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內(nèi)容提要：隨著經(jīng)濟發(fā)展和個人外貌意識的不斷增強，面部填充產(chǎn)品得到迅速的發(fā)展。我國醫(yī)療美容行業(yè)雖然起步較晚，產(chǎn)品少、對該類產(chǎn)品風(fēng)險認知不足、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)待優(yōu)化，不良反應(yīng)也一直存在，因此針對填充產(chǎn)品的安全性評價就顯得格外重要。文章對該類產(chǎn)品的物理評價指標(biāo)及方法進行簡要介紹。

 

關(guān) 鍵 詞：醫(yī)療美容 面部填充 物理性能 安全性評價

 

隨著居民生活水平的提高，個人外貌意識增強，同時，伴隨科技水平的不斷進步，全球醫(yī)療美容市場蓬勃發(fā)展[1]。美國整形外科協(xié)會數(shù)據(jù)顯示，2020年整形外科醫(yī)生進行的1560萬例整容手術(shù)中，排名第二的就是面部填充[2]。我國醫(yī)療美容行業(yè)雖然起步較晚，但由于需求量大，所以發(fā)展也十分迅速。特別是近年來，隨著醫(yī)療美容接受程度的不斷提升，該類產(chǎn)品更是取得了快速的發(fā)展[3,4]。目前，用于面部填充的材料較多，主要包括硅橡膠、聚四氟乙烯等植入填充材料以及膠原蛋白和透明質(zhì)酸等注射填充材料[5]。

 

面部填充雖然具有微創(chuàng)、風(fēng)險小、不良反應(yīng)發(fā)生率低的優(yōu)勢，但也可能會引起腫脹、淤青等不良反應(yīng)，甚至有皮膚和組織壞死、腦栓塞及失明的風(fēng)險[6]。因此，針對填充產(chǎn)品的安全性評價就顯得格外重要，本文對該類產(chǎn)品的物理評價指標(biāo)及方法進行簡要介紹。

 

1.醫(yī)療美容面部填充材料的分類

 

注射填充物產(chǎn)品按照材料的可降解程度以及效果的持續(xù)時間分為可降解填充物和不可降解填充物，而可降解的填充物又根據(jù)其降解的時間長短分為短期降解和“半永久”降解材料[7]。此外，還有脂肪、富血小板血漿等來源于自體組織的填充材料。

 

1.1 可降解面部填充材料

 

短期降解面部填充材料。在可降解的填充材料中最被大眾所熟知的是透明質(zhì)酸類產(chǎn)品，其降解時間一般為1 年。其他填充材料，如聚己內(nèi)酯、左旋聚乳酸的降解時間一般為1~2年[7]。可降解填充物的優(yōu)點是其引起的局部組織反應(yīng)較小，但是其缺陷也很明顯，就是降解時間短。因此，在這類產(chǎn)品的生產(chǎn)中常常需要使用化學(xué)交聯(lián)等方式來延長其降解時間[8]。

 

“半永久”面部可填充材料。一些材料在體內(nèi)降解周期一般為數(shù)年，因此被稱為“半永久”填充材料。相較于透明質(zhì)酸等短期降解的材料，此類材料引起組織反應(yīng)的概率較高[8]。羥基磷灰石是人體骨骼和牙齒中的一種礦物質(zhì)成分，具有良好的生物相容性。該類產(chǎn)品的維持效果可長達數(shù)年，最終降解為可以被人體吸收的鈣離子和磷酸鹽。近年來被廣泛應(yīng)用于頜面外科等領(lǐng)域，主要作用是對面部皺紋和軀體等部位的填充。2006年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準羥基磷灰石用于治療鼻唇溝等面部皺紋和人類免疫缺陷病毒感染患者面部脂肪萎縮癥[7,9]。

 

1.2 不可降解面部填充材料

 

不可降解的填充材料主要有聚甲基丙烯酸甲酯、硅膠、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺等。這類填充物一旦注入人體將永久停留在體內(nèi)，雖然其可以持久地發(fā)揮填充作用，但也會帶來遠期并發(fā)癥( 如移位、肉芽腫) 的困擾[8]。

 

聚甲基丙烯酸甲酯是一種永久性的軟組織填充材料。2006 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準聚甲基丙烯酸甲酯應(yīng)用于鼻唇溝皺紋、面頸部深層皺紋等軟組織填充[10]。我國于2002 年批準聚甲基丙烯酸甲酯產(chǎn)品上市，適應(yīng)證為鼻唇溝皺紋或鼻骨段的填充[11]。相關(guān)研究顯示，在相同的注射量下，聚甲基丙烯酸甲酯和傳統(tǒng)的透明質(zhì)酸相比，血管栓塞的風(fēng)險較低，但是在臨床出現(xiàn)肉芽腫等并發(fā)癥時聚甲基丙烯酸甲酯顆粒無法取出，所以近年來該類產(chǎn)品在國內(nèi)應(yīng)用較少[7]。

