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監(jiān)管機構(gòu)要求生產(chǎn)商監(jiān)控藥品和生物制藥產(chǎn)品質(zhì)量，以確保在新產(chǎn)品生命周期和現(xiàn)有產(chǎn)品進入第三階段工藝驗證(即持續(xù)工藝驗證或現(xiàn)行工藝驗證)期間維持受控狀態(tài)。為此，生產(chǎn)商需借助尼爾森規(guī)則對繪制在休哈特控制圖上的工藝數(shù)據(jù)進行嚴格審查。

 

本文經(jīng)過實際工藝數(shù)據(jù)證明，經(jīng)典休哈特控制圖所基于的四個基本假設(shè)：隨機性、獨立性、均值恒定性和變異恒定性的前提條件往往無法滿足。同樣表明，將傳統(tǒng)統(tǒng)計過程控制(SPC)規(guī)則應(yīng)用于藥品質(zhì)量屬性和微生物環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)時，會導(dǎo)致過量虛假信號警報，進而引發(fā)針對這些潛在非危害性工藝偏差所開展的無效根源調(diào)查。

 

要采取一種旨在放寬傳統(tǒng)SPC規(guī)則以最小化誤報的務(wù)實方法，關(guān)鍵在于正確理解制藥行業(yè)中"受控狀態(tài)"的實質(zhì)性內(nèi)涵。

 

歐盟 (EU) 良好生產(chǎn)規(guī)范 (GMP)  和 FDA 監(jiān)管文件 要求制造商對制藥和生物制藥產(chǎn)品質(zhì)量進行持續(xù)監(jiān)測，確保在第三階段工藝驗證(稱為"持續(xù)工藝驗證 (CPV)" (2) 或"持續(xù)工藝確效 (OPV)" (1))期間，新舊產(chǎn)品在整個生命周期內(nèi)保持"受控狀態(tài)"。事實上，歐盟 GMP 附錄 15 明確指出："制造商應(yīng)監(jiān)測產(chǎn)品質(zhì)量以確保在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)維持受控狀態(tài)，并對相關(guān)工藝趨勢進行評估"。因此，監(jiān)管機構(gòu)期望制造商實施 CPV/OPV 計劃。

 

生產(chǎn)工藝驗證第三階段的實施需要建立持續(xù)的 CPV/OPV 計劃，該計劃能夠識別 CPV 信號并制定針對這些信號的響應(yīng)措施。理論上這些 CPV 信號可以通過評估繪制在休哈特控制圖(也稱工藝行為圖 (3))上的工藝數(shù)據(jù)，并運用 Nelson 規(guī)則(也稱檢測規(guī)則  或 StatGraphics 軟件中的連串測試(美國 Statgraphics 科技公司))(表 I)進行檢測。然而這些規(guī)則的有效性需滿足傳統(tǒng)休哈特控制圖的基本假設(shè)。否則，對實際工藝數(shù)據(jù)應(yīng)用傳統(tǒng)統(tǒng)計過程控制(SPC)規(guī)則將導(dǎo)致過多虛假信號報警，進而引發(fā)針對這些表面工藝偏差的無效原因調(diào)查。

本文將回顧和展示制藥工藝數(shù)據(jù)中 SPC 基本條件常不達標(biāo)的案例；解釋關(guān)于"受控狀態(tài)"的監(jiān)管要求；并提出可最大限度減少虛假警報的實用 SPC 工具。

 

研究表明，在放寬和調(diào)整的SPC規(guī)則下收集、繪制并評估產(chǎn)品與工藝數(shù)據(jù)，可實現(xiàn)持續(xù)工藝驗證/操作工藝驗證（CPV/OPV）項目切實可行且精簡化的實施。

 

為何未能滿足基本的SPC規(guī)則  

 

制造商可能會監(jiān)控工藝及中間控制的數(shù)據(jù)、成品（活性物質(zhì)或成品制劑）的數(shù)據(jù)、分析方法性能屬性（如樣品重復(fù)性、色譜分辨率和拖尾因子、質(zhì)控樣品的測定結(jié)果）、環(huán)境數(shù)據(jù)（如空氣中的顆粒物、空氣、水及表面的微生物）以及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

 

圖1展示了如何通過控制圖在預(yù)設(shè)的上下限范圍內(nèi)監(jiān)控工藝數(shù)據(jù)和屬性，這些限值受質(zhì)量屬性規(guī)格界定的公差區(qū)間、工藝參數(shù)和物料屬性的正常操作范圍（NOR）、已驗證可接受范圍（PAR）或設(shè)計空間約束。  

這類數(shù)據(jù)似乎天然適用于采用休哈特控制圖的SPC技術(shù)進行評估。然而，這些控制圖基于以下基本假設(shè)：數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)滿足：

