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片劑刻痕是指片劑上帶有的一道或多道刻痕，它允許片劑被分割成較小的部分，以便患者根據(jù)治療需要靈活調(diào)整劑量?！端幤纷?cè)管理辦法》：要求仿制藥應(yīng)與原研藥質(zhì)量和療效一致，片劑刻痕等外觀特性也需考慮，要保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性?！痘瘜W(xué)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》：明確仿制藥需在處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面與原研藥保持一致，刻痕作為影響藥品使用和質(zhì)量的因素，也應(yīng)合理設(shè)計(jì)和規(guī)范。

首先，仿制藥的片劑刻痕應(yīng)與參比制劑（原研藥）保持一致。這是為了確保仿制藥在臨床使用中的可替換性，即患者在使用仿制藥時(shí)能夠獲得與原研藥相同的治療效果。若參比制劑為刻痕片，則仿制藥也應(yīng)設(shè)計(jì)為刻痕片，且刻痕的位置、形狀和數(shù)量等應(yīng)與參比制劑相同。這一要求體現(xiàn)了仿制藥在質(zhì)量、安全性和有效性方面需與原研藥保持高度一致的原則。

其次，對(duì)于已申報(bào)的仿制藥片劑，若說明書中明確描述需進(jìn)行分劑量使用的情況，如“可掰開服用”或“半片”，則仿制藥應(yīng)參照參比制劑設(shè)計(jì)功能性刻痕。若申報(bào)產(chǎn)品未設(shè)計(jì)刻痕或刻痕與參比制劑不一致，應(yīng)增加刻痕并進(jìn)行相關(guān)研究，以滿足相關(guān)法規(guī)的要求。這些研究通常包括刻痕片的分割能力考察、穩(wěn)定性研究、溶出度測(cè)試等，以確保分割后的片劑部分符合整片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

下面以生產(chǎn)具體的某一帶有刻痕片劑進(jìn)行舉例，從研發(fā)到申報(bào)的全流程注意要點(diǎn)：

片劑刻痕工藝控制要求

1、模具精度：生產(chǎn)片劑的模具刻痕部分精度要高，保證每片藥的刻痕質(zhì)量穩(wěn)定。如模具刻痕的尺寸誤差應(yīng)控制在±0.05毫米以內(nèi)。

2、壓片參數(shù)：壓片過程中的壓力、速度等參數(shù)要合理控制，防止出現(xiàn)刻痕不完整、深淺不一等問題。如壓力控制在10-15KN，壓片速度為10-20轉(zhuǎn)/分鐘。飼料轉(zhuǎn)速為35轉(zhuǎn)/分鐘。

3、質(zhì)量檢測(cè)：生產(chǎn)過程中要對(duì)片劑刻痕進(jìn)行在線檢查，如質(zhì)檢員抽查，每5分鐘對(duì)生產(chǎn)的片劑刻痕進(jìn)行抽檢，發(fā)現(xiàn)刻痕不合格產(chǎn)品應(yīng)停機(jī)檢查沖模或設(shè)備排查原因直至生產(chǎn)出合格片。

片劑刻痕質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求

1、外觀檢查：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確刻痕外觀要求，如刻痕應(yīng)完整、光滑，無缺刻、斷裂等現(xiàn)象。在抽檢時(shí)，隨機(jī)抽取100片，若有超過5片刻痕存在明顯缺陷，則判定為不合格。

2、尺寸測(cè)量：規(guī)定刻痕的尺寸范圍，如刻痕寬度應(yīng)為0.3-0.5毫米，深度為片劑厚度的1/3-1/2。通過卡尺等工具進(jìn)行測(cè)量，每班次產(chǎn)品至少測(cè)量20片。

3、分割試驗(yàn)：進(jìn)行片劑分割試驗(yàn)，考察分割后劑量的準(zhǔn)確性和均勻性。如分割后兩部分重量差異應(yīng)不超過±5%，含量差異不超過±10%。

4、穩(wěn)定性研究要求：應(yīng)考察分割后部分在實(shí)際使用過程中的穩(wěn)定性。根據(jù)產(chǎn)品的貯藏條件、包裝形式和臨床使用情況，擬定合理的穩(wěn)定性考察條件和時(shí)限。影響因素試驗(yàn)：考察高溫、高濕、光照等條件對(duì)刻痕片劑穩(wěn)定性的影響，觀察刻痕是否出現(xiàn)變形、開裂等情況。在高溫60℃、高濕90%RH條件下放置10天，檢查刻痕變化。加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)：在加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下，定期檢查片劑刻痕及藥品質(zhì)量。選取加速1個(gè)月、加速3個(gè)月、加速試驗(yàn)6個(gè)月，長(zhǎng)期6個(gè)月、長(zhǎng)期試驗(yàn)12個(gè)月等時(shí)間點(diǎn)檢查，確保刻痕不影響藥品在有效期內(nèi)的質(zhì)量。

在片劑刻痕的設(shè)計(jì)和研究過程中，還需注意以下幾點(diǎn)：

1、分割方式的考察：必須對(duì)手工分割方式和一種機(jī)械分割方式（如切片器、刀等）進(jìn)行考察，以保證不同原理的分割條件下產(chǎn)品均能夠符合要求。

2、溶出度測(cè)試：分割后的部分應(yīng)進(jìn)行溶出測(cè)試，溶出結(jié)果應(yīng)符合成品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，還應(yīng)檢測(cè)分割后部分的溶出曲線，并與分割前的整片進(jìn)行比較，以確保溶出行為的一致性。

3、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：應(yīng)提供風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來論證具有擬定功能性刻痕的產(chǎn)品的檢驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)的合理性。這些風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估數(shù)據(jù)應(yīng)提交給相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估。

此外，對(duì)于帶有功能性刻痕的片劑，若進(jìn)行處方工藝的變更，可能影響刻痕的可分割性。因此，在進(jìn)行變更研究時(shí)，應(yīng)同時(shí)參考上述要求，比較變更前后刻痕片的分割能力，作為評(píng)價(jià)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量差異的一部分重要數(shù)據(jù)。若增加或刪除刻痕，需結(jié)合參比制劑的刻痕特征確認(rèn)增加或刪除刻痕的合理性和必要性，并根據(jù)相關(guān)法規(guī)進(jìn)行變更程度的評(píng)估和相應(yīng)的研究。

仿制藥申報(bào)中涉及的片劑刻痕管理要求是一個(gè)復(fù)雜而細(xì)致的過程，它涉及片劑的設(shè)計(jì)、研究、生產(chǎn)和質(zhì)量控制等多個(gè)方面。只有嚴(yán)格按照相關(guān)法規(guī)和要求進(jìn)行管理和操作，才能確保仿制藥的質(zhì)量、安全性和有效性，為患者提供更好的治療選擇。