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近期，美國(guó)FDA發(fā)布公告，明確表示將在包括單克隆抗體（mAbs）在內(nèi)的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中，逐步削減、優(yōu)化，乃至最終取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的強(qiáng)制性要求。與此同時(shí)，F(xiàn)DA同步發(fā)布了題為《減少臨床前安全性研究中動(dòng)物使用的路線圖》（以下簡(jiǎn)稱“路線圖”）的指導(dǎo)文件，明確指出，人工智能模型、人源體外系統(tǒng)（如類器官和器官芯片）等“新興方法學(xué)”（NAM）將成為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的主要替代方案。

值得注意的是，這項(xiàng)改革并非遙遠(yuǎn)規(guī)劃，而是已立即適用于新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)階段。在監(jiān)管路徑發(fā)生實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)變的同時(shí)，這也引發(fā)新的討論：未來(lái)哪些藥物品類將率先全面適用NAM？為何單克隆抗體能夠首先實(shí)現(xiàn)“去動(dòng)物化”？

從單抗切入的合理性

路線圖明確提出，從新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）階段開(kāi)始，允許并鼓勵(lì)企業(yè)使用NAM替代傳統(tǒng)動(dòng)物毒理數(shù)據(jù)。該文件不僅規(guī)劃了逐步淘汰動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的路徑，還設(shè)定了在未來(lái)3~5年內(nèi)使動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成為“例外”而非常規(guī)手段的目標(biāo)。

單克隆抗體是最適合率先開(kāi)展“去動(dòng)物化”評(píng)估的藥物類型之一。在筆者看來(lái)，這一判斷來(lái)自于以下科學(xué)與實(shí)踐基礎(chǔ)：首先，單克隆抗體往往具備靶點(diǎn)明確、作用機(jī)制清晰的特性，藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)路徑較為標(biāo)準(zhǔn)化；其次，多數(shù)單抗僅識(shí)別特定人源抗原，常規(guī)動(dòng)物模型缺乏靶點(diǎn)表達(dá)，難以真實(shí)反映藥物效應(yīng)和不良反應(yīng)；此外，已有大量基于人源細(xì)胞的體外功能模型、類器官與微流體系統(tǒng)可用于模擬免疫激活、組織分布與毒性預(yù)測(cè)，為非動(dòng)物替代提供可行平臺(tái)。

更重要的是，臨床與監(jiān)管實(shí)踐中已有較豐富的抗體藥物數(shù)據(jù)積累，為基于NAM的評(píng)估路徑提供了經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)。綜合來(lái)看，單抗機(jī)制可控、路徑明確，是非動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法落地的相對(duì)合理切入點(diǎn)。

在筆者看來(lái)，與單抗相比，細(xì)胞和基因治療（CGT）產(chǎn)品的NAM應(yīng)用更具必然性。由于其產(chǎn)品高度個(gè)體化、作用機(jī)制復(fù)雜且高度依賴人類特異性生物反應(yīng)，傳統(tǒng)動(dòng)物模型的預(yù)測(cè)能力嚴(yán)重受限。

實(shí)際上，F(xiàn)DA早在2013年和2015年發(fā)布的《Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products》和《Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of CGT Products》中就提出，若缺乏合適動(dòng)物模型，可優(yōu)先使用人源細(xì)胞、組織模型與器官芯片系統(tǒng)開(kāi)展非臨床評(píng)價(jià)。

NAM產(chǎn)業(yè)生態(tài)待完善

但需指出的是，NAM方法的全面應(yīng)用仍面臨諸多實(shí)際問(wèn)題。

其一，方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化程度不高，不同平臺(tái)間數(shù)據(jù)缺乏互通性，評(píng)價(jià)結(jié)果難以比較或整合；其二，目前NAM與傳統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之間的等效關(guān)系尚未被充分驗(yàn)證，阻礙其在多國(guó)法規(guī)體系中的普遍接受；其三，根據(jù)Pistoia Alliance于2024年的調(diào)研，約77%的研發(fā)人員仍未在工作中系統(tǒng)性使用NAM，真正熟練掌握者不足四分之一，技術(shù)人才缺口明顯；其四，NAM生態(tài)產(chǎn)業(yè)尚處起步階段，平臺(tái)供應(yīng)商數(shù)量不足，系統(tǒng)性服務(wù)能力分散，影響NAM落地效率。

但從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，NAM將在構(gòu)建更具人源相關(guān)性、更可預(yù)測(cè)的評(píng)價(jià)路徑中扮演重要角色，也將促進(jìn)藥物毒理與效力測(cè)試的科學(xué)化和智能化。