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在GMP和類GMP實(shí)驗(yàn)室中，分析檢測設(shè)備需要以一定的頻率進(jìn)行再確認(rèn)，特別是對于分析檢測人員來說不可或缺的高效液相色譜儀，故結(jié)合JJG705-2014、OMCL (11) 04 、2023藥品GMP指南和USP<1058> 的要求，擬定對于四元低壓高效液相色譜儀的再確認(rèn)操作規(guī)程。

 

1.目的

為了提供證明在儀器日常使用過程中，儀器本身或使用環(huán)境的變化（有意的或無意的）沒有影響儀器的整體性能，確保分析數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，需要對儀器進(jìn)行再確認(rèn)。定期再確認(rèn)通常重復(fù)初始確認(rèn)過程中運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)的全部測試或部分測試。此規(guī)程對高效液相色譜儀確認(rèn)各階段具體實(shí)施提供了指南，注重其對預(yù)期用途的適用性。

 

2.適用范圍

2.1 已經(jīng)過確認(rèn)的四元低壓梯度高效液相色譜儀的周期性再確認(rèn)（一般2年，但可根據(jù)實(shí)際情況提前或延后一個月，超過再檢定時限的高效液相色譜儀將不可用于QC實(shí)驗(yàn)室檢測）。已有高效液相色譜儀原來確認(rèn)不充分時，要求進(jìn)行的補(bǔ)充再確認(rèn)。

 

2.2 已經(jīng)過確認(rèn)的四元低壓梯度高效液相色譜儀發(fā)生變更后再確認(rèn)。

 

2.2.1 經(jīng)歷重大維修，或更換關(guān)鍵部件。

 

2.2.2 儀器的安裝地點(diǎn)需要變化。

 

2.2.3 軟件或硬件升級。

 

2.3 已經(jīng)過確認(rèn)的四元低壓梯度高效液相色譜儀根據(jù)定期回顧發(fā)現(xiàn)趨勢性變化時（由偏差，數(shù)據(jù)超出標(biāo)準(zhǔn)或趨勢分析引起），要求進(jìn)行的再確認(rèn)。

 

3.內(nèi)容

3.1 概述

 

高效液相色譜儀是由輸液系統(tǒng)、進(jìn)樣系統(tǒng)、分離系統(tǒng)、檢測系統(tǒng)和數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)等部分組成的分析儀器，圖1是其組成的方框圖。液相色譜儀根據(jù)樣品中各組分在色譜柱內(nèi)固定相和流動相間分配或吸附等特性的差異，由流動相將樣品帶入色譜柱中進(jìn)行分離，經(jīng)檢測器檢測并通過數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)記錄色譜圖，依據(jù)各組分的保留時間和響應(yīng)值（峰面積或峰高）進(jìn)行定性和定量分析。

 

▲圖1-高效液相色譜儀組成圖

 

3.2 要求

 

高效液相色譜儀通常由輸液系統(tǒng)、進(jìn)樣系統(tǒng)、分離系統(tǒng)和檢測系統(tǒng)四個部分組成。輸液系統(tǒng)主要對泵的性能進(jìn)行確認(rèn)；進(jìn)樣系統(tǒng)主要對進(jìn)樣準(zhǔn)確度、進(jìn)樣殘留進(jìn)行確認(rèn)；分離系統(tǒng)更多依靠色譜柱的分離效能，需對分析支持的柱溫箱進(jìn)行確認(rèn)；檢測系統(tǒng)中的核心組件在于檢測器本身，需對檢測器的響應(yīng)系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)。

 

3.3 輸液系統(tǒng)-泵性能確認(rèn)

 

3.3.1 泵流速確認(rèn)

 

（1）可接受標(biāo)準(zhǔn)：.

