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國家藥監(jiān)局于2025年3月17日發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》無菌藥品附錄（征求意見稿），對行業(yè)產(chǎn)生較大影響。盡管仍處于征求意見階段，預(yù)計將在生效前落實到GMP檢查中。

 

有關(guān)新版GMP-無菌藥品附錄，整理了以下問答供大家參考：

中國GMP無菌藥品附錄一的演變歷史如何？

 

中國GMP無菌藥品附錄一借鑒了歐盟GMP附錄一，現(xiàn)行版為2010年版，于2011年3月1日實施。歐盟GMP附錄一經(jīng)過了長達(dá)五年的修訂過程，并在2023年8月25日開始實施，而中國的版本由上海藥監(jiān)局審評中心承擔(dān)重要修訂任務(wù)。

 

中國GMP無菌藥品附錄一適用范圍是什么？

 

該附錄主要適用于無菌原料藥和制劑，包括有無菌檢查項目的制劑和原料藥；同時也涵蓋了無菌輔料、無菌包材以及非無菌產(chǎn)品中的相關(guān)參照要求，包括控制降低微生物、控制微粒、控制熱原、控制內(nèi)毒素以及廠房設(shè)計級別劃分、監(jiān)測和確認(rèn)驗證人、員更衣等。

 

在無菌藥品生產(chǎn)中，如何實現(xiàn)最大限度地降低微生物微粒、細(xì)菌毒素和人員的影響？

 

要實現(xiàn)這一目的，首先需要對廠房設(shè)施進(jìn)行良好的設(shè)計、施工和驗收驗證，并盡可能采用現(xiàn)代化的屏障系統(tǒng)如隔離器、機(jī)器人等硬件設(shè)備。同時，建立現(xiàn)代化的監(jiān)控系統(tǒng)，并確保相關(guān)人員具備足夠的資質(zhì)和經(jīng)驗。此外，無菌藥品的質(zhì)量依賴于設(shè)計和生產(chǎn)而非最后檢驗，因此要按照風(fēng)險管理原則主動進(jìn)行風(fēng)險管理，采用ICH Q9(R1)修訂版進(jìn)行風(fēng)險評估和控制。

 

CCS（污染控制策略）和共線評估有何區(qū)別？

 

理論上，CCS是一個大概念，包含共線評估。在無菌制藥領(lǐng)域，CCS主要針對污染控制策略，特別是對微生物、熱原、病毒等風(fēng)險進(jìn)行識別、評估和控制；而共線評估則更側(cè)重于活性成分之間的藥理毒理作用。在實際操作中，雖然兩者有交叉，但建議可將它們分為兩個獨立的文件：一個叫風(fēng)險評估，另一個是針對無菌藥品特別重要的CCS。

 

對于已經(jīng)通過歐美無菌檢查的公司，如何整合其原有的污染控制策略與新的CCS？

 

這些公司只需整合已有的污染控制策略到新的CCS中，評估它們之間的相互影響，而不必完全替換原有的策略。時間上，建議CCS每兩年更新一次，以保證其有效性。

 

CCS對于無菌制藥企業(yè)的重要性及內(nèi)容有哪些？

 

CCS對于無菌制藥企業(yè)至關(guān)重要，它涵蓋了無菌制藥生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵要素，且應(yīng)定期更新。建議企業(yè)變更發(fā)生前，評估變更對已建立的CCS的影響，并修改公司的變更規(guī)程，確保每次變更后評估其對CCS的影響。

 

無菌制藥行業(yè)的質(zhì)量體系有何特征？

 

無菌制藥行業(yè)的質(zhì)量體系具有顯著的特征，包括風(fēng)險管理的主動應(yīng)用、專業(yè)知識的掌握、對失敗的調(diào)查分析、基于風(fēng)險管理原則建立并維護(hù)CCS，以及高層的高度重視。此外，還需要關(guān)注產(chǎn)品的最終處理、儲存和運輸條件，確保產(chǎn)品質(zhì)量，并由負(fù)責(zé)人收集和處理相關(guān)信息以做出正確決策。

 

在避免哪些情況時需要注意氣流流型的驗證文件需要長期保存，并且要納入員工培訓(xùn)？關(guān)鍵壓差監(jiān)控方面具體要怎么做？

 

