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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-04-25 16:45
摘要 目的：進(jìn)一步加強(qiáng)我國(guó)化學(xué)藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)世界衛(wèi)生組（WHO）檢查的理解，促進(jìn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平提升。方法：對(duì)WHO 資格預(yù)審進(jìn)行介紹，對(duì)WHO 資格預(yù)審清單和WHO 對(duì)我國(guó)化學(xué)藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查情況及缺陷進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果及結(jié)論：WHO 資格預(yù)審旨在使世界上每個(gè)人都能獲得安全、有效和質(zhì)量可靠的藥品，我國(guó)化學(xué)原料藥和制劑通過(guò)WHO 資格預(yù)審的數(shù)量均能位列前三。WHO檢查以申報(bào)的產(chǎn)品為核心，覆蓋GMP各要素，2023 年WHO對(duì)我國(guó)藥品企業(yè)的檢查均為常規(guī)檢查，共提出206 項(xiàng)缺陷，平均每次檢查提出缺陷約17 項(xiàng)，無(wú)嚴(yán)重缺陷，高頻缺陷主要分布于質(zhì)量控制和質(zhì)量保證、確認(rèn)和驗(yàn)證、文件管理等方面，對(duì)照WHO 藥品檢查的情況，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)結(jié)合自身產(chǎn)品及實(shí)際情況，持續(xù)提升生產(chǎn)質(zhì)量管理水平。
世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）于2001 年啟動(dòng)了資格預(yù)審（Prequalification，PQ）項(xiàng)目，該項(xiàng)目旨在使世界上每個(gè)人都能獲得安全、有效和質(zhì)量可靠的藥品[1]。為確保提供藥品的質(zhì)量，WHO 制定了規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)，建立了技術(shù)指導(dǎo)原則，并與各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)和相關(guān)組織進(jìn)行密切合作[2]。隨著我國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，企業(yè)申請(qǐng)WHOPQ 的需求在不斷增長(zhǎng)，通過(guò)建立符合WHO 標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量管理體系，推動(dòng)藥品通過(guò)WHO PQ，這有助于企業(yè)擴(kuò)大產(chǎn)品的使用市場(chǎng)，提升企業(yè)的品牌形象，提高企業(yè)在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力[3]，也可快速縮短進(jìn)入某些國(guó)家的注冊(cè)周期，進(jìn)而加快產(chǎn)品上市速度。
1.WHO 藥品資格預(yù)審
WHO PQ 項(xiàng)目源于采購(gòu)，又服務(wù)于采購(gòu)，是為國(guó)際藥品采購(gòu)把好質(zhì)量關(guān)，故該項(xiàng)目的“出發(fā)點(diǎn)”和“落腳點(diǎn)”均與藥品采購(gòu)密切相關(guān)。WHOPQ 一般分為申報(bào)資料評(píng)審、樣品抽樣和檢測(cè)、現(xiàn)場(chǎng)檢查三個(gè)階段，通過(guò)PQ 的產(chǎn)品，列入WHO PQ清單，可以進(jìn)入聯(lián)合國(guó)采購(gòu)機(jī)構(gòu)采購(gòu)目錄[4]。
1.1 PQ 產(chǎn)品分析
在2001 年WHO PQ 最初啟動(dòng)之時(shí)，關(guān)注的是艾滋病毒/ 艾滋病治療藥物，之后將結(jié)核病、瘧疾等治療藥物列入到WHO PQ。目前，WHO PQ 包括治療新型冠狀病毒感染、腹瀉、埃博拉病毒、乙型和丙型肝炎、艾滋病毒/ 艾滋病、新生兒和嬰幼兒感染及兒童肺炎、流感、瘧疾、耐多藥細(xì)菌感染、被忽視的熱帶疾病、生殖健康、肺結(jié)核、吸煙引起的疾病的化學(xué)藥品[5]，預(yù)防用疫苗（如脊髓灰質(zhì)炎、傷寒、輪狀病毒感染和黃熱病等[6]），治療用生物制品（如利妥昔單抗、曲妥珠單抗、人胰島素[7]）。