硅膠的主要成分是氧化硅，其形式豐富多樣，包括固體、凝膠和液體。硅膠可用于治療面部皺紋，以及唇部和鼻部畸形的手術(shù)[12]。但是鑒于硅膠在臨床使用中所產(chǎn)生的皮膚腫脹、瘢痕、面部變形等并發(fā)癥是不可逆的，并且液態(tài)硅膠能夠通過血管移動至身體其他部位造成阻塞，因此目前我國尚未批準注射類硅膠產(chǎn)品[7,13]。

 

1.3 自體組織填充材料

 

自體脂肪細胞因為取材容易、操作簡單、組織相容性好等優(yōu)點逐漸廣泛應(yīng)用于臨床。相關(guān)研究表明，使用自體脂肪具有相當(dāng)高的有效性和安全性，患者接受度和自我評價滿意度較高，并且相較于左旋聚乳酸、羥基磷灰石、聚甲基丙烯酸甲酯等合成材料，使用自體脂肪的成本較低，因此其有望成為“最具成本效益”的填充材料，現(xiàn)逐漸被探索用于面部塑型填充[14]。

 

富血小板血漿是將全血進行體外離心得到的富含高濃度血小板及多種生長因子（如血小板源性生長因子、血管內(nèi)皮細胞生長因子、成纖維細胞生長因子）的血漿，具有調(diào)節(jié)細胞增殖分化、促進血管增生等作用。由于制備方法的不同，成品中所含成分的比例也不盡相同。通常說的富血小板血漿指的是液體血小板的懸浮液——含白細胞的富血小板血漿，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于創(chuàng)面修復(fù)、皮膚美容等各個領(lǐng)域，臨床使用中常常聯(lián)合脂肪細胞以提高移植的成功率。

 

2.物理性能評價指標(biāo)及方法

 

2.1 外觀

 

外觀的檢查通常包括顏色、形態(tài)、是否存在雜質(zhì)等。一般進行目視觀察，可參考《中華人民共和國藥典（四部）》（2020 版）中0904 可見異物檢查法?？梢姰愇餀z查法包括燈檢法和光散射法。一般常用燈檢法，但其不適用于深色透明容器包裝或液體色澤較深的產(chǎn)品。在使用燈檢法進行檢查時，需根據(jù)樣品的特性取規(guī)定量供試品，例如注射液一般選取20 瓶，注射用無菌制劑、無菌原料選用5 支（瓶）。然后除去容器標(biāo)簽、擦凈容器外壁，將其置于要求的特定照度條件下，分別在黑色和白色背景下，任意旋轉(zhuǎn)，從水平方向進行觀察，應(yīng)符合規(guī)定。

 

2.2 推擠力

 

推擠力是注射填充材料在使用時的力學(xué)表征，一般與產(chǎn)品的分子大小以及黏度有關(guān)。推擠過程中力值波動小，表明產(chǎn)品均一性較好或分子較?。欢χ挡▌臃却?，表明樣品中有大分子或團聚情況，這樣也會影響醫(yī)生注射時的適手性。

 

推擠力的測試通常是將產(chǎn)品裝入適配的注射器中，并配合使用特定規(guī)格的注射針，借助力學(xué)試驗機進行。試驗時，不同的溫度會造成試驗結(jié)果的差異，因此，試驗前需要對產(chǎn)品溫度進行平衡，待產(chǎn)品溫度到達測試溫度時，方可進行試驗。除此之外，不同的試驗推擠速率也會對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響，一般情況下，推擠速率越大，測得的推擠力值越大。因此為保證試驗結(jié)果的均一性和重復(fù)性，需要對推擠速率進行規(guī)定。

 

推擠力的表征，通常包括最大值、最小值以及平均值，分別代表著產(chǎn)品的不同性能，因此試驗過程中需記錄推擠力曲線平臺區(qū)的最大值、最小值和平均值。

 

2.3 粒徑分布

 

粒徑分布是填充類產(chǎn)品重要的物性特性之一。通常情況下，粒徑的設(shè)計是為了滿足臨床的使用需求，粒徑較小的產(chǎn)品用于糾正較細的皺紋，而粒徑較大的產(chǎn)品用于糾正較深的皺紋或?qū)喞M行改變[8]。

 

目前填充類產(chǎn)品的粒徑測試大多參照《中華人民共和國藥典（四部）》（2020 版）0982 粒度與粒度分布法進行檢測。其中，較為常用的為第三法光散射法中的濕法測定，使用設(shè)備為激光粒度分析儀。使用濕法測定時需要選擇合適的分散介質(zhì)將樣品進行分散，常用的分散介質(zhì)包括純水、生理鹽水、無水乙醇等。需要注意的是，要確保試樣不溶于分散介質(zhì)。同時，可根據(jù)需要選擇適合頻率的攪拌和超聲來幫助樣品溶解。除此之外，考慮到部分產(chǎn)品在介質(zhì)中的穩(wěn)定性問題，需要在限定的時間進行測試，并最終采用粒徑分布特征值[d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)] 進行表示。

 

2.4 溶脹度

 

