員在崗，與此前提交資料無顯著性差異。

 

③保證所申報(bào)產(chǎn)品工藝可行，可穩(wěn)定重現(xiàn)。

 

④倉庫

 

3.現(xiàn)場核查流程

 

3.1藥品監(jiān)督管理部門在實(shí)施藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查前，應(yīng)制定核查方案，組織核查組，通知被核查單位，并告知申請(qǐng)人。

3.2核查組一般由2-5名人員構(gòu)成，至少包括1名核查單位所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)選派一名藥品監(jiān)督管理人員作為觀察員協(xié)助核查工作。

3.3一般核查時(shí)間2-5天不等。主要根據(jù)核查內(nèi)容及計(jì)劃進(jìn)行。

3.4首次會(huì)議-會(huì)議由被核查單位準(zhǔn)備匯報(bào)PPT介紹企業(yè)、項(xiàng)目等基本情況。

3.5核查期間老師會(huì)部分時(shí)間在現(xiàn)場看資料，部分時(shí)間會(huì)根據(jù)資料提及情況去現(xiàn)場看實(shí)地現(xiàn)場（包括生產(chǎn)現(xiàn)場、空調(diào)、倉庫、研發(fā)設(shè)備、穩(wěn)定性留樣、對(duì)照品參比制劑留樣地址等、研發(fā)液相圖等）

3.6老師在檢查過程中會(huì)隨時(shí)填寫核查報(bào)告，完成現(xiàn)場核查后，核查組組長組織對(duì)核查情況進(jìn)行討論匯總，形成核查結(jié)果，撰寫《藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場核查報(bào)告》或《藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報(bào)告》。

3.7末次會(huì)議。由組長向被核查單位宣讀核查結(jié)果。

3.8現(xiàn)場核查結(jié)束后，核查組應(yīng)形成綜合評(píng)定結(jié)論，經(jīng)全體人員簽名后按要求將《藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場核查報(bào)告》或《藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報(bào)告》及相關(guān)資料報(bào)送其派出部門。

 

4.注意事項(xiàng)

 

4.1CFDI核查資料填寫：需等待CFDI端口發(fā)布任務(wù)后，從端口下載相應(yīng)的資料模板，首先仿制藥及一致性評(píng)價(jià)執(zhí)行的模板不一致，其次模板也存在版本之分，因此為保障資料準(zhǔn)確無誤，建議等到CFDI端口發(fā)布任務(wù)后下載填寫。

4.2核查期間資料準(zhǔn)備盡量完善，畢竟拖拉，要什么資料都模棱兩可準(zhǔn)備不來。

4.3設(shè)備等需定期清潔、保養(yǎng)、維護(hù)，且有完整的記錄；使用記錄可溯源。

4.4主會(huì)場人員不要太多，畢竟擁擠，要盡量給老師提供通風(fēng)環(huán)境。

4.5核查現(xiàn)場實(shí)地檢查前，需保證實(shí)驗(yàn)室規(guī)范管理，印象很重要。

 

5.現(xiàn)場核查堅(jiān)決不能出現(xiàn)的問題

 

5.1物、卡、帳不符，或存在涂改痕跡等。

5.2現(xiàn)場工藝無法重現(xiàn)，或無法說明工作流程。

5.3現(xiàn)在存在多份并行文件，或報(bào)廢文件等管理混亂不清晰。

5.4車間環(huán)境、氣密性、潔凈條件等不符合GMP要求。

5.5不要再專家面前爭辯事情始末，推卸責(zé)任。

 

6.檢察員提問-回答問題

 

6.1問啥答啥，如果不是你所負(fù)責(zé)的區(qū)域可以說：老師，您稍等一下，我找相關(guān)負(fù)責(zé)人員給您解答。

6.2回答問題需肯定、自信、不要含糊不清，不要出現(xiàn)“我覺得”“應(yīng)該是這樣”“可能...”等含糊的詞語；如果實(shí)在答不上來并且經(jīng)過確認(rèn)確實(shí)屬于疏忽或知識(shí)空白，必要時(shí)可以請(qǐng)教老師，比如：“老師，這個(gè)問題我們確實(shí)是沒有關(guān)注到，請(qǐng)問XXX現(xiàn)在是主流關(guān)注的內(nèi)容么？”等等的；虛心求教，把問題拋回給老師。（該項(xiàng)只適用于無缺陷或一般缺陷等問題，重大問題不適用。）