1.1.1 化學(xué)原料藥
截至2024 年7 月，WHO PQ 清單中的原料藥共173 個(gè)，其中我國(guó)獲批藥品數(shù)量為62 個(gè)，占比35.84%。WHO PQ 清單中的原料藥針對(duì)的疾病類(lèi)別為瘧疾、艾滋病毒/艾滋病、肺結(jié)核、生殖健康、新型冠狀病毒感染、乙型和丙型肝炎、流感、被忽視的熱帶疾病、腹瀉等，我國(guó)通過(guò)WHO PQ 的產(chǎn)品中沒(méi)有涉及乙型和丙型肝炎、腹瀉、流感的原料藥，詳見(jiàn)表1。
WHO PQ 原料藥清單中， 品種數(shù)量前三位的國(guó)家為印度（102 個(gè)）、中國(guó)（62 個(gè)）、意大利（5 個(gè)）。我國(guó)目前獲批的原料藥涉及30 家藥品申請(qǐng)人，獲批原料藥數(shù)量前三順位的企業(yè)是上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司、秦皇島紫竹藥業(yè)有限公司、桂林南藥股份有限公司，30 家藥品申請(qǐng)人分布于12 個(gè)?。ㄊ校?，其中位于浙江10 家，位于江蘇5 家，位于上海和重慶各3 家，位于河北2 家，位于安徽、福建、廣東、廣西、吉林、天津、云南各1 家。
1.1.2 化學(xué)制劑
截至2024 年7 月，WHO PQ 清單中制劑數(shù)量為659 個(gè)，涉及化學(xué)制劑632 個(gè)，其中我國(guó)獲批化學(xué)制劑數(shù)量為48 個(gè)，占化學(xué)制劑總量的7.59%，從占比上來(lái)說(shuō)，原料藥依舊是我國(guó)走向國(guó)際市場(chǎng)的主力。產(chǎn)品治療領(lǐng)域方面，WHO PQ 清單中化學(xué)制劑涉及瘧疾、艾滋病毒/ 艾滋病、肺結(jié)核、生殖健康、新型冠狀病毒感染、乙型和丙型肝炎、流感、被忽視的熱帶疾病、腹瀉、吸煙引起的疾病、耐多藥細(xì)菌感染等，而我國(guó)通過(guò)WHO PQ 的產(chǎn)品中沒(méi)有涉及流感、被忽視的熱帶疾病、腹瀉、吸煙引起的疾病、耐多藥細(xì)菌感染等領(lǐng)域的化學(xué)制劑，詳見(jiàn)表2。
WHO PQ 化學(xué)制劑清單中，品種數(shù)量前三位的國(guó)家為印度（419 個(gè)）、中國(guó)（48 個(gè)）、荷蘭（22個(gè)）。我國(guó)目前獲批的化藥制劑涉及15 家藥品申請(qǐng)人，獲批數(shù)量最多的為桂林南藥股份有限公司，其次為上海迪賽諾醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，15 家藥品申請(qǐng)人分布于9 個(gè)?。ㄊ校?/span>
1.2 PQ 檢查簡(jiǎn)介
檢查是PQ 的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，只有通過(guò)檢查確認(rèn)企業(yè)的生產(chǎn)符合GMP，企業(yè)的產(chǎn)品才能通過(guò)PQ。PQ 的檢查可分為常規(guī)檢查與非常規(guī)檢查兩類(lèi)。常規(guī)檢查包括首次檢查、周期性檢查。對(duì)新申請(qǐng)PQ 的藥品的現(xiàn)場(chǎng)檢查為初次檢查；周期性檢查是對(duì)通過(guò)PQ 后的藥品定期安排的現(xiàn)場(chǎng)檢查，其頻次和范圍基于風(fēng)險(xiǎn)管理原則確定，在一定程度上取決于上次檢查的缺陷和整改情況，以及企業(yè)提交的年度報(bào)告。非常規(guī)檢查包括跟蹤檢查、有因檢查。跟蹤檢查是對(duì)針對(duì)檢查缺陷所采取糾正與預(yù)防措施實(shí)施和完成情況進(jìn)行的現(xiàn)場(chǎng)檢查；有因檢查通常是基于投訴舉報(bào)、不良反應(yīng)等特定原因開(kāi)展的檢查[10]。
WHO PQ 檢查組通常由1 ～ 2 名檢查員組成。現(xiàn)場(chǎng)檢查之前檢查組會(huì)通過(guò)郵件與企業(yè)進(jìn)行聯(lián)系，確認(rèn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)間和基本要求等，必要時(shí)會(huì)要求企業(yè)提前提交文件進(jìn)行審核。檢查的末次會(huì)議上檢查組對(duì)檢查情況和發(fā)現(xiàn)的主要缺陷或嚴(yán)重缺陷進(jìn)行反饋，如果出現(xiàn)嚴(yán)重缺陷，則現(xiàn)場(chǎng)檢查不通過(guò)；出現(xiàn)主要缺陷較多時(shí)，可能引發(fā)跟蹤檢查（6 個(gè)月以?xún)?nèi)），即針對(duì)檢查缺陷采取的糾正措施的實(shí)施和完成情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)。