需要避免從低級別到高級別移動的情況，氣流流型相關(guān)驗證文件需長期保存，并且應(yīng)當(dāng)納入員工培訓(xùn)體系，以確保技術(shù)熟練度。關(guān)鍵壓差要持續(xù)監(jiān)控，不同級別之間如A到B、B到C都需要安裝壓差裝置，同時同級別內(nèi)部如果有不同壓差梯度也需裝壓差。

 

設(shè)計中應(yīng)如何避免不易清潔物品進(jìn)入潔凈區(qū)？

 

設(shè)計中要特別注意將不易清潔的物品置于潔凈區(qū)之外，盡量在潔凈區(qū)外進(jìn)行觀察或監(jiān)督生產(chǎn)。屏障設(shè)計上鼓勵采用隔離器，其中O隔離器和C隔離器有不同的流型要求，需做評估后確定單向流或局部湍流。

 

何時應(yīng)使用負(fù)壓隔離器？

 

負(fù)壓隔離器主要應(yīng)用于生產(chǎn)高病毒或高污染產(chǎn)品的情況，普通產(chǎn)品一般無需使用。隔離器內(nèi)部氣壓會從高到低依次降低，主要防止臟空氣外泄。

 

隔離器背景級別的要求是什么？對于隔離器清潔和消毒操作有何新規(guī)定？

 

O隔離器背景至少為C級，C隔離器背景至少為D級。但隔離器可以放在B級環(huán)境中，此時可以開門操作；而C級或D級背景的隔離器，則不能開門，否則無菌操作將結(jié)束。隔離器的清潔和消毒操作必須自動化，過去允許的人工操作現(xiàn)在已不允許。清潔和消毒程序需預(yù)先設(shè)定，并確保手套完整性測試滿足要求，特別是對于C級和D級背景的隔離器，其手套完整性測試更為嚴(yán)格。

 

隔離器的手套使用有何特別要求？

 

隔離器操作前后對手套完整性進(jìn)行測試。同時，手套使用應(yīng)遵循定期更換和每次暴露后的消毒原則。

 

消毒劑使用方面有何規(guī)定和爭議？

 

消毒劑使用應(yīng)盡量采用兩種或更多種消毒劑，盡管有觀點認(rèn)為短時間內(nèi)消毒劑產(chǎn)生耐藥性的效率不高，但法規(guī)規(guī)定使用多種消毒劑也是合理的。消毒劑應(yīng)為無菌的，可通過供應(yīng)商檢驗報告或合格證驗收，必要時需對供應(yīng)商進(jìn)行審計或檢查其無菌性。

 

設(shè)備、公共系統(tǒng)及水系統(tǒng)方面有何重要要求？

 

設(shè)備和公共系統(tǒng)應(yīng)保留工程資料以符合GMP要求，尤其是URS文件的重要性。對于不易清潔消毒的設(shè)備應(yīng)置于控制區(qū)之外，并對清潔方法進(jìn)行驗證。在水系統(tǒng)中，循環(huán)系統(tǒng)一般不裝過濾器以避免污染，驗證時要考慮季節(jié)影響，流速要求為1.2米每秒，并需建立消毒、清潔周期及連續(xù)監(jiān)測水樣的制度。此外，純蒸汽冷凝水也需符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)，同時監(jiān)測不凝性氣體、干度值和過熱值等項目。

 

在動物房進(jìn)出時，人員需要進(jìn)行怎樣的消毒措施？

 

所有進(jìn)入動物房并離開的人員，在離開時需進(jìn)行大范圍的消毒，同時盡量避免攜帶電腦、手機(jī)等物品進(jìn)入。如果必須帶入，電腦等設(shè)備應(yīng)便于清潔和消毒，尤其是面板部分。

 

這次對工作服的要求有哪些具體改變？

 

這次工作服要求變得更具體，比如需要脫光并保留最低限度的個人尊嚴(yán)（男性尊嚴(yán)略少于女性）。工作人員需戴兩層手套，第一層為滅菌過的無菌手套，第二層用于日常生產(chǎn)生活中的保護(hù)；還要佩戴無菌眼罩和口罩，并且不得使用一次性非無菌口罩。

 

日常監(jiān)控中對微生物和懸浮粒子有何監(jiān)測要求？

 