6.3不要和老師吵架！不要和老師吵架！不要和老師吵架！每個(gè)人對(duì)于問題關(guān)注點(diǎn)和理解點(diǎn)可能都不一樣，如果老師提出了不同想法，你這邊不認(rèn)可，切記不要直接頂撞老師，可以下來后和自己的領(lǐng)導(dǎo)反饋專家老師的意見后溝通確認(rèn)給出恢復(fù)，切記直接頂撞。畢竟尺有所長，寸有所短，目光所及之處亦有長短。

6.4如果你沒聽懂問題，先弄清楚問題在回答；只回答需要答的，不過分延申，避免節(jié)外生枝；只拿需要拿的資料，不過分?jǐn)U展。

6.5如果在檢查期間經(jīng)與專家老師溝通發(fā)現(xiàn)了漏補(bǔ)的試驗(yàn)內(nèi)容，可以借助現(xiàn)場核查期間的時(shí)間盡快完成相應(yīng)試驗(yàn)內(nèi)容，爭取在老師完成核查報(bào)告時(shí)提供響應(yīng)數(shù)據(jù)，避免落下缺陷。

6.6試驗(yàn)只按SOP做，不做超SOP事情。

6.7不要在現(xiàn)場小團(tuán)隊(duì)聚頭蛐蛐，你要相信你聲音再小，看起來也像是有問題。無論有什么問題，出了主會(huì)場在討論。

6.8保證數(shù)據(jù)真實(shí)性、可靠性。不對(duì)數(shù)據(jù)弄虛作假。

 

7.易忽略的問題（持續(xù)更新）

 

7.1車間稱量時(shí)稱量工具量程不對(duì)（涉及到原輔料，稱重范圍差異較大，稱量工具需合理選擇，避免過載或未達(dá)稱量起始重量范圍）

7.2車間可挪動(dòng)設(shè)備是否有相應(yīng)校準(zhǔn)記錄（如公斤稱）

7.3設(shè)備是否有明確定制線，且在相應(yīng)范圍內(nèi)。定制線使用是否合理。

7.4設(shè)備管道流向和內(nèi)容物是否有清晰標(biāo)識(shí)。

7.5生產(chǎn)現(xiàn)場需注意污染情況（是否存在人物污染或環(huán)境污染等）

7.6記錄需復(fù)核、不應(yīng)有涂改情況，關(guān)鍵步驟需雙人復(fù)核，生產(chǎn)流程是否清晰。

7.7QC實(shí)驗(yàn)室檢查：所用設(shè)備是否凈校準(zhǔn)，校準(zhǔn)是否在效期內(nèi)；實(shí)驗(yàn)室環(huán)境；

7.8樣品是否有按規(guī)定取樣，留置法定留樣，是否有相應(yīng)的請(qǐng)驗(yàn)單，內(nèi)容是否一致可溯源。

7.9精密實(shí)驗(yàn)所用天平是否經(jīng)過校準(zhǔn)且在效期內(nèi)、天平放置環(huán)境是否減震。

7.10實(shí)驗(yàn)室易制毒管理是否規(guī)范及按流程操作。

7.11研發(fā)現(xiàn)場檢查一定會(huì)看研究期間的液相圖譜，一般專家老師會(huì)先看紙質(zhì)資料，從中標(biāo)記相關(guān)想要了解的圖譜，到時(shí)候可以提前與老師了解想看內(nèi)容，提前準(zhǔn)備定位哪臺(tái)機(jī)器，避免現(xiàn)場找，容易混亂。

7.12特殊運(yùn)輸?shù)奈锪希▍⒈?、?duì)照品、物料）等的冷鏈資料很容易忽視，有的時(shí)候?qū)＜依蠋熞矔?huì)看快遞單。

7.13研制現(xiàn)場對(duì)于穩(wěn)定性箱或穩(wěn)定性房的管理一定要規(guī)范，這是100%必檢查項(xiàng)目，首先確保臺(tái)賬-箱-實(shí)物位置一致，其次確保箱校準(zhǔn)范圍與使用范圍一致