1.3 PQ 檢查特點(diǎn)
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心派員參加WHO 對(duì)我國(guó)化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)PQ 檢查的觀(guān)察工作，根據(jù)觀(guān)察情況，總結(jié)WHO PQ 檢查特點(diǎn)。
WHO PQ 的申請(qǐng)是企業(yè)自主自愿的行為，非強(qiáng)制性，驅(qū)使企業(yè)申請(qǐng)PQ 的最直接的動(dòng)力是生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)，特別是進(jìn)入聯(lián)合國(guó)采購(gòu)機(jī)構(gòu)采購(gòu)目錄，能夠提升企業(yè)的國(guó)際形象，對(duì)提高產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力有積極的作用。
WHO 的檢查組構(gòu)成通常至少有1 名全職檢查員，另外還有1 名被WHO 聘任的兼職檢查員。該兼職檢查員通常是某一領(lǐng)域的專(zhuān)家。WHO 在進(jìn)行PQ 檢查前，還會(huì)向檢查企業(yè)所在的國(guó)家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)出通知，并邀請(qǐng)派出檢查員參與、協(xié)調(diào)現(xiàn)場(chǎng)檢查。
WHO PQ 檢查的核心是申報(bào)PQ 的產(chǎn)品，涉及產(chǎn)品的研制、生產(chǎn)、質(zhì)控、儲(chǔ)存、發(fā)運(yùn)等相關(guān)活動(dòng)。首次檢查時(shí)還會(huì)對(duì)產(chǎn)品申報(bào)資料中的內(nèi)容進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)。
WHO PQ 檢查覆蓋GMP 各要素，檢查缺陷中對(duì)檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的所有問(wèn)題都進(jìn)行相對(duì)詳細(xì)的描述，每次檢查提出約15 ～ 20 項(xiàng)缺陷[11]。檢查還會(huì)對(duì)上次檢查的缺陷整改情況進(jìn)行跟蹤。
WHO PQ檢查主要依據(jù)WHO的各類(lèi)GMP指南、規(guī)范(WHO TRS) 及針對(duì)具體產(chǎn)品的技術(shù)指南文件開(kāi)展。WHO 對(duì)特定藥品及對(duì)部分質(zhì)量管理要素有具體的要求，企業(yè)在進(jìn)行WHO PQ 檢查時(shí)應(yīng)特別注意，須遵循WHO 相應(yīng)的技術(shù)指南，如《WHO藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范：主要原則》（ WHO TRS986 Annex2）第1.6 條中對(duì)質(zhì)量管理評(píng)審的內(nèi)容進(jìn)行規(guī)定[12]，但我國(guó)GMP 中對(duì)此未明確，在WHOPQ 檢查中，質(zhì)量管理評(píng)審方面的缺陷2023 年出現(xiàn)的概率約58.3%。
WHO PQ 檢查末次會(huì)不通報(bào)檢查結(jié)論，現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束后的30 日內(nèi)向檢查企業(yè)出具檢查報(bào)告，企業(yè)在收到檢查報(bào)告后的30 日內(nèi)需向WHO 提交整改報(bào)告，整改報(bào)告應(yīng)對(duì)所有缺陷作出回復(fù)，并對(duì)已實(shí)施或計(jì)劃實(shí)施的糾正與預(yù)防措施、完成或計(jì)劃完成日期進(jìn)行描述。此外，對(duì)于主要缺陷，還需提交支持性文件作為證據(jù)。檢查組根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)檢查情況，對(duì)企業(yè)的缺陷整改進(jìn)行評(píng)估，或要求企業(yè)繼續(xù)提交補(bǔ)充資料（僅有1 次機(jī)會(huì)），或決定對(duì)檢查缺陷所采取糾正與預(yù)防措施實(shí)施和完成情況進(jìn)行的現(xiàn)場(chǎng)檢查，或認(rèn)可/ 不認(rèn)可企業(yè)整改。
2.2023 年WHO 對(duì)我國(guó)化學(xué)藥品的現(xiàn)場(chǎng)檢查情況
2.1 概況
