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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-05-05 16:56
歐盟、WHO、美國(guó)、中國(guó)等藥政監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)制藥企業(yè)進(jìn)行GMP檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)中數(shù)據(jù)完整性缺陷引起了極大關(guān)注。數(shù)據(jù)完整性是質(zhì)量體系的基本要求，也是GMP的基本要求，中國(guó)制藥企業(yè)只有加強(qiáng)質(zhì)量意識(shí)、提升質(zhì)量管理水平、健全質(zhì)量管理體系，才能從根本上解決數(shù)據(jù)完整性問題，輕松應(yīng)對(duì)國(guó)內(nèi)外藥政監(jiān)管機(jī)構(gòu)的GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查。本文從以上方面分析了數(shù)據(jù)完整性對(duì)中國(guó)制藥企業(yè)GMP檢查的影響。
隨著人類藥品質(zhì)量意識(shí)的不斷提升，歐盟、世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO) 、美國(guó)、中國(guó)等各國(guó)藥政對(duì)藥品質(zhì)量監(jiān)管的日益嚴(yán)格，近年來(lái)我國(guó)的藥品生產(chǎn)企業(yè)在接受國(guó)內(nèi)外藥政的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (Good Manufacturing Practice，GMP)檢查過(guò)程中，關(guān)于數(shù)據(jù)管理規(guī)范的缺陷數(shù)量一直在增加［1-6］。如何制定措施并加強(qiáng)控制以確保良好的數(shù)據(jù)管理，從而保證貫穿于整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期的完整性，是我國(guó)制藥企業(yè)急需解決的問題［4］。
1.數(shù)據(jù)完整性提出的背景及定義
1.1數(shù)據(jù)完整性提出的背景
近年來(lái)，歐盟、WHO、美國(guó)等藥政監(jiān)管機(jī)構(gòu)在GMP 檢查中發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性方面的 GMP 違規(guī)現(xiàn)象越來(lái)越多，這些違規(guī)已經(jīng)引發(fā)了大量的監(jiān)管行為，包括警告信、進(jìn)口禁令和處罰令狀。為了保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，歐盟、WHO、美國(guó)等藥政監(jiān)管機(jī)構(gòu)相繼發(fā)布了一系列關(guān)于數(shù)據(jù)完整性及GMP 符合性的指南［4-6］。
1.2數(shù)據(jù)完整性的定義
英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局 (Medicines andHealthcare Products Ｒegulatory Agency，MHＲA) 于2015 年 3 月發(fā)布了“GMP 數(shù)據(jù)完整性定義和行業(yè)指南”。該指南指出: 數(shù)據(jù)完整性的范疇包括所有數(shù)據(jù)在整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期中的全面性、一致性和準(zhǔn)確性的程度。根據(jù) MHＲA 的指南，數(shù)據(jù)完整性是藥品質(zhì)量管理體系中的一個(gè)基本要素，用以保證藥品符合所要求的質(zhì)量，指南中描述了 MHＲA 對(duì)制藥企業(yè) GMP 環(huán)境下數(shù)據(jù)的期望，這些要求是對(duì)已有歐盟(EuropeanUnion，EU) 藥品法規(guī)第 4 卷 EU GMP 的完善［4］。
WHO 于 2015 年 9 月發(fā)布了“數(shù)據(jù)與記錄管理規(guī)范指南”征求意見稿，該指南指出: 數(shù)據(jù)完整性是指貫穿整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期的數(shù)據(jù)采集是完整的、一致的和準(zhǔn)確的程度。所收集的數(shù)據(jù)應(yīng)該是準(zhǔn)確的、清晰的、同步記錄的、原始的、可歸屬的，即準(zhǔn)確性(accurate) 、清晰可辨性(legible) 、即時(shí)性(contemporaneous) 、原 始 性 (original) 和 可 歸 屬 性 (attributable) ，通常被稱為“ALCOA”。保障數(shù)據(jù)完整性需要適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)，包括遵守合理的科學(xué)原則和良好文件規(guī)范［5］。