 

具有隨機性—無法提前知道實驗的準(zhǔn)確結(jié)果

 

具有獨立性—若一個事件的發(fā)生不影響另一事件概率，則兩個事件統(tǒng)計獨立

 

保持恒定的過程平均值

 

保持恒定的過程變異

 

上述假設(shè)的適用性已通過實際制藥過程數(shù)據(jù)示例進行了測試，并在下文中予以說明。  

 

數(shù)據(jù)是否隨機且獨立？圖2展示了某原料藥（DS）100批次含量測定結(jié)果的控制圖。  

 

該控制圖與后續(xù)所有圖表均通過StatGraphics Centurion XVIII軟件生成，圖中標(biāo)有大量星號，每個星號代表八項尼爾森規(guī)則之一的觸發(fā)。初步觀察可見數(shù)據(jù)并非隨機分布。這一觀測結(jié)果與圖2下方軌跡形成對照——該軌跡展示了通過StatGraphics隨機化功能處理后的同一數(shù)據(jù)集呈現(xiàn)的完全不同的形態(tài)。

此外，可以觀察到某些數(shù)據(jù)以連續(xù)相似值的簇狀形式排列。例如第8-12批次、第33-40批次均為高值，而第46-53批次均為低值。這種模式顯然否定了數(shù)據(jù)獨立性的存在，這種特征屬于被稱為正自相關(guān)的典型現(xiàn)象——較小值傾向于延續(xù)較小值，較大值同樣傾向于延續(xù)較大值。

 

這種情況原則上可以通過以下原因解釋：多個連續(xù)批次的生產(chǎn)可能處于相似的底層條件，例如使用同一批試劑或活性成分、同一生產(chǎn)設(shè)備、同一生產(chǎn)線、相同時間間隔或相同操作人員。這些條件可能在后續(xù)生產(chǎn)批次組中發(fā)生改變。實際上，制藥行業(yè)常采用階段性生產(chǎn)模式。

 

從統(tǒng)計學(xué)角度，自相關(guān)是指數(shù)據(jù)集與其延遲一個或多個數(shù)據(jù)點的副本之間的相關(guān)性，這種相關(guān)性是延遲數(shù)（或時滯）的函數(shù)。換句話說，自相關(guān)反映了觀測值之間的相似性與時間滯后量之間的關(guān)系（當(dāng)相似性等于1時任何時滯下的相似度最高，等于0時則不存在相似性即數(shù)據(jù)隨機）。

 

若數(shù)據(jù)非隨機，則一個或多個自相關(guān)系數(shù)會顯著非零。藥物活性成分檢測值的自相關(guān)圖（未顯示）顯示前兩個滯后系數(shù)具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（0.73和0.47），明確表明數(shù)據(jù)絕非隨機或獨立。

 

數(shù)據(jù)是否應(yīng)呈正態(tài)分布？過程數(shù)據(jù)通常不呈正態(tài)分布并不令人驚訝，正如100批原料藥（DS）四個質(zhì)量屬性（含量、有關(guān)物質(zhì)、水分和比旋度）的偏態(tài)直方圖所示（圖3）。Shapiro-Wilks和Anderson-Darling正態(tài)性檢驗的四個p值均遠低于0.05，證實了所有數(shù)據(jù)集都非正態(tài)。通常，人們會使用任一數(shù)據(jù)集繪制控制圖，并通過納爾遜規(guī)則（表I）評估過程行為。由于大多數(shù)納爾遜規(guī)則基于高斯數(shù)據(jù)分布，實踐中常會遇到這些規(guī)則的過度應(yīng)用。圖2顯示納爾遜規(guī)則2-8標(biāo)記了67次異常運行，規(guī)則1標(biāo)記了17次超限事件。

關(guān)于納爾遜規(guī)則1：超出三西格瑪限的點—仍存在普遍誤解。眾所周知，3σ限覆蓋了正態(tài)分布99.73%的數(shù)據(jù)。雖然許多人認為數(shù)據(jù)需要正態(tài)分布，但休哈特并未提出此要求。他將控制限設(shè)定為3σ經(jīng)驗限，旨在覆蓋絕大多數(shù)數(shù)據(jù)（接近100%）。Wheeler證實3σ限至少可覆蓋來自各種非正態(tài)分布97.5%的數(shù)據(jù)。

 

因此，若能接受最多2.5%的過程數(shù)據(jù)超出3σ限（納爾遜規(guī)則1），則無需要求數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布。然而，當(dāng)數(shù)據(jù)分布呈現(xiàn)厚尾特征且數(shù)據(jù)量龐大時（如按日/周/月采集的環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)），可能會遇到不可接受的大量3σ超限事件（甚至超過2.5%），這些都需要報告和調(diào)查。圖4展示了D級潔凈室359個空氣微生物計數(shù)（cfu/m³）的非正態(tài)分布示例，其控制圖標(biāo)注了19次超限事件（占5.3%）。