WHO 對(duì)58 個(gè)品種進(jìn)行了檢查，涉及26 個(gè)原料藥，27 個(gè)口服固體制劑、5 個(gè)注射劑。從劑型分布看，2023 年口服固體制劑檢查占比首次超原料藥，需要指出的是，WHO 以劑型來(lái)開(kāi)展檢查，如果企業(yè)的原料藥、口服固體制劑等多種劑型同時(shí)被檢查，則WHO 將分時(shí)段分別檢查，并按劑型出具檢查報(bào)告和缺陷項(xiàng)。
2023 年WHO 對(duì)我國(guó)藥品企業(yè)的檢查均為常規(guī)檢查，共提出206 項(xiàng)缺陷，平均每次檢查提出缺陷約17 項(xiàng)，無(wú)嚴(yán)重缺陷，尚未有不通過(guò)的情形。2023 年被檢查的企業(yè)中首次接受WHO 檢查的企業(yè)占比約44.44%。
2.2 檢查發(fā)現(xiàn)缺陷情況
2.2.1 缺陷定義
WHO 對(duì)不同級(jí)別的檢查缺陷如嚴(yán)重缺陷（Critical Deficiency）、主要缺陷（Major Deficiency）和一般缺陷（Other Deficiency）進(jìn)行定義[13]。
嚴(yán)重缺陷定義為已經(jīng)產(chǎn)生或可能導(dǎo)致生產(chǎn)出對(duì)用戶(hù)有重大風(fēng)險(xiǎn)或危害的產(chǎn)品的缺陷。
主要缺陷定義為已經(jīng)生產(chǎn)或可能生產(chǎn)不符合其上市許可和/ 或資格預(yù)審申請(qǐng)（包括變更）的產(chǎn)品，包含：（1）與藥品GMP 要求有較大偏離；（2）未執(zhí)行令人滿(mǎn)意的批放行程序；（3）由幾個(gè)其他缺陷組成，其中任何一個(gè)單獨(dú)缺陷可能都不是主要的，但它們關(guān)聯(lián)在一起可能是一個(gè)主要缺陷。
一般缺陷定義為如果不能歸為嚴(yán)重缺陷或主要缺陷，但顯示與GMP 不符，則可以歸為“其他”類(lèi)缺陷（一般缺陷）。缺陷被歸為“其他”缺陷，可能是因?yàn)槠浔慌袛酁檩p微的缺陷，或是因?yàn)闆](méi)有足夠的信息將這些缺陷定為主要或嚴(yán)重。
值得注意的是，缺陷的級(jí)別分類(lèi)是基于評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)水平和產(chǎn)品性質(zhì)而定，非一成不變。
2.2.2 主要缺陷情況
2023 年WHO 檢查共提出主要缺陷45 項(xiàng)，占全部缺陷的比例約為21.84%，平均每次檢查均提出約3.75 項(xiàng)的主要缺陷，每一主要缺陷約包含4.71 個(gè)小項(xiàng)，主要缺陷基本屬于主要缺陷定義中的第（3）項(xiàng)情形引起。參照我國(guó)藥品GMP正文章節(jié)，主要缺陷主要集中在“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”方面，占全部主要缺陷約42.22%。
主要缺陷的典型案例包括：（1）向WHO 承諾的工作沒(méi)有完成，如向WHO 提交了將對(duì)某產(chǎn)品進(jìn)行連續(xù)3 批工藝驗(yàn)證的書(shū)面承諾，并盡快提供工藝驗(yàn)證報(bào)告，但在WHO 周期性檢查時(shí)企業(yè)尚未按照承諾完成工藝驗(yàn)證。（2）企業(yè)對(duì)上次檢查提出的缺陷整改不徹底，本次檢查又出現(xiàn)與上次檢查相同的缺陷。（3）質(zhì)量保證人員（QA）沒(méi)有充分保證申報(bào)資料數(shù)據(jù)的完整性和完備性，注冊(cè)資料中提交的更改或變更沒(méi)有在質(zhì)量系統(tǒng)中得到充分記錄、審查和批準(zhǔn)。注冊(cè)資料中的更改只是文件上的更改，沒(méi)有支持性的行動(dòng)計(jì)劃、數(shù)據(jù)和技術(shù)審查。例如，注冊(cè)申報(bào)期間，企業(yè)按照審評(píng)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行收緊，但收緊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有啟動(dòng)變更，沒(méi)有提出行動(dòng)計(jì)劃；對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的收緊未對(duì)歷史數(shù)據(jù)形成書(shū)面回顧，支持性數(shù)據(jù)可追溯性不足；申報(bào)資料中的內(nèi)容主要由注冊(cè)人員整理匯總，QA 對(duì)于申報(bào)資料缺少審核。（4）未制定申報(bào)文件缺陷處理程序，確保提交的申報(bào)文件中數(shù)據(jù)的完整性得到QA 確認(rèn)，以及申報(bào)文件引發(fā)的變更、糾正與預(yù)防措施（CAPA）和文件被充分納入質(zhì)量管理體系。（5）針對(duì)檢查期間提出的問(wèn)題，企業(yè)積極進(jìn)行整改并向檢查員出示相關(guān)整改措施，但對(duì)于整改未發(fā)起變更控制，未關(guān)聯(lián)相關(guān)文件。
