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在醫(yī)療器械的研發(fā)與生產(chǎn)過程中，滅菌是確保產(chǎn)品安全性的核心環(huán)節(jié)。由于輻照滅菌具備高效率、無化學(xué)污染、能量消耗低、工藝參數(shù)易控制等優(yōu)點，被越來越多的企業(yè)作為首選的滅菌方法。雖然輻照滅菌的工藝本身并不復(fù)雜，但是其滅菌研究要求并不低，尤其是輻照滅菌劑量選擇的背后邏輯。本文結(jié)合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)與個人的滅菌實踐，系統(tǒng)解析輻照滅菌的知識要點（附主要輻照工藝的劑量設(shè)定流程圖）和常見的問題，期望能夠給器械工程師帶來一些啟示。

 

1.輻照滅菌法規(guī)

 

輻照滅菌需要參考的核心標(biāo)準(zhǔn)以及指南主要包括:

 

GB182780.1-2015 醫(yī)療器械產(chǎn)品滅菌 輻射 第一部分 醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求以及指南

 

GB18280.2-2015第二部分 建立滅菌劑量

 

GB18280.3-2015 第三部分 劑量測試指南

 

ISO11137.1-2025 Sterilization of healthcare products radiation part 1 requirements  development ,validation and routine control of a sterilizaiton process of medical device 

 

ISO11137.2-2013 Sterilization of healthcare products radiation part 2 establish sterilization dose 

 

ISO11137.3-2017 Guidance on dosimetric aspects of development ,validation and routine control

 

ISO11138-1 醫(yī)療器械滅菌 生物指示劑一般要求

 

AAMI TIR29-2019 Guidance for process control in radiation process

 

AAMI TIR33 Sterilization of healthcare products radiation substantiation of a selected sterilization dose-Method Vdmax

 

AAMI TIR40 sterilization of heathcare products-radiation-product adoption and alternative sample plans for verification dose experiments and sterilization dose audits 

 

2.輻照滅菌驗證簡介

 

輻照滅菌包括伽馬射線滅菌、電子束滅菌以及X射線滅菌。伽馬射線利用放射性同位素（如鈷-60、銫-137）衰變釋放的高能光子（γ射線），穿透力強(qiáng)。電子束（E-beam）通過加速器產(chǎn)生高能電子束，直接轟擊目標(biāo)物，穿透力較弱。X射線通過加速器產(chǎn)生高能電子裝機(jī)金屬靶（如鎢）后轉(zhuǎn)換生成，穿透力接近伽馬射線。

 

輻照滅菌的主要工藝流程如下。應(yīng)當(dāng)先進(jìn)行設(shè)備的IQ/OQ驗證，然后進(jìn)行特定產(chǎn)品的滅菌工藝驗證。滅菌工藝驗證包括劑量設(shè)定、劑量分布、劑量耐受實驗。

 

 

3.輻照滅菌設(shè)備IQ/OQ

 

不同的輻照滅菌方式所采用的設(shè)備有所差異。按照標(biāo)準(zhǔn)要求，其安裝確認(rèn)(IQ)總體大致要求包括：傳輸系統(tǒng)測試（包括軟件）、冷卻系統(tǒng)確認(rèn)、劑量測量系統(tǒng)驗證和校準(zhǔn)（包括軟件）、加速器控制系統(tǒng)（軟件確認(rèn)）、輻照裝置確認(rèn)（例如電子能量、平均束流量）。

 

OQ主要確認(rèn)輻射劑量分布是否符合要求，劑量和工藝參數(shù)的關(guān)系應(yīng)當(dāng)建立。比如伽馬射線應(yīng)當(dāng)建立時間或者傳送帶速度和劑量之間的關(guān)系等。

 

4.輻照滅菌劑量設(shè)定

 

為了使得無菌保障水平達(dá)到10-6，輻射滅菌最關(guān)鍵的兩個變量就是生物負(fù)載以及輻射劑量。因此滅菌工藝開發(fā)的第一步是確定適合產(chǎn)品的滅菌劑量。以下是兩種較為常規(guī)的方法用于輻照劑量的設(shè)定。

 

1. 基于生物負(fù)載設(shè)定劑量

 

理論上使用越大的輻射劑量，微生物更容易被殺滅。但是很多材料是不耐受大的輻射劑量的，尤其是高分子材料。因此針對這種并不耐受高輻射劑量的材料來說，如果只有輻射滅菌這一種滅菌方法可選，那就需要降低輻射劑量。ISO11137.2給出了該劑量設(shè)定的常規(guī)步驟，如下流程圖所示。簡單來說，該方法就是先測定生物負(fù)載，根據(jù)生物負(fù)載平均水平選取10-2對應(yīng)的輻射劑量對產(chǎn)品進(jìn)行照射（標(biāo)準(zhǔn)ISO11137.2表格5和6查表），然后確定陽性情況是否符合要求（＜2個陽性）。若符合要求，則選取對應(yīng)的10-6劑量作為設(shè)定最低劑量。

