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阿昔洛韋是一種合成嘌呤核苷類似物，可高度選擇抑制I型及II型單型皰疹病毒和水痘狀皰疹病毒編碼的胸苷激酶活性，并在胸苷激酶作用下轉(zhuǎn)化為單磷酸阿昔洛韋，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化的三磷酸阿昔洛韋可以抑制皰疹病毒DNA復(fù)制；阿昔洛韋乳膏主要用于治療成年人和12歲以上青少年復(fù)發(fā)性唇皰疹治療；由于單型皰疹病毒的感染和復(fù)制發(fā)生在表皮基底細(xì)胞層，阿昔洛韋乳膏的療效取決于藥物皮膚滲透和表皮藥物滯留，且相關(guān)研究顯示阿昔洛韋乳膏5%體內(nèi)暴露量低[1]，因此FDA發(fā)布的《阿昔洛韋乳膏生物等效性指導(dǎo)意見草案》[2]有兩種方法可選擇證明仿制藥和參比制劑生物等效性：（1）兩項(xiàng)體外生物等效性研究（即IVRT和IVPT）和其他鑒定試驗(yàn)；（2）體內(nèi)臨床終點(diǎn)生物等效性研究。但復(fù)發(fā)性唇皰疹發(fā)病迅速，病毒脫落期短，且能迅速自愈[3]，使得體內(nèi)臨床終點(diǎn)研究難度大；絕大多數(shù)仿制藥申辦方選擇通過體外IVRT和IVPT等相關(guān)研究證明與參比制劑生物等效性，然而在制劑處方和工藝中存在多種因素影響藥物的釋放和透皮，如何建立可區(qū)分關(guān)鍵影響因素的IVRT和IVPT方法是仿制藥申辦方最為關(guān)注的問題，本文將匯總阿昔洛韋乳膏的相關(guān)研究，為研究人員開發(fā)外用制劑IVRT和IVPT方法提供研發(fā)思路；

 

影響阿昔洛韋乳膏藥物釋放和透皮的關(guān)鍵因素

 

阿昔洛韋乳膏為水包油型乳膏，輔料組成有鯨蠟硬脂醇、白凡士林、礦物油、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、丙二醇、水；處方分析如下表1所示：

 

 

阿昔洛韋在最終乳膏中可能以溶解態(tài)和混懸態(tài)，兩種形式存在水相和油相中，阿昔洛韋pKa值為2.27和9.25，在水中的溶解性差且受pH值影響，阿昔洛韋在水相中的溶解量對藥物的皮膚滲透有顯著影響[4]，溶解在水相中的藥物存在兩種平衡：1）溶解態(tài)和未溶解態(tài)平衡，2）油相和水相的分布平衡；而水相中溶解的藥物受pH值的影響呈現(xiàn)陽離子、中性離子、陰離子的狀態(tài)，不同離子狀態(tài)皮膚滲透能力不同，如下圖1所示：

 

圖1阿昔洛韋乳膏水相藥物濃度對皮膚滲透影響

 

從原料藥、處方、工藝三方面分析，影響阿昔洛韋乳膏水相藥物濃度可能因素如下表2所示：

 

 

IVRT區(qū)分力

 

IVRT反應(yīng)了藥物從制劑中釋放的重要信息，具有區(qū)分影響藥物釋放因素能力，可以用于評估制劑處方工藝變更的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，但I(xiàn)VRT方法包括多種測定裝置和測定條件，結(jié)果可能會受到設(shè)備、膜、接受介質(zhì)、攪拌速度、取樣點(diǎn)、上樣量等選擇的影響；

 

在Dalia S.M等人的研究[5]中IVRT可以區(qū)分鯨蠟硬脂醇、白凡士林輔料來源，不同來源鯨蠟硬脂醇熔點(diǎn)不同，阿昔洛韋釋放速率隨著熔點(diǎn)降低而升高；不同來源的白凡士林凝固點(diǎn)、滴點(diǎn)和運(yùn)動(dòng)粘度不同，阿昔洛韋釋放速率90%置信區(qū)間不能滿足75~133.3%要求；

 

在Yellela S.R.K等人的研究[4]中不同乳化時(shí)間（15、22.5、30min）、不同均質(zhì)速度（2500、3750、5000rpm）、不同乳化溫度（70、80、90℃）及水相pH值（5、6.75、8.5），阿昔洛韋釋放速率90%置信區(qū)間均能滿足75~133.3%要求；

 

在Nahid S.K等人的研究中[6]處方中丙二醇占比及原料藥粒徑對阿昔洛韋乳膏藥物釋放速率有顯著影響，藥物的釋放速率隨著丙二醇占比增加、原料藥粒徑減少而增加；

 

從上述研究可知IVRT可以區(qū)分原料藥粒徑、處方組成對阿昔洛韋乳膏藥物釋放的影響，工藝參數(shù)對阿昔洛韋乳膏藥物釋放的無顯著影響，不同研究IVRT方法對比匯總?cè)胂卤?所示：

 

不同研究中膜材及取樣截止時(shí)間相同，設(shè)備、接收介質(zhì)、攪拌速度及上樣量不同，文獻(xiàn)中并未說明IVRT方法驗(yàn)證內(nèi)容，無法判定各個(gè)方法的優(yōu)劣；IVRT是基于菲克第一定律認(rèn)為藥物的釋放速率與時(shí)間的平方根呈正比，方法中膜材不應(yīng)是限速因素，上樣量不應(yīng)影響藥物的穩(wěn)態(tài)釋放動(dòng)力學(xué)（一般情況下劑量消耗應(yīng)低于30%），攪拌速率需確保介質(zhì)能夠充分混合，由此認(rèn)為接受介質(zhì)的選擇對IVRT區(qū)分力有很大影響，研究者需根據(jù)制劑特性分析，篩選適宜的接受介質(zhì)；