2.2.3 一般缺陷情況
2023 年WHO 檢查共提出一般缺陷161 項(xiàng)，平均每次檢查提出約13.42 項(xiàng)的一般缺陷。參照我國(guó)藥品GMP 正文章節(jié)，一般缺陷主要集中在“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”方面，占全部一般缺陷的約34.16%。
一般缺陷的典型案例包括：（1）未定期對(duì)質(zhì)量管理進(jìn)行評(píng)審或質(zhì)量管理評(píng)審存在不足。例如，1 小時(shí)的質(zhì)量管理評(píng)審會(huì)進(jìn)行了12 個(gè)主題；質(zhì)量管理評(píng)審會(huì)議出席人員不足，如藥政人員、企業(yè)負(fù)責(zé)人未出席等；質(zhì)量管理評(píng)審中未對(duì)質(zhì)量要素制定關(guān)鍵績(jī)效指標(biāo)等。（2）使用聚四氟乙烯膠帶纏繞墊片或儀表接口等，未進(jìn)行交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，未制定定期維護(hù)/檢查的計(jì)劃，未定義更換的標(biāo)準(zhǔn)等。（3）工作站/ 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)（如文件系統(tǒng)、物料管理系統(tǒng)等）在微軟不支持更新的Windows7 環(huán)境下運(yùn)行，未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定潛在風(fēng)險(xiǎn)，未制定有效的預(yù)防措施。（4）產(chǎn)品有不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或產(chǎn)品發(fā)往不同的法規(guī)市場(chǎng)，放行時(shí)未對(duì)目的市場(chǎng)的法規(guī)符合性進(jìn)行檢查；原料藥的商業(yè)化生產(chǎn)批是否允許在監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)前放行未明確，放行檢查清單和放行標(biāo)簽上沒(méi)有質(zhì)量等級(jí)和預(yù)定使用的任何（限定性）條件。
3.缺陷分析
參照我國(guó)藥品GMP 正文章節(jié)， 將2023 年WHO 檢查的缺陷分類(lèi)，詳見(jiàn)圖1。與2019 年相比，前三順位依舊為“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”“ 確認(rèn)與驗(yàn)證”“ 文件管理”，其中“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”缺陷占比約35.92%，位居首位，“確認(rèn)與驗(yàn)證”“文件管理”缺陷分別占比約11.65%、10.68%，分居二、三位。
3.1 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證
3.1.1 缺陷主要內(nèi)容
質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的缺陷主要內(nèi)容包括變更控制、偏差（OOS）管理、穩(wěn)定性考察、供應(yīng)商管理、放行管理、儀器管理、年度質(zhì)量回顧等方面。
（1）變更控制方面，常見(jiàn)問(wèn)題為變更控制流程不全；變更沒(méi)有進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；沒(méi)有啟動(dòng)變更或變更沒(méi)有提出行動(dòng)計(jì)劃且未記錄；變更長(zhǎng)時(shí)間未關(guān)閉且沒(méi)有文件支持；支持變更的數(shù)據(jù)尚未完成就關(guān)閉變更；被拒絕的變更申請(qǐng)追溯性差等。
（2） OOS 管理方面，常見(jiàn)問(wèn)題為偏差未按流程調(diào)查或調(diào)查流程存在問(wèn)題；偏差與OOS 的定義不清；偏差調(diào)查不充分/ 沒(méi)有找到根本原因；QA對(duì)OOS 審查不足；未分析偏差對(duì)產(chǎn)品造成的影響；偏差調(diào)查未完成就對(duì)涉及的物料進(jìn)行處理；同類(lèi)型的偏差重復(fù)發(fā)生等。