當(dāng)然，人們可以通過數(shù)學(xué)變換嘗試標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)。然而，作者更傾向于直接使用原始數(shù)據(jù)，并認同Wheeler的觀點——非線性變換可能導(dǎo)致原始數(shù)據(jù)物理意義的喪失、扭曲數(shù)據(jù)、掩蓋信號，并可能改變分析結(jié)果。  

 

過程均值和變異是否恒定？穩(wěn)定且可預(yù)測的過程應(yīng)當(dāng)運行在單一變異源影響的恒定均值狀態(tài)下。當(dāng)從正自相關(guān)測量數(shù)據(jù)構(gòu)建個體X-mR控制圖時，高頻相似值和低頻相似值的集聚現(xiàn)象可能被解讀為過程均值的暫時偏移。這種自相關(guān)現(xiàn)象本質(zhì)上反映了過程均值的非恒定性。當(dāng)短期變異來源于集聚區(qū)高度相似值時，計算所得標(biāo)準(zhǔn)差必然偏小，導(dǎo)致控制限收窄，最終產(chǎn)生大量超限點。圖2確實顯示在100個數(shù)據(jù)點中存在17個超出上下控制限的數(shù)值（即17%），這些實際上都是虛假信號。

 

同樣，當(dāng)某一過程存在多個變異源時，分組數(shù)據(jù)的均值-極差控制圖或均值-標(biāo)準(zhǔn)差控制圖可能會出現(xiàn)過多超出控制限的數(shù)值。當(dāng)某一過程本身在不同子組之間存在固有變異時，子組內(nèi)的變異可能小于子組間的變異。識別額外變異源的存在需要基于對相關(guān)過程行為與數(shù)據(jù)背景的深刻理解。當(dāng)數(shù)據(jù)存在多層級背景變異時，不能始終使用子組內(nèi)變異為子組均值計算適當(dāng)?shù)目刂葡蕖?/span>

 

若忽略這一額外變異源，控制限將通過較小的子組內(nèi)變異計算得出，從而導(dǎo)致超出控制限的數(shù)值異常增多。圖5展示了這種行為的一個案例，該圖記錄了C級潔凈室空氣中微生物計數(shù)值（cfu/m³），每個采樣時間在四個位置進行采樣。圖5的下部軌跡顯示了各采樣時間點四個計數(shù)值的散點分布，上部軌跡則展示了各子組均值的95%置信區(qū)間。上部軌跡顯示大量置信區(qū)間互不重疊，表明過程均值存在非恒定現(xiàn)象。這種子組均值的差異性通過105個子組的單因素方差分析（ANOVA）結(jié)果得到進一步支持——F檢驗的p值小于0.05，表明在95.0%置信水平下不同周次間的部分均值存在統(tǒng)計顯著性差異。結(jié)合這些微生物計數(shù)主要按周記錄的數(shù)據(jù)背景，可以合理推斷同一潔凈室的污染水平很可能隨采樣時間不同而波動。

因此，除周內(nèi)變異外，還存在附加的周間變異。當(dāng)忽略這一額外變異源時，基于這些數(shù)據(jù)生成的常規(guī)均值-極差控制圖（圖6）中，均值圖預(yù)期顯示出高達25次的超限事件。

 

對受控狀態(tài)的法規(guī)解讀

 

來自藥品生產(chǎn)的數(shù)據(jù)—包括中間體控制數(shù)據(jù)、成品數(shù)據(jù)、工藝參數(shù)、環(huán)境監(jiān)測的微生物與顆粒計數(shù)以及分析方法性能參數(shù)——原則上都適合通過休哈特控制圖進行可視化，并運用尼爾森規(guī)則來評估工藝平均值與變異性的趨勢波動。然而實踐表明，將傳統(tǒng)SPC規(guī)則應(yīng)用于藥品質(zhì)量屬性和微生物環(huán)境數(shù)據(jù)時，會產(chǎn)生大量誤報警信號，繼而引發(fā)針對這些表面無害的工藝偏差進行徒勞的根源調(diào)查。因此，需要采用不同的實用方法來降低誤報率，這種方法論的基礎(chǔ)在于深入理解制藥過程數(shù)據(jù)的生成背景及行業(yè)監(jiān)管規(guī)范。

 

“受控狀態(tài)”與“統(tǒng)計受控狀態(tài)”。SPC方法體系采用八項尼爾森規(guī)則評估過程數(shù)據(jù)，通過辨識過程行為中的趨勢與偏移，判斷過程是處于常見原因變異還是特殊（可指定）原因變異。應(yīng)用這些工具可區(qū)分信號與噪聲，判定過程是否處于"統(tǒng)計受控狀態(tài)"。處于統(tǒng)計受控狀態(tài)的過程僅存在隨機變異原因。存在可指定原因變異的過程則被視為失控。