日常監(jiān)控中，環(huán)境監(jiān)控的數(shù)據(jù)用于產(chǎn)品放行、年度回顧和調(diào)查，需確保連續(xù)提供符合要求的環(huán)境。對于懸浮粒子和微生物，應(yīng)詳細(xì)規(guī)定取樣位置、監(jiān)測頻率、監(jiān)測方法及培養(yǎng)條件，關(guān)鍵表面要持續(xù)監(jiān)控，一旦發(fā)現(xiàn)不可接受的微生物，如形成孢子或霉菌，應(yīng)停產(chǎn)進(jìn)行清潔消毒。

 

對于A級區(qū)域的微生物監(jiān)控有何特殊之處？

 

A級區(qū)域的微生物監(jiān)控極其嚴(yán)格，要求全程監(jiān)控懸浮粒子，采樣時要特別小心，避免擾動氣流。此外，對于人員干預(yù)后的微生物監(jiān)測，如更換手套等環(huán)節(jié)，質(zhì)量部門需進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)控。鼓勵采用快速微生物監(jiān)控技術(shù)。

 

在無菌制藥行業(yè)中，為什么需要謹(jǐn)慎設(shè)計干預(yù)活動，并將它們納入干預(yù)清單？

 

干預(yù)活動的謹(jǐn)慎設(shè)計是為了對不合理干預(yù)進(jìn)行監(jiān)管，避免因過去一批次的成功而盲目自信。干預(yù)活動必須經(jīng)過質(zhì)量部門批準(zhǔn)后才能實施，以防止未經(jīng)批準(zhǔn)的風(fēng)險操作。

 

凍干工藝中有哪些關(guān)鍵的維護(hù)和使用要求？

 

凍干機(jī)需定期滅菌，對于手工裝卸料的情況，一般每批前后都要進(jìn)行滅菌；而自動進(jìn)出料設(shè)備則可放寬滅菌頻率。在使用過程中要維持設(shè)備密閉性，使用儀器測試，并進(jìn)行真空泄漏率測試。裝載和卸載、凍干方式、物料轉(zhuǎn)移及故障防護(hù)等均應(yīng)納入設(shè)計和驗證中。

 

最終產(chǎn)品的處理有哪些嚴(yán)格的檢查標(biāo)準(zhǔn)？

 

最終產(chǎn)品處理有兩個“百分之百”的要求：一是可見異物檢查要百分之百；二是對于熔封的容器（如玻璃或塑料），容量小于100毫升的包材需要百分之百的檢測。

 

無菌模擬灌裝（APS）的目的是什么？應(yīng)如何合理安排模擬流程？

 

APS的目的是模擬常規(guī)工藝，尤其是模擬最差情況下的工藝流程。如果產(chǎn)品能除菌過濾，則以除菌過濾為邊界建立無菌邊界；若不能除菌過濾，則所有步驟均需納入模擬。模擬時應(yīng)盡可能作為一個大單元整體模擬，避免單元拆分，并且不應(yīng)模擬抑制微生物的工序，如凍干過程只需靜置在凍干機(jī)中。

 

過濾器相關(guān)研究的重要性以及如何關(guān)聯(lián)過濾參數(shù)與完整性測試標(biāo)準(zhǔn)？

 

過濾器研究是無菌工藝中的重要環(huán)節(jié)，特別是除菌過濾、冗余過濾和串聯(lián)過濾的設(shè)計與驗證。過濾參數(shù)應(yīng)與完整性測試標(biāo)準(zhǔn)關(guān)聯(lián)起來，例如在線滅菌的過濾系統(tǒng)需考慮相容性研究、在線滅菌以及根據(jù)過濾器損壞可能性調(diào)整溫度、壓差和裝載方式等因素。此外，還提到了對過濾器微生物負(fù)荷量的取樣及連續(xù)生產(chǎn)情況下的考察要求。

 

在設(shè)備確認(rèn)過程中，為什么除了供應(yīng)商提供的信息外，還需要進(jìn)行補充驗證？BFS設(shè)備的特點有哪些？

 

因為確保設(shè)備的確認(rèn)不能僅依賴供應(yīng)商提供的驗證，必須按照嚴(yán)格的要求進(jìn)行補充驗證，確保設(shè)備的關(guān)鍵工藝參數(shù)符合規(guī)定。BFS設(shè)備有往復(fù)式和旋轉(zhuǎn)式兩種類型，它們都被安裝在C級環(huán)境，并需要按照AB級的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行防護(hù)和環(huán)境監(jiān)測。此外，BFS設(shè)備的運行環(huán)境、空間以及設(shè)備本身都需要進(jìn)行詳盡的監(jiān)測和驗證，以證明產(chǎn)品暴露的環(huán)境符合要求。