（3）穩(wěn)定性研究方面，常見(jiàn)問(wèn)題為沒(méi)有對(duì)特殊批次的產(chǎn)品（如返工、重大偏差、重大變更）進(jìn)行穩(wěn)定性考察；穩(wěn)定性考察的變更沒(méi)有評(píng)估；穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的報(bào)警記錄不全；穩(wěn)定性考察沒(méi)有進(jìn)行趨勢(shì)分析等。
（4）供應(yīng)商管理方面，常見(jiàn)問(wèn)題為與供應(yīng)商簽訂的質(zhì)量協(xié)議內(nèi)容不全；關(guān)鍵物料的國(guó)外供應(yīng)商采用問(wèn)卷審計(jì)等。
（5）放行管理方面，常見(jiàn)問(wèn)題為放行前未對(duì)目的市場(chǎng)的法規(guī)符合性進(jìn)行審查；放行未注明產(chǎn)品質(zhì)量等級(jí)/ 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；沒(méi)有證據(jù)證明對(duì)生產(chǎn)、質(zhì)量控制（QC）和QA 或?qū)ζ頪OOS/ 超出趨勢(shì)的結(jié)果（OOT）]、變更等進(jìn)行審查；產(chǎn)品放行程序未明確是否允許在監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)前放行；中間體由生產(chǎn)人員放行，但生產(chǎn)人員不具備審核檢測(cè)數(shù)據(jù)能力；中間體放行未在質(zhì)量部門(mén)的監(jiān)督下；授權(quán)的放行職責(zé)未定期審查等。
（6）儀器管理方面，常見(jiàn)問(wèn)題為人員權(quán)限設(shè)置不合理；電子數(shù)據(jù)的備份及復(fù)查管理不足；審計(jì)追蹤記錄不完整；未定期對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)再確認(rèn)/驗(yàn)證等。
（7）年度質(zhì)量回顧方面，常見(jiàn)問(wèn)題為年度質(zhì)量回顧不全，如缺少偏差、變更、驗(yàn)證等內(nèi)容；年度未生產(chǎn)的產(chǎn)品是否進(jìn)行質(zhì)量回顧沒(méi)有規(guī)定；未對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)/ 質(zhì)量屬性等數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析；新增產(chǎn)品或年度生產(chǎn)批次較少的產(chǎn)品未進(jìn)行質(zhì)量回顧等。
3.1.2 缺陷根源分析
近年來(lái)，企業(yè)在接受境外藥品檢查機(jī)構(gòu)和國(guó)內(nèi)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查時(shí)，質(zhì)量控制和質(zhì)量保證方面的缺陷一直位居首位[11,14-15]，說(shuō)明藥品生產(chǎn)企業(yè)還沒(méi)有真正將質(zhì)量理念貫穿于藥品的全生命周期，特別是變更控制、偏差處理，沒(méi)有結(jié)合企業(yè)實(shí)際情況，亂用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。
藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)形成企業(yè)的獨(dú)特質(zhì)量文化，對(duì)所發(fā)生的變更進(jìn)行科學(xué)評(píng)估；對(duì)任何偏差都恰當(dāng)?shù)靥幚聿⒅贫ㄓ行У募m正與預(yù)防措施；對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)控整個(gè)生命周期的質(zhì)量變化；定期進(jìn)行回顧分析，及時(shí)收集并處理數(shù)據(jù)，定期自查與評(píng)審，持續(xù)推動(dòng)自身質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系的有效運(yùn)行。
3.2 確認(rèn)與驗(yàn)證
3.2.1 缺陷主要內(nèi)容
確認(rèn)與驗(yàn)證的缺陷主要內(nèi)容包括設(shè)備確認(rèn)、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等方面。
（1）設(shè)備確認(rèn)方面，常見(jiàn)問(wèn)題為未對(duì)個(gè)別設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)；未對(duì)部分功能進(jìn)行確認(rèn)；設(shè)備確認(rèn)報(bào)告缺少部分證明數(shù)據(jù)；計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)定期確認(rèn)未納入驗(yàn)證主計(jì)劃；設(shè)備未定期再確認(rèn)。