 

這種方法的的弊端在于劑量設(shè)定的檢驗量太大。需要選取100個樣品對產(chǎn)品進(jìn)行照射，然后測試無菌數(shù)量是否小于2個。如果我們的產(chǎn)品是高附加值材料，使用該方法的成本較大。

 

 

2. 增量劑量試驗推算劑量

 

這個方法是用經(jīng)過一系列增量劑量輻射的產(chǎn)品樣本的無菌試驗結(jié)果估計劑量。通過逐步增加輻照劑量（如2kGy遞增），測定不同劑量下的存活菌數(shù)，繪制劑量-存活曲線。該方法比較復(fù)雜，一般很少使用。

 

3. Vdmax 15kgy和25kgy證實法

 

對于一些相對耐受輻射的材料來說，較為常見的是選擇Vdmax 15kgy或者25kgy。該方法也是目前較為普遍的輻射滅菌方法。其驗證過程和以上第一種方法流程較為類似，只不過最終在驗證無菌性能時可以選取較少的樣本量進(jìn)行檢測。

 

劑量設(shè)定前應(yīng)當(dāng)分析產(chǎn)品的滅菌包裝、裝載方式、裝載密度。選取最worse-case產(chǎn)品當(dāng)做過程挑戰(zhàn)裝置進(jìn)行滅菌研究。

 

5.輻照滅菌劑量分布

 

完成劑量設(shè)定后，表明該劑量是能夠使產(chǎn)品達(dá)到無菌保障水平的。但是由于輻照滅菌的特殊性，不同位置的劑量會存在差異。因此，應(yīng)當(dāng)研究滅菌劑量分布的情況，以確認(rèn)最終能夠接受的滅菌劑量。

 

例如某個產(chǎn)品10-6滅菌對應(yīng)劑量為15kgy，通過劑量分布驗證確認(rèn)劑量分布系數(shù)或不均勻度，得到最小計量值為20kgy，最大值為25kgy，可選取21kgy作為日常滅菌過程應(yīng)該控制的滅菌劑量。需要注意的是，我們是希望均勻度降到最低，最終的劑量盡可能小，這樣才能盡量確保產(chǎn)品性能不受影響。當(dāng)均勻度無法改變時，則需要考慮將產(chǎn)品的初始等控制到最低，選取方法1或者15kgy Vdmax進(jìn)行驗證。

 

劑量分布測試應(yīng)當(dāng)明確過程中的滅菌主要參數(shù)，例如電子束滅菌關(guān)注束下速度、掃描寬度、束流強(qiáng)度、是否翻面等。

 

6.輻照滅菌劑量耐受

 

產(chǎn)品是否能耐受的住輻射，滅菌后物理、化學(xué)性能能否滿足要求，則需要進(jìn)行劑量耐受試驗。選取日常滅菌劑量上下范圍進(jìn)行劑量耐受挑戰(zhàn)試驗，例如日常劑量為25kgy，選取15kgy、18kgy、21kgy、25kgy，28kgy 5個點進(jìn)行耐受測試研究。通常在供應(yīng)商滅菌后，由甲方對產(chǎn)品性能進(jìn)行測試并分析不同劑量下產(chǎn)品性能是否有明顯變化。

量分布測試應(yīng)當(dāng)明確過程中的滅菌主要參數(shù)，例如電子束滅菌關(guān)注束下速度、掃描寬度、束流強(qiáng)度、是否翻面等。

 

7.輻照滅菌常見問題

 

驗證報告不完整

 

應(yīng)當(dāng)提供滅菌全包的驗證報告，包括IQ/OQ/PQ（劑量設(shè)定、劑量分布、劑量耐受）報告。

 

劑量審核未按要求時間間隔執(zhí)行

 

輻照滅菌需要定期進(jìn)行劑量審核，以證實產(chǎn)品持續(xù)能夠滿足無菌保障水平的要求。通常情況下間隔周期為1個月或3個月。很多公司完成滅菌確認(rèn)后，往往忽視后續(xù)的劑量審核，因此應(yīng)當(dāng)對此足夠重視。

 

缺少裝載分析

 

當(dāng)產(chǎn)品有很多型號規(guī)格時，如何有效分析最挑戰(zhàn)的型號至關(guān)重要。例如厚度不同，輻照的穿透力顯然不同。表面積不同，劑量分布也自然不同。在驗證前，應(yīng)當(dāng)充分分析產(chǎn)品裝載密度，選取最挑戰(zhàn)樣品進(jìn)行驗證。

 

初始污染菌的驗證

 

對于輻照滅菌來說，初始污染菌是非常重要的控制參數(shù)。因此需要系統(tǒng)的驗證初始污染菌，包括細(xì)菌的選擇（5種細(xì)菌）、回收率的計算。