 

對于一次性系統(tǒng)的驗收有何特殊要求？

 

一次性系統(tǒng)因其價值高且難以檢測，所以要求供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的驗收，一般需要在設(shè)備送達(dá)時進(jìn)行初次驗收，再將其轉(zhuǎn)運至生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行第二次驗收，兩次驗收共同確保驗收的完整性。

 

質(zhì)量控制中如何進(jìn)行有效的樣品取樣？

 

樣品取樣應(yīng)遵循邏輯，優(yōu)先從灌裝開始、中間和結(jié)束時抽取樣品，同時包括從最終點抽?。L(fēng)險最高點）。對于多個灌裝機(jī)，應(yīng)在每個設(shè)備上抽取代表性樣品，以增強檢測結(jié)果的代表性。

 

A級區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測有何特別之處？

 

A級區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測至關(guān)重要，對于非滅菌產(chǎn)品，環(huán)境監(jiān)測能提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)。在A級區(qū)進(jìn)行取樣時，必須確保流速符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，并強調(diào)了快速微生物方法的應(yīng)用，以提高檢測效率。

 

第234條中的術(shù)語“A級送風(fēng)”具體指什么？

 

A級送風(fēng)是指靜態(tài)達(dá)到A級標(biāo)準(zhǔn)，動態(tài)下不需要懸浮粒子監(jiān)控，主要用于壓蓋等操作。

 

洗手用水是否可以使用自來水？

 

洗手用水可使用自來水，因為自來水含有一定離子，可以減少灰塵污染，而純化水過于純凈，不利于洗手目的。注射用水溫度過高，不適合用于洗手。

 

B級區(qū)的微生物監(jiān)控要求是怎樣的？

 

B級區(qū)雖然允許有菌存在，但不希望微生物數(shù)量增長。如果發(fā)現(xiàn)陽性樣品，經(jīng)過調(diào)查確認(rèn)沒有霉菌或形成孢子的微生物，產(chǎn)品依然可以視為合格。B級區(qū)是無菌生產(chǎn)區(qū)，其重要性不亞于A級。

 

新建項目中純化水系統(tǒng)的驗證過程中，原水的取樣應(yīng)該如何操作？

 

在水系統(tǒng)驗證過程中，無論是純化水還是注射用水，都應(yīng)每天取樣進(jìn)行檢測。原水的取樣則可以基于風(fēng)險評估討論決定。

 

冗余過濾器使用后，完整性測試是否只需測試主過濾器？ 

 

不可以只測試主過濾器。應(yīng)當(dāng)先測試主過濾器，如果主過濾器合格則直接放行；若不合格，則需測試副過濾器，但正常邏輯是先做主過濾器。

 

轉(zhuǎn)運A級層流車是否需要在線懸浮粒子監(jiān)控？

 

目前來看，轉(zhuǎn)運A級層流車通常不需要在線懸浮粒子監(jiān)控，可以視為A級送風(fēng)，在驗證時按照A級標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，日常監(jiān)控可以減少，因為它不會突然出現(xiàn)問題。

 

最終滅菌產(chǎn)品裝載方式變更屬于何種級別的變更？

 

最終滅菌產(chǎn)品的裝載方式變更一般被視為質(zhì)量體系類變更，具體級別取決于變更程度。若變更影響到藥品監(jiān)管、批文信息或工藝信息，則可能被視為重大變更；若僅涉及裝載方式位置調(diào)整，可能屬于微小變更。

 

最終滅菌和非最終滅菌產(chǎn)品是否可以用于共線？

 

最終滅菌和非最終滅菌產(chǎn)品是否能用于共線取決于合理的設(shè)計和審批，2023年3月6日指南不推薦這樣做，但遇到講理的局也可能獲批。

 

是否法規(guī)規(guī)定環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)A級在線風(fēng)速監(jiān)測？

 

法規(guī)中沒有強制要求在線監(jiān)測風(fēng)速，只需在驗證和日常監(jiān)控中進(jìn)行。