（2）工藝驗(yàn)證方面，常見(jiàn)問(wèn)題為未進(jìn)行工藝驗(yàn)證；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不足或未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；工藝驗(yàn)證未完成，如沒(méi)有進(jìn)行包裝驗(yàn)證；工藝驗(yàn)證記錄設(shè)計(jì)不完整等。
（3）清潔驗(yàn)證方面，常見(jiàn)問(wèn)題為毒理學(xué)評(píng)價(jià)人員不具備專(zhuān)業(yè)知識(shí)；驗(yàn)證的清潔程序與實(shí)際執(zhí)行的不一致；清潔效果評(píng)價(jià)僅靠目視；清潔驗(yàn)證未包含最差條件；清潔驗(yàn)證未完成或部分項(xiàng)目未進(jìn)行等。
3.2.2 缺陷根源分析
相較于2019 年，2023 年WHO 檢查的缺陷中確認(rèn)與驗(yàn)證方面的缺陷占比同比減少約22.43%，說(shuō)明我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)在確認(rèn)與驗(yàn)證方面取得一定的進(jìn)步，但是，企業(yè)在制定確認(rèn)或驗(yàn)證方案時(shí)評(píng)估不充分、考慮不全面，未結(jié)合自身的實(shí)際情況來(lái)確定確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍及程度。不論廠(chǎng)房設(shè)施、設(shè)備確認(rèn)，還是工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等，都應(yīng)事先科學(xué)地制定計(jì)劃，確保有關(guān)操作的關(guān)鍵要素得到有效的控制。
3.3 文件管理
3.3.1 缺陷主要內(nèi)容
文件管理的缺陷主要內(nèi)容包括文件管控、批號(hào)管理、批生產(chǎn)記錄等方面。
（1）文件管控方面，常見(jiàn)問(wèn)題為文件/ 記錄未有唯一受控編碼；采用活頁(yè)記錄且沒(méi)有受控編碼；文件沒(méi)有定期進(jìn)行審查；文件/ 記錄的信息不完整或缺失等。
（2）批號(hào)管理方面，常見(jiàn)問(wèn)題為批號(hào)未對(duì)自產(chǎn)與委外生產(chǎn)的產(chǎn)品區(qū)分；已分配和未使用的批號(hào)追溯性不足；批號(hào)沒(méi)有建立臺(tái)賬；批號(hào)的編制規(guī)則未定義；未對(duì)已發(fā)布但未使用的批號(hào)進(jìn)行規(guī)定等。
（3）批生產(chǎn)記錄方面，常見(jiàn)問(wèn)題為回收未使用的空白批記錄未得到QA 監(jiān)控；未對(duì)已分配批號(hào)但未使用的批生產(chǎn)記錄的處理進(jìn)行規(guī)定；空白批記錄是否帶批號(hào)沒(méi)有明確；批生產(chǎn)記錄設(shè)計(jì)內(nèi)容不完整；記錄填寫(xiě)不詳細(xì)；附件不全，如沒(méi)有粘貼清場(chǎng)合格證等。
3.3.2 缺陷根源分析
文件是整個(gè)質(zhì)量管理體系的基石，在文件管理的相關(guān)缺陷中，文件/ 記錄采用活頁(yè)且不受控的問(wèn)題被多次提出，采用活頁(yè)增加了質(zhì)量管理風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)應(yīng)慎重對(duì)待。企業(yè)應(yīng)建立有效的文件管理系統(tǒng)，提高文件管理的可行性和可操作性，做到文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、復(fù)制、銷(xiāo)毀等有章可依[16]，編制的文件內(nèi)容應(yīng)適宜、可行，真正做到文件對(duì)實(shí)際生產(chǎn)和質(zhì)量管理的有效指導(dǎo)。
4.結(jié)語(yǔ)
企業(yè)應(yīng)對(duì)照WHO 藥品檢查的情況，結(jié)合自身產(chǎn)品及實(shí)際情況，將WHO 要求融入企業(yè)自身質(zhì)量管理體系中，進(jìn)一步深入分析，尋找差距，持續(xù)提升質(zhì)量管理能力，積極參與國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)，為患者提供安全、有效和質(zhì)量可靠的藥品。
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