（2）流速測定范圍：0.3ml/min~2.0ml/min（0.3ml/min、0.5ml/min、1.0ml/min和2.0ml/min）

 

（3）測試方法：

 

以水為流動相，將流速設(shè)定在一個合適的水平，設(shè)置一定的時間段，將該時間段內(nèi)收集的水置于事先稱量過重量的量瓶中，每個流速水平下平行測定3次。記錄量瓶的總重和測量時的溫度。

 

（4）計算公式：

 

式中：

 

M總：接收液體后，量瓶總重，g；M空：接收液體前，量瓶重量，g

 

ρ：對應(yīng)測定溫度下，水的密度g/ml（可查閱中國藥典得到）；f：測量的流速

 

V：收集的液體的體積；t：收集液體花費(fèi)的時間

 

D＝100×(f－F)/F

 

式中：D：相對偏差；F：理論流速 

 

3.3.2 梯度確認(rèn)

 

（1）可接受標(biāo)準(zhǔn)：偏差≤±2.0%。

 

（2）測試方法：

 

● 色譜條件： 

● 梯度程序設(shè)置：

● 操作步驟

 

A通道為空白相，B通道為丙酮溶液相，快沖A、B通道各5分鐘，按條件平衡液相色譜儀，平衡穩(wěn)定后，運(yùn)行方法梯度，測試3次。

 

備注：為避免流動相在管路上形成氣泡，超純水和0.5%的丙酮水溶液需抽濾脫氣；開始測試之前拆除“鬼峰柱”或“平衡色譜柱”，以免造成系統(tǒng)不適用。

 

（3）計算

 

采用工作站計算每個梯度相對于基線的高度。假設(shè)：100%的0.5%的丙酮溶液相的梯度高度為H，其他比例的丙酮溶液相的梯度高度為h，那么丙酮溶液相組成的測定值為：

梯度準(zhǔn)確度的計算：d=CM-G，式中CM為測定值；G為設(shè)定值（0.5%丙酮=流動相B的組成）。

 

3.4 進(jìn)樣系統(tǒng)

 

3.4.1 進(jìn)樣精密度和進(jìn)樣殘留

 

（1）可接受標(biāo)準(zhǔn)：

  （2） 測試方法

 

● 溶液配制： 

 

咖啡因STD溶液的配置：

 

● 確認(rèn)方法條件：

 

 

 

● 進(jìn)樣序列：

 

 

（3） 計算

 

進(jìn)樣線性：計算各進(jìn)樣量時的平均峰面積與進(jìn)樣量的線性方程的相關(guān)系數(shù)。

 

精密度：計算標(biāo)準(zhǔn)品峰面積的RSD。

 

殘留：計算空白溶液與相鄰前一針STD-4峰面積的百分比

 

 

3.5 進(jìn)樣系統(tǒng)

 

3.5.1 柱溫箱溫度準(zhǔn)確度和穩(wěn)定性

 

（1）可接受標(biāo)準(zhǔn)

（2） 測試方法

 

● 測試范圍

 

帶降溫功能柱溫箱最低15℃、30℃、80℃；

 

● 準(zhǔn)確度及穩(wěn)定性測試操作過程

 

固定溫度探頭于柱溫箱中，設(shè)置測定溫度，等待30分鐘，以便溫度穩(wěn)定。間隔5分鐘記錄一次，一共記錄30分鐘內(nèi)（6次）的溫度值。

 

（3） 計算

 

準(zhǔn)確度：分別計算各個溫度的偏差。

 

穩(wěn)定性：6次記錄溫度的極值＝最大值－最小值。

 

3.6 檢測系統(tǒng)

 

3.6.1 檢測器波長準(zhǔn)確度

 

（1）可接受標(biāo)準(zhǔn)

（2）測試方法

 

波長參數(shù)除外，參照4.4.1項(xiàng)下進(jìn)樣精密度確認(rèn)及進(jìn)樣殘留的檢測方法采集STD-4溶液在202nm、203nm、204nm、205nm、206nm、207nm、208nm；242nm、243nm、244nm、245nm、246nm、247nm、248nm；270nm 、271nm 、272nm、 273nm 、274nm、275nm、276nm波長下咖啡因的峰高。計算其波長偏差。

 

（3）計算

 