 

IVPT區(qū)分力

 

IVPT反應(yīng)藥物從制劑中釋放在皮膚中滲透的信息，在一些情況下可以替代體內(nèi)臨床試驗(yàn)評估仿制藥和參比制劑相對生物利用度。IVPT方法幾乎與IVRT一致，除了膜使用皮膚、上樣量通常在2-15mg/cm2范圍內(nèi)，不是偽無限上樣量、接受介質(zhì)藥物濃度遠(yuǎn)低于IVRT，故IVPT試驗(yàn)結(jié)果的變異性較高。

 

在Yellela S.R.K等人的研究[4]中對與參比制劑Q1、Q2、結(jié)構(gòu)特性（粘度、屈服應(yīng)力、粒徑、水相藥物濃度）及IVRT相似，水相pH不同的三個(gè)制劑進(jìn)行IVPT研究發(fā)現(xiàn)，pH較低的兩個(gè)制劑24h藥物滲透量比參比制劑高，分析可能是由于阿昔洛韋極性隨著pH增加而增加，而非極性小分子比極性分子皮膚滲透性好。

 

在L.Trottet等人的研究中[7]對丙二醇占比不同的制劑進(jìn)行IVPT研究發(fā)現(xiàn)40%丙二醇占比制劑24h經(jīng)皮通量是15%丙二醇占比制劑3~5倍。丙二醇可以增加藥物水相濃度，也可以增加藥物皮膚滲透性，有相關(guān)研究表明處方中丙二醇占比在30~40%之間藥物皮膚滲透性最強(qiáng)。

 

在Nahid S.K等人的研究中[6]中水相pH值對阿昔洛韋皮膚滲透和皮膚內(nèi)滯留影響小，丙二醇和十二烷基硫酸鈉含量對阿昔洛韋皮膚滯留有顯著影響，主要因?yàn)槿楦嗤磕ㄔ谄つw表面后，丙二醇和十二烷基硫酸鈉的親水性羥基和羧基結(jié)合水分子氫鍵給皮膚補(bǔ)充水分，這些水與細(xì)胞內(nèi)角質(zhì)蛋白結(jié)合，迅速增加皮膚滲透性，另外丙二醇可以溶劑化a-角蛋白并占據(jù)氫鍵位點(diǎn)促進(jìn)藥物擴(kuò)散。

 

上述研究中丙二醇增強(qiáng)藥物皮膚滲透性結(jié)論相同，水相pH值對皮膚滲透性結(jié)論不同，不同研究IVPT方法對比匯總?cè)胂卤?所示：

 

不同研究中的IVPT方法差異較大，Yellela S.R.K等人的研究和Nahid S.K等人的研究在水相pH對藥物皮膚滲透性影響方面得出不同結(jié)論，可能是由于IVPT區(qū)分分力不同導(dǎo)致的，Nahid S.K等人的研究中取樣時(shí)間短，接受介質(zhì)阿昔洛韋檢測值較低，IVPT區(qū)分力可能相對較差，對比兩項(xiàng)研究IVPT方法，分析IVPT區(qū)分力可能受皮膚處理、上樣量、取樣時(shí)間、接收介質(zhì)的影響，影響因素較多。

 

討論

 

通過對阿昔洛乳膏IVRT、IVPT研究文獻(xiàn)總結(jié)可知，IVRT和IVPT對影響阿昔洛韋乳膏藥物釋放和透皮的關(guān)鍵因素有較好的區(qū)分力，可以幫助研究員篩選制劑處方工藝；IVRT的區(qū)分力根據(jù)相關(guān)技術(shù)要求分析，容易受到接受介質(zhì)的影響，研究者需根據(jù)制劑特性分析，選擇適宜的接受介質(zhì)；IVPT研究結(jié)果由于皮膚的多樣性和接受介質(zhì)中藥物濃度低等原因，變異性較大，其區(qū)分力的影響因素較多，需要參比制劑（陽性對照）或與參比制劑不同的制劑（陰性對照）進(jìn)行驗(yàn)證，并應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)知識對結(jié)果進(jìn)行分析，排除無關(guān)的影響因素，建立適宜的IVPT方法。

 

[參考文獻(xiàn)]

 

[1] FDA. Zovirax® Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review(s). [EB/OL]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2002/21-478_Zovirax_biopharmr.pdf

 

[2] FDA. Draft Guidance On Acyclovir (Cream) . [EB/OL]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/PSG_021478.pdf

 

[3] Johan. H, Bo ÖBERG, Spotswood. S. Prevention of UIcerative Lesion by Episodic Treatment of Recurrent Herpes Labialis: A literature Review. [J]. Acta Derm Venereol 2010, 90: 122-130

 

[4] Yellela S.R.K, Xiaoming Xu, Ziyaur. R, et al. Development of performance matrix for generic product equivalence of acyclovir topical creams. [J]. International Journal of Pharmaceutics 475 (2014) 110-122

 

[5] Dalia. S. M, Flavian. S. R, Victor A.V, et al. Rheological and in vitro release measurements of manufactured acyclovir 5% creams: confirming sensitivity of the in vitro release. [J]. PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT AND TECHNOLOGY 2021, 26(7): 779-787

 

[6] Nahid S. K, Yellela S.R.K, Xiaoming Xu, et al. Identificaltion of critical formulation parameters affecting the in vitro release, permeation, and rheological properties of the acyclovir topical cream. [J]. International Journal of Pharmaceutics (2020)

 

[7] L. Trottet, H. Owen, P. Holme, et al. Are all acyclovir cream formulations bioequivalent ? .[J]. International Journal of Pharmaceutics 304(2005): 63-71