溶脹度測量的是凝膠溶脹時重量的變化，是體現(xiàn)凝膠親水性能的重要物理參數(shù)[5]。有的填充物產(chǎn)品會在注射后繼續(xù)吸水溶脹，導(dǎo)致注射部位實際體積大于注射體積，從而影響最終注射效果，因此合理的溶脹度也是保證注射填充類產(chǎn)品效果的重要因素之一[8]。同時，溶脹度也與產(chǎn)品的交聯(lián)程度有關(guān)，通常情況下，交聯(lián)度越大，產(chǎn)品的溶脹度就越小。

 

對于溶脹度的測量，一般情況下參考標(biāo)準YY/T 0962-2021 中附錄B的方法進行測定。一般需要稱量樣品溶脹后的質(zhì)量，以及完全干燥后的質(zhì)量，通過樣品不同狀態(tài)質(zhì)量變化的比值來表征。溶脹度的通常會出現(xiàn)較大的差異性，主要原因在于樣品溶脹后的質(zhì)量在測試前需要用濾紙吸去盛裝樣品的篩網(wǎng)底部以及樣品周邊的液體，這個過程中有可能因為所用濾紙吸水性的差異，以及人為操作的差異，而導(dǎo)致最終測試的樣品溶脹質(zhì)量有所差異，最終引起試驗結(jié)果較大的偏差。因此，在溶脹度的測量時要盡量減少測試的誤差操作，例如使用統(tǒng)一的測試濾紙等，來保證最后測試結(jié)果的重復(fù)性。

 

2.5 黏度

 

黏度系指流體對流動產(chǎn)生阻抗能力的性質(zhì)[15]。通常可用動力黏度、運動黏度或特性黏數(shù)表示，測試方法可以參考《中華人民共和國藥典（四部）》（2020 版）0633 黏度測定法。通常使用平氏或者烏氏毛細管黏度計來測量牛頓流體的運動黏度，使用流變儀、同軸圓筒旋轉(zhuǎn)黏度計來測量牛頓或非牛頓流體的動力黏度[15]。

 

動力黏度也稱為黏度系數(shù)，是剪切應(yīng)力和剪切速率的比值，反映了材料流變學(xué)的性質(zhì)。凝膠注入人體后，會受到橫向剪切應(yīng)力（扭轉(zhuǎn)力）以及垂直方向壓縮（拉伸力）的共同作用，凝膠自身的黏彈性和內(nèi)聚性與這些作用力相拮抗從而維持產(chǎn)品物理形狀的穩(wěn)定[15,16]。而動力黏度則是反映凝膠黏彈性和內(nèi)聚性的指標(biāo)。因為用量較少、測試便捷，動力黏度一般使用流變儀進行測試，試驗結(jié)果最終表示為Pa · s或mPa·s。測試時試驗溫度和剪切速度的變化對試驗結(jié)果影響較大。除此之外，還需要注意設(shè)置轉(zhuǎn)子與測試面之間的間距，以保證結(jié)果的準確性。

 

運動黏度為牛頓流體的動力黏度與其在相同溫度下密度的比值，單位是m2/s或mm2/s[15]。

 

特性黏數(shù)通常用于高分子聚合物極稀溶液的黏度測定。溶劑的黏度常因高聚物的溶入而增大，溶液的黏度與溶劑的黏度的比值稱為相對黏度，通常用烏氏黏度計中的流出時間的比值表示；當(dāng)高聚物溶液的濃度較稀時，其相對黏度的對數(shù)比值與高聚物溶液濃度的比值，即為該高聚物的特性黏數(shù)[15]。特性黏數(shù)的測試中要注意對不同規(guī)格烏氏黏度計的選擇，另外，需要特別的注意對試驗溫度的控制，通常狀況下，溫度越高，測試的樣品流出時間越短，所以要使用恒溫水域裝置對試驗溫度進行控制，以保證測試中流出時間測定的準確性和重復(fù)性。

 

3.問題及小結(jié)

 

當(dāng)前，我國面部填充材料發(fā)展時間短、產(chǎn)品少、對該類產(chǎn)品風(fēng)險認知不足、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)待優(yōu)化[17,18]。并且，面部填充的不良反應(yīng)也一直存在[19-22]。術(shù)后處理以及如何減少并發(fā)癥是目前關(guān)注的重點之一。除此之外，要保證醫(yī)療美容類產(chǎn)品的有效性與安全性，不僅需要評價材料及成品的性能，更需要臨床醫(yī)生對產(chǎn)品性能充分了解并具有專業(yè)適配的操作技術(shù)。除此之外，醫(yī)療美容行業(yè)的特殊性還在于其目的是對正常人面部的改善而非疾病的治療，這就在產(chǎn)品有效性評價中增加了主觀因素。然而，目前我國對于該類產(chǎn)品的管理，主要是針對產(chǎn)品的理化性能及生物安全性進行評價。因此，完善評價體系還有很長的路要走?；蛟S未來伴隨生物材料、組織工程、3D打印等技術(shù)的不斷發(fā)展與創(chuàng)新，當(dāng)前面臨的問題會得到有效的解決。