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近年來針對化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝的發(fā)補通知逐年增多，審評老師大體會問（1）過量灌裝的合理性，（2）過量灌裝的量制定的合理性，（3）并結(jié)合臨床用法及本品和參比制劑復(fù)溶后抽取情況予以說明，審評老師的靈魂三問直擊化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝的本質(zhì)，令對化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝缺乏科學(xué)性、合理性研究的藥企手足無措?；瘜W(xué)仿制藥注射劑過量灌裝指導(dǎo)原則的缺乏、有指導(dǎo)原則卻無實例解析讓藥企有種“停杯投箸不能食，拔劍四顧心茫然”之感。

 

本文依據(jù)（1）《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）、（2）2020年5月CDE發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》中關(guān)于過量灌裝的闡述“如參比制劑存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。”、（3）2023年9月CDE發(fā)布的《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》以及本人在工作中的實踐經(jīng)驗并結(jié)合實例對化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝進行較為系統(tǒng)的思考，不當之處還請業(yè)內(nèi)同行予以探討補充。

 

1、注射用無菌粉末（參比制劑說明書中明確復(fù)溶后藥液濃度）

 

（1）參比制劑分析

 

以參比制劑規(guī)格為0.2g為例，含量為標示量的95%~105%，根據(jù)參比制劑說明書的用法，將參比制劑進行復(fù)溶，復(fù)溶后標示濃度為40mg/ml。按照以下檢測方法對參比制劑的裝量進行研究。

 

 

檢測方法：

 

①凍干前藥液體積

 

沿凍干塊狀物的瓶壁做標記，除去內(nèi)容物，容器用適宜的溶劑洗凈并干燥，加入注射用水至標記處，采用注射用水重量除以相對密度計算凍干前藥液體積。

 

②可抽取體積

 

根據(jù)參比制劑說明書的用法，加入說明書中規(guī)定的溶劑將樣品進行復(fù)溶，按照《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）項下裝量方法進行檢查，即為可抽取體積，操作如下：

 

供試品標示裝量不大于2ml者，取供試品5支（瓶）；2ml以上至50ml者，取供試品3支（瓶）。開啟時注意避免損失，將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后緩慢連續(xù)地注入經(jīng)標化的量入式量筒內(nèi)（量筒的大小應(yīng)使待測體積至少占其額定體積的40%，不排盡針頭中的液體），在室溫下檢視。每支（瓶）的裝量均不得少于其標示裝量。

 

③絕對總藥量

 

整瓶溶解，檢測出絕對總藥量。

 

④絕對體積

 

檢測出藥液濃度，利用總藥量除以濃度計算出樣品絕對體積。

 

⑤可抽取總藥量

 

檢測出藥液濃度，藥液濃度乘于可抽取體積，即為可抽取總藥量。

 

（2）仿制藥總藥量的制定

 

①理論總藥量上下限

 

總藥量下限=復(fù)溶后標示濃度（mg/ml）×復(fù)溶后總體積

 

總藥量上限=復(fù)溶后標示濃度（mg/ml）×合理論證的系數(shù)×復(fù)溶后總體積

 

參比制劑復(fù)溶后標示濃度：40mg/ml

 

參比制劑復(fù)溶后總體積：5.3ml

 

參比制劑藥液實際濃度：40.1mg/ml

 

參比制劑殘留藥液劑量：0.2ml，8.02mg

 

合理論證系數(shù)：合理論證系數(shù)考慮含量的話，含量范圍是95%-105%，則合理論證系數(shù)上限就為1.05，經(jīng)過分析論證后取系數(shù)較大者經(jīng)計算作為灌裝上限。

 

理論總藥量下限=40mg/ml（復(fù)溶后標示濃度）×5.3ml（復(fù)溶總體積）=212mg

 

理論總藥量上限=40mg/ml（復(fù)溶后標示濃度）×1.05（合理論證系數(shù)）×5.3ml（復(fù)溶總體積）=222.6mg

 

②內(nèi)控總藥量上下限

 

在實際生產(chǎn)中根據(jù)灌裝精度控制灌裝量上限更具有科學(xué)性及實用性，選擇灌裝精度上限作為合理論證系數(shù)。

 

該品種的灌裝精度為灌裝體積的±1%，合理論證系數(shù)中間值為1.01，下限為1.00，上限為1.02，為確保每支（瓶）產(chǎn)品的實際給藥劑量均不低于標示量，則以灌裝精度上限為合理論證的系數(shù)。

 

內(nèi)控總藥量下限=40mg/ml（復(fù)溶后標示濃度）×5.3ml（復(fù)溶總體積）=212mg

 

內(nèi)控總藥量上限=40mg/ml（復(fù)溶后標示濃度）×1.02（合理論證系數(shù)）×5.3ml（復(fù)溶總體積）=216.24mg

 

目標總藥量=40mg/ml（復(fù)溶后標示濃度）×1.01（論證系數(shù)中間值）×5.3ml（復(fù)溶總體積）=214.12 mg

 

③自制制劑裝量分析

 

依據(jù)內(nèi)控灌裝量上下限制備自制制劑，依據(jù)說明書中的用法，對自制制劑的裝量進行研究。

 

 

（3）小結(jié)

 

該品種灌裝量可以設(shè)定為理論總藥量范圍：212mg ~222.6mg，內(nèi)控總藥量范圍：212mg ~216.24mg，目標總藥量：214.12mg。自制制劑的可轉(zhuǎn)移劑量與參比制劑一致，且確保了每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于說明書標示的給藥劑量。

 

2、注射用無菌粉末（參比制劑說明書中未明確復(fù)溶后藥液濃度）

 

