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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-04-28 08:38
亞硝胺（Nitrosamines）是一類具有N-亞硝基結(jié)構(gòu)的化合物，因其潛在的基因毒性和致癌性，近年來成為全球藥品監(jiān)管的重點(diǎn)關(guān)注對象。自2018年在部分降壓藥中發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）逐步完善了針對亞硝胺的控制策略。本文就亞硝胺的形成機(jī)制、風(fēng)險(xiǎn)評估方法及行業(yè)應(yīng)對措施進(jìn)行梳理，供同行學(xué)習(xí)和提供一定的參考。
一、亞硝胺雜質(zhì)的背景與危害
1. 亞硝胺的發(fā)現(xiàn)歷程
2018年事件：首次在纈沙坦（Valsartan）等血管緊張素II受體拮抗劑中檢測到N-亞硝基二甲胺（NDMA），引發(fā)全球藥品召回潮。
后續(xù)擴(kuò)展：隨后在雷尼替丁（抗胃酸藥）、二甲雙胍（降糖藥）、利福平（抗生素）及戒煙藥伐尼克蘭（Varenicline）中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)。
監(jiān)管響應(yīng)：FDA聯(lián)合歐洲藥品管理局（EMA）、加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）等國際機(jī)構(gòu)，建立統(tǒng)一的風(fēng)險(xiǎn)評估框架。
2. 亞硝胺的毒理學(xué)特性
致癌性：國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）將NDMA等亞硝胺列為2A類（可能人類致癌物）。其致癌機(jī)制與DNA烷基化導(dǎo)致的基因突變密切相關(guān)。
暴露風(fēng)險(xiǎn)：即使極低劑量（如每日攝入數(shù)十納克）的長期暴露也可能增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，因此需設(shè)定嚴(yán)格的“可接受攝入量（AI）”。
二、亞硝胺形成的化學(xué)機(jī)制與根源分析
1. 化學(xué)形成條件
亞硝胺的生成需滿足以下條件：
（1）胺類前體：二級胺（R1R2NH）、三級胺（R1R2R3N）或季銨鹽。
（2）亞硝化試劑：亞硝酸鹽（NO??）或能釋放亞硝酸的化合物（如硝酸鹽）。
（3）酸性環(huán)境：pH≤3時，亞硝酸鹽易轉(zhuǎn)化為亞硝酸（HNO?），與胺類發(fā)生親電取代反應(yīng)。
2. 制藥工藝中的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)
（1）原料藥（API）生產(chǎn)環(huán)節(jié)
溶劑與試劑：
酰胺類溶劑（如DMF、NMP）：高溫降解可能釋放二甲胺等二級胺。
含胺催化劑：如三乙胺中的雜質(zhì)胺類。
回收物料：回收溶劑或催化劑若未徹底凈化，可能攜帶亞硝胺或前體。
工藝設(shè)計(jì)缺陷：
淬滅步驟：使用亞硝酸淬滅疊氮化物時，殘留胺類可能反應(yīng)生成亞硝胺。
工藝參數(shù)失控：溫度、pH或反應(yīng)順序的波動可能促進(jìn)副反應(yīng)。
（2）制劑生產(chǎn)與儲存環(huán)節(jié)
輔料中的亞硝酸鹽：部分輔料（如乳糖、微晶纖維素）可能含微量亞硝酸鹽。
包裝材料遷移：某些包裝材料（如橡膠塞）可能釋放亞硝胺前體。
API降解：含胺基的API在儲存期間可能因氧化或水解生成次級胺，與輔料中亞硝酸鹽反應(yīng)。
三、FDA的風(fēng)險(xiǎn)控制策略
1. 三階段緩解流程
（1）風(fēng)險(xiǎn)評估
范圍：涵蓋所有化學(xué)合成API及其制劑，重點(diǎn)關(guān)注高劑量、長期用藥品種。
方法：基于ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則，評估工藝路線、物料來源及穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)。
工具：利用“魚骨圖”或FMEA（失效模式與影響分析）識別關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。
（2）確認(rèn)性檢測
檢測方法：需使用高靈敏度技術(shù)（如LC-MS/MS），定量限（LOQ）應(yīng)低于AI的10%。
樣本選擇：至少檢測3批代表性樣品，覆蓋不同API供應(yīng)商和效期階段。
結(jié)果判定：