以上波長為橫坐標(biāo)，以峰高為縱坐標(biāo)繪制圖片，最低點(diǎn)為為最低吸收波長，最高點(diǎn)為最大吸收波長。

 

3.6.2 檢測器線性

 

（1）可接受標(biāo)準(zhǔn)

（2）測試方法

 

參照4.4.1項(xiàng)下進(jìn)樣精密度確認(rèn)及進(jìn)樣殘留的檢測方法條件運(yùn)行以下序列：

 

 

（3）計算

 

計算咖啡因溶液濃度與峰面積的線性方程的相關(guān)系數(shù)r值。

 

3.6.3 基線噪音及漂移

 

（1）可接受標(biāo)準(zhǔn)

（2）測試方法

 

● 確認(rèn)方法條件：

● 操作過程

 

開啟儀器，如上設(shè)置色譜條件，預(yù)熱30分鐘。

 

運(yùn)行方法，采集30分鐘信號。

 

（3）計算

 

計算0-30min的基線噪音及基線漂移（如有進(jìn)樣效應(yīng)，前2分鐘信號不參與計算）

 

3.7 設(shè)備確認(rèn)工作流程

 

3.7.1 確認(rèn)方案起草

 

設(shè)備確認(rèn)執(zhí)行人負(fù)責(zé)起草方案，包括目的、范圍、內(nèi)容、特別說明、人員職責(zé)、合格標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容。

 

3.7.2 確認(rèn)方案審批

 

方案經(jīng)過小組成員討論確認(rèn)后，提交給確認(rèn)負(fù)責(zé)人簽字確認(rèn)后，再提交給有相關(guān)資質(zhì)的人員審核，確認(rèn)方案最終經(jīng)質(zhì)量管理部有資質(zhì)的人員批準(zhǔn)后方能生效。

 

3.7.3 對應(yīng)方案的記錄

 

在進(jìn)行方案的討論時，確定方法驗(yàn)證記錄的模板，找QA確定記錄編號后起草記錄走審批流程。記錄每次領(lǐng)用整套使用。記錄由QA編號發(fā)放，不同記錄按月編號發(fā)放，在記錄首頁蓋上編號并在編號上加蓋“受控文件”紅印，整套記錄加蓋騎縫“受控文件”紅印。

 

3.7.4 確認(rèn)方案實(shí)施

 

確認(rèn)小組負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)設(shè)備確認(rèn)的組織工作，包括實(shí)施設(shè)備，收集記錄、整理數(shù)據(jù)、出具報告和結(jié)論等工作的實(shí)施。

 

3.7.5 設(shè)備報告的整理

 

小組成員在實(shí)施驗(yàn)證/確認(rèn)的工作中，準(zhǔn)確及時填寫記錄，包括收集圖譜、整理數(shù)據(jù)、出具報告結(jié)論等工作。

 

3.7.6 報告的審批

 

驗(yàn)證報告的結(jié)論經(jīng)小組負(fù)責(zé)成員簽字確認(rèn)后，提交給設(shè)備負(fù)責(zé)人簽字確認(rèn)后，再提交給有相關(guān)資質(zhì)的人員審核，確認(rèn)報告最終經(jīng)質(zhì)量管理部有資質(zhì)的人員批準(zhǔn)后方能生效。

 

3.7.7 方案、記錄和報告資料的歸檔

 

確認(rèn)方案、記錄和報告經(jīng)質(zhì)量管理部有資質(zhì)的人員批準(zhǔn)后交QA歸檔統(tǒng)一保管。

 

3.8 其他

 

3.8.1 根據(jù)再確認(rèn)報告出具合格證標(biāo)示，格式如下：

 

【參考文獻(xiàn)】

 

JJG705-2014 液相色譜儀檢定規(guī)程

 

OMCL Network of the Council of Europe QUALITY MANAGEMENT DOCUMENT PA/PH/OMCL (11) 04 ANNEX 1: QUALIFICATION OF HPLC EQUIPMENT

 

2023藥品GMP指南：質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室與物料系統(tǒng)

 

USP<1058> Analytical Instrument Qualification