（1）參比制劑分析

 

以參比制劑規(guī)格為0.2g為例，依據(jù)說明書的用法，按照以下檢測方法對參比制劑的裝量進行研究。

 

 

檢測方法：

 

①凍干前藥液體積

 

沿凍干塊狀物的瓶壁做標記，除去內(nèi)容物，容器用適宜的溶劑洗凈并干燥，加入注射用水至標記處，采用注射用水重量除以相對密度計算凍干前藥液體積。

 

②可抽取體積

 

根據(jù)參比制劑說明書的用法，加入說明書中規(guī)定的溶劑將樣品進行復(fù)溶，按照《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）項下裝量方法進行檢查，即為可抽取體積，操作如下：

 

供試品標示裝量不大于2ml者，取供試品5支（瓶）；2ml以上至50ml者，取供試品3支（瓶）。開啟時注意避免損失，將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后緩慢連續(xù)地注入經(jīng)標化的量入式量筒內(nèi)（量筒的大小應(yīng)使待測體積至少占其額定體積的40%，不排盡針頭中的液體），在室溫下檢視。每支（瓶）的裝量均不得少于其標示裝量。

 

③絕對總藥量

 

整瓶溶解，檢測出絕對總藥量。

 

④絕對體積

 

檢測出藥液濃度，利用總藥量除以藥液濃度計算出樣品絕對體積。

 

⑤可抽取總藥量

 

檢測出藥液濃度，藥液濃度乘于可抽取體積，即為可抽取總藥量。

 

（2）仿制藥灌裝的制定

 

①仿制藥灌裝的設(shè)計

 

配制自制制劑藥液濃度40mg/ml，精確灌裝5ml，凍干，依據(jù)說明書中的用法，將自制制劑進行復(fù)溶，對自制制劑的裝量進行研究。

 

 

自制制劑的藥液殘留體積與參比制劑一致

 

檢測結(jié)果雖然符合質(zhì)量標準規(guī)定的標示量的95%~105%，但自制制劑的可轉(zhuǎn)移劑量明顯低于參比制劑，因此需要調(diào)整灌裝量以保證自制制劑的可轉(zhuǎn)移劑量與參比制劑保持一致，確保每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于標示量。

 

檢測的多批參比制劑可轉(zhuǎn)移劑量均值為204.51mg，絕對劑量均值為212.53mg，自制制劑與參比制劑包材中藥液殘留一致，可采用以下方式調(diào)整灌裝量：

 

自制制劑可轉(zhuǎn)移劑量=參比制劑可轉(zhuǎn)移劑量均值= 204.51mg

 

自制制劑目標總劑量=參比制劑可轉(zhuǎn)移劑量均值+藥液殘留劑量=212.53mg

 

②理論總藥量上下限

 

理論總藥量下限=0.2g（規(guī)格）*0.95（合理論證系數(shù)取含量下限:95.0%）+8.02mg（藥液殘留劑量）=198.02mg

 

理論總藥量上限=0.2g（規(guī)格）*1.05（合理論證系數(shù)取含量上限:105.0%）+8.02mg（藥液殘留劑量=218.02mg

 

③內(nèi)控總藥量上下限

 

在實際生產(chǎn)中根據(jù)灌裝精度控制灌裝量上限更具有科學(xué)性及實用性，例如，該品種的灌裝精度為灌裝體積的±1%，合理論證系數(shù)中間值為1.01，下限為1.00，上限為1.02，為確保每支（瓶）產(chǎn)品的實際給藥劑量均不低于標示量且可轉(zhuǎn)移劑量與參比制劑一致，則以灌裝精度為合理論證系數(shù)，取上限1.02。

 

目標內(nèi)控總藥量=參比制劑可轉(zhuǎn)移劑量均值+藥液殘留劑量=212.53mg

 

內(nèi)控總藥量下限=目標內(nèi)控總藥量/1.01（合理論證系數(shù)中間值）*1（合理論證系數(shù)下限）=210.42mg

 

內(nèi)控總藥量上限=目標內(nèi)控總藥量/1.01（合理論證系數(shù)中間值）*1.02（合理論證系數(shù)上限）=214.63mg

 

④自制制劑裝量分析

 

依據(jù)內(nèi)控灌裝量上下限制備自制制劑，依據(jù)說明書的用法，對自制制劑的裝量進行研究。

 

 

（3）小結(jié)

 

該品種灌裝量可以設(shè)定為理論總藥量范圍：198.02mg ~218.02mg，內(nèi)控總藥量范圍：210.42mg ~214.63mg，目標總藥量：212.53mg。自制制劑的可轉(zhuǎn)移劑量與參比制劑一致，且確保了每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于說明書標示的給藥劑量。

 

3、總結(jié)

 

通過對《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》深度思考，結(jié)合工作中的實際案例，科學(xué)、合理的制定化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝理論、內(nèi)控的灌裝量上下限，希望可以給到同行一些參考。

 

隨著《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》、《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》相繼發(fā)布，關(guān)于化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝的研究方法和研究策略逐漸增多，科學(xué)、合理的制定化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝，在滿足說明書中規(guī)定用量的同時減少使用過程中的安全性風(fēng)險正在變得可實現(xiàn)。

 

4、參考文獻

 

1. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》（2020 年5 月）.

 

2. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（2023 年9 月）.

 

3.《中國藥典》（2020年版四部0102注射劑）

 

4.FDA. Allowable Excess Volume/Content in Injectable 104 Drug and Biological Products（MAPP 5019.1 Rev 1）.2022

 

5.USP<1151> Pharmaceutical dosage forms

 

6.USP< 697> Container content for injections