≤10% AI：無需設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但需定期監(jiān)控。
(10% ~100%)AI：需在放行標(biāo)準(zhǔn)中增加亞硝胺控制項(xiàng)。
>AI：禁止放行，需召回并改進(jìn)工藝。
（3）變更管理與報(bào)告
工藝變更：如替換含胺溶劑、優(yōu)化淬滅步驟，需通過DMF（藥物主文件）或補(bǔ)充申請?zhí)峤籉DA。
制劑改良：添加抗氧化劑（如抗壞血酸）或調(diào)節(jié)pH抑制亞硝胺生成，需提供穩(wěn)定性與生物等效性數(shù)據(jù)。
2. 可接受攝入量（AI）的確定
（1）計(jì)算方法
基于致癌數(shù)據(jù)：通過TD??（50%腫瘤發(fā)生劑量）線性外推，公式：
示例：NDMA的TD??為0.0959 mg/kg/天，計(jì)算得AI為96 ng/天。
分類法：若無充分?jǐn)?shù)據(jù)，按致癌潛力分為5類，默認(rèn)AI為26.5 ng/天。
（2）多亞硝胺共存的控制
若同一藥品含多種亞硝胺，總風(fēng)險(xiǎn)需滿足：
示例：某藥含亞硝胺雜質(zhì)A（AI=26.5ng, 可接受限度為0.33ppm）、亞硝胺雜質(zhì)B（AI=37ng, 可接受限度為0.46ppm）和亞硝胺雜質(zhì)C（AI=1500ng, 可接受限度為18.75ppm），若檢測濃度分別為0.10 ppm、0.05 ppm和1.00 ppm，則總風(fēng)險(xiǎn)為：0.10/0.33+0.05/0.46+1.00/18.75=46.5% （合格）
四、行業(yè)應(yīng)對措施與案例分析
1. API生產(chǎn)商的優(yōu)化方向
（1）工藝設(shè)計(jì)：避免使用亞硝酸鹽淬滅，改用過氧化氫等替代試劑。
（2）供應(yīng)鏈管理：審核原料供應(yīng)商，要求提供亞硝酸鹽及胺類雜質(zhì)的檢測報(bào)告。
（3）溶劑回收控制：獨(dú)立回收不同工藝的溶劑，避免交叉污染。
案例：某API廠商在合成中引入離子液體替代DMF，成功將NDMA水平從50 ppb降至未檢出。
2. 制劑企業(yè)的改良策略
輔料篩選：優(yōu)先選擇低亞硝酸鹽輔料，如用甘露醇替代乳糖。
抗氧化劑應(yīng)用：添加0.1%抗壞血酸可抑制90%以上的NDSRI（亞硝胺藥物相關(guān)雜質(zhì)）生成。
pH調(diào)控：將制劑微環(huán)境調(diào)至中性（pH 6-8），減緩亞硝化反應(yīng)速率。
案例：某二甲雙胍緩釋片通過添加檸檬酸鈉調(diào)節(jié)pH，使NDMA水平穩(wěn)定在AI限值內(nèi)。
3. 生物等效性豁免的突破
FDA研究表明，添加≤10 mg/劑的抗氧化劑（如維生素C）對BCS I-III類藥物的滲透性無顯著影響。因此，此類制劑變更可豁免體內(nèi)BE研究，僅需提供溶出度數(shù)據(jù)。
示例：某雷尼替丁仿制藥通過添加5 mg抗壞血酸，無需臨床試驗(yàn)即獲批準(zhǔn)。
五、挑戰(zhàn)與未來展望
1. 當(dāng)前難點(diǎn)
檢測技術(shù)：亞硝胺種類繁多，開發(fā)通用型檢測方法仍需突破。
供應(yīng)鏈追溯：全球化采購背景下，原料交叉污染風(fēng)險(xiǎn)難以徹底消除。
監(jiān)管協(xié)調(diào)：各國AI限值及實(shí)施時間表存在差異，增加企業(yè)合規(guī)成本。
2. 創(chuàng)新方向
AI預(yù)測模型：利用QSAR（定量構(gòu)效關(guān)系）預(yù)測新型亞硝胺的致癌潛力。
連續(xù)制造技術(shù)：通過實(shí)時監(jiān)控減少工藝波動，降低亞硝胺生成風(fēng)險(xiǎn)。
綠色化學(xué)：開發(fā)無胺合成路線，從源頭消除亞硝胺前體。
結(jié)語
亞硝胺雜質(zhì)的控制是一項(xiàng)涉及化學(xué)、毒理學(xué)、質(zhì)量管理的系統(tǒng)工程。FDA指南的修訂不僅為行業(yè)提供了明確的技術(shù)路徑，更推動了全球藥品安全的協(xié)同進(jìn)步。未來，隨著檢測技術(shù)的革新與監(jiān)管科學(xué)的深化，制藥企業(yè)需持續(xù)優(yōu)化工藝，平衡風(fēng)險(xiǎn)控制與藥物可及性，最終實(shí)現(xiàn)患者安全與產(chǎn)業(yè)發(fā)展的雙贏。
參考文獻(xiàn)：
[1] FDA, Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs Guidance for Industry, September 2024.
來源：藥事縱橫
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