 

值得注意的是，法規(guī)文件既未提及也未要求統(tǒng)計受控狀態(tài)，而是要求達到"受控狀態(tài)"——歐盟GMP附錄15將其定義為"一系列控制措施持續(xù)確?？山邮芄に囆阅芎彤a(chǎn)品質(zhì)量的狀態(tài)"。該定義體現(xiàn)了務(wù)實靈活的理念：當(dāng)企業(yè)判定其工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量長期穩(wěn)定達標(biāo)時，實質(zhì)上即維持了工藝的受控狀態(tài)。這種理念為傳統(tǒng)SPC規(guī)則的靈活調(diào)整提供了空間，企業(yè)可根據(jù)具體工藝特性適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)，從而宣告工藝處于受控運行狀態(tài)。

 

“行動限”與“控制限”之爭。SPC方法通過設(shè)定統(tǒng)計推導(dǎo)的控制限作為過程西格瑪?shù)谋稊?shù)：3σ控制限（上下限）、2σ與1σ限（分別被稱為外警戒限與內(nèi)警戒限）。這些限值原則上界定了數(shù)據(jù)點出現(xiàn)在距離過程均值3σ、2σ或1σ位置的概率。

 

然而，監(jiān)管機構(gòu)關(guān)注的是反應(yīng)驅(qū)動型限值——警戒限與行動限——旨在及時作出反應(yīng)，判斷是否需要采取措施以確保生產(chǎn)過程處于受控狀態(tài)并進行記錄。前者屬于臨界情況，應(yīng)觸發(fā)復(fù)查與跟進，可能包括調(diào)查與糾正措施；后者屬于超標(biāo)情況，應(yīng)啟動根本原因調(diào)查與風(fēng)險評估。事實上，F(xiàn)DA工藝驗證指南(2)與EU GMP第二部分(11)均明確要求設(shè)定適當(dāng)?shù)木湎夼c行動限，新版EU GMP附錄1草案更是要求為有活性/無活性粒子監(jiān)測計數(shù)設(shè)定警戒水平與行動限。

 

監(jiān)管路徑 vs SPC路徑。制造商現(xiàn)在需要確定將尼爾森判定規(guī)則中的哪條作為警戒信號或行動信號。以SPC為導(dǎo)向的方法僅關(guān)注過程數(shù)據(jù)的行為特征，生成標(biāo)記過程可能偏離或已偏離統(tǒng)計受控狀態(tài)的信號。部分統(tǒng)計學(xué)家不主張在控制圖上標(biāo)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限，因為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限代表"客戶之聲"（或監(jiān)管機構(gòu)），而控制限代表"過程之聲"。相反，法規(guī)要求采用基于風(fēng)險的方法，這意味著需要同時關(guān)注過程能力，即質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限。例如，若某個統(tǒng)計受控狀態(tài)良好的過程其3σ控制限接近質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上限，監(jiān)管機構(gòu)仍會視其為高風(fēng)險過程。監(jiān)管路徑同時考量過程的受控狀態(tài)與能力指標(biāo)，這再次體現(xiàn)了對生產(chǎn)過程整體監(jiān)控的務(wù)實態(tài)度。

 

圖7展示了制造商如何將SPC整合至實踐。上部控制圖描繪了經(jīng)典SPC方法：以2σ限作為警戒限，3σ限作為上控制限（UCL），未顯示質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限。在建立警戒與行動水平時，制造商可采用二級或三級體系。部分企業(yè)采用三級體系：將2σ限設(shè)為警戒限，UCL作為行動限，并在圖表中增加（單值數(shù)據(jù)的）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限；另一些企業(yè)則采用更簡化的二級體系：忽略2σ限，將UCL設(shè)為警戒限，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/法規(guī)限作為行動限。二級體系常用于潔凈室分級環(huán)境中微生物與粒子的動態(tài)監(jiān)測。

 

結(jié)論  

 

實際分類空間中藥品和微生物計數(shù)的數(shù)據(jù)顯示，傳統(tǒng)的休哈特控制圖的四個基本要求—隨機性、獨立性、均值恒定及方差恒定—通常無法滿足。此外，過程數(shù)據(jù)常呈非正態(tài)分布。在此條件下，應(yīng)用尼爾森規(guī)則可檢測到過程偏差及大量虛假超出3西格瑪界限的情況。采用務(wù)實的策略以放寬傳統(tǒng)SPC規(guī)則時，需結(jié)合制藥行業(yè)背景正確解讀受控狀態(tài)。