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA) 于 2016 年 4 月發(fā)布了“數(shù)據(jù)完整性及其動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(current GoodManufacturing Practice，cGMP) 符合性行業(yè)指南”草案，該指南指出: 數(shù)據(jù)完整性是數(shù)據(jù)的完全性、一致性和準(zhǔn)確性。完全、一致和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)應(yīng)該具有歸屬性(attributable) 、清晰可辨性、即時(shí)性、原始性和準(zhǔn)確性，即“ALCOA”。FDA 期望數(shù)據(jù)是可靠準(zhǔn)確的。cGMP 法規(guī)允許企業(yè)運(yùn)用以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的策略來(lái)預(yù)防和檢測(cè)數(shù)據(jù)完整性問題，企業(yè)應(yīng)基于對(duì)其工藝的理解和技術(shù)商業(yè)模式的知識(shí)管理來(lái)實(shí)施有意義并且有效的策略以管理數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)［6］。
2.EDQM，F(xiàn)DA，CFDA GMP檢查中數(shù)據(jù)完整性缺陷的統(tǒng)計(jì)分析
自2014年起，歐洲藥品質(zhì)量管理局 (EuropeanDirectorate for Quality Medicines，EDQM) 、FDA 等藥政監(jiān)管機(jī)構(gòu)為了從源頭上保障藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，加大了對(duì)制藥企業(yè)的監(jiān)管力度，嚴(yán)厲打擊制藥企業(yè)的各種造假行為，對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)不符合 GMP 的企業(yè)，吊銷其歐洲藥典適應(yīng)性證書(certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia，CEP) 、EU GMP 或者簽發(fā)警告信，禁止其藥品進(jìn)入相應(yīng)的監(jiān)管國(guó)家［7-10］。從其現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷項(xiàng)可以看出，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)數(shù)據(jù)完整性的要求日益增高。在歐盟、美國(guó)等國(guó)際監(jiān)管形式日益嚴(yán)峻的背景下，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food andDrug Administration，CFDA) 采用藥品注冊(cè)申請(qǐng)核查與 GMP 現(xiàn)場(chǎng)檢查 2 種監(jiān)管方式，對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)和不完整的藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)，對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)不符合 GMP 的制藥企業(yè)，收回其 GMP 證書，禁止相關(guān)藥品在市場(chǎng)流通［11-16］。
2.1EDQM
2014—2016 年，EDQM 對(duì)進(jìn)入其境內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)開展 GMP 現(xiàn)場(chǎng)檢查，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)不符合 GMP的制藥企業(yè)見表1［7］。
表1 2014-2016年EDQM現(xiàn)場(chǎng)檢查不符合GMP的制藥企業(yè)
從表1 可以看出，EDQM 進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)不符合 GMP 的制藥企業(yè)中中國(guó)和印度的企業(yè)最多，這與中國(guó)和印度是世界兩大仿制藥生產(chǎn)大國(guó)有必然聯(lián)系。
表2 2014—2016年EDQM現(xiàn)場(chǎng)檢查GMP缺陷項(xiàng)［7］
從表2 可以看出，數(shù)據(jù)完整性缺陷占總?cè)毕蓓?xiàng)的21.58%，這與 FDA 對(duì)數(shù)據(jù)完整性的關(guān)注程度有一定差距。但是，隨著 FDA 在中國(guó)和印度制藥企業(yè) GMP檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)完整性缺陷越來(lái)越多，EDQM在未來(lái)的檢查中更加重視這個(gè)方面也不是沒有可能。
2.2FDA
2014-2016 年，F(xiàn)DA 對(duì)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的藥品生產(chǎn)企業(yè)開展 GMP 現(xiàn)場(chǎng)檢查，對(duì)不符合 GMP 的企業(yè)，簽發(fā) 483 警告信，見表3［8-10］。
表3 2014-2016 年 FDA 簽發(fā)警告信的企業(yè)列表
從表3 可以看出，F(xiàn)DA 在 2014 年 1 月—2016年 5 月期間共簽發(fā)了 42 封警告信，其中，19 封發(fā)給了印度制藥企業(yè)，占總量的 45% ，9 封發(fā)給了中國(guó)的制藥企業(yè)，占總量的 21% 。另外，2016 年 1—5 月FDA 簽發(fā)了 4 封警告信，全是給印度企業(yè)，可以看出 FDA 對(duì)印度企業(yè)的監(jiān)管力度很強(qiáng)。由于中國(guó)和印度同為仿制藥生產(chǎn)大國(guó)，可以預(yù)見 FDA 對(duì)中國(guó)制藥企業(yè)的監(jiān)管力度會(huì)進(jìn)一步加強(qiáng)。
由表4 可以看出，F(xiàn)DA 給企業(yè)發(fā)出的警告信中數(shù)據(jù)完整性缺陷占總?cè)毕蓓?xiàng)的 32． 14% ，遠(yuǎn) 高 于EDQM 不符合項(xiàng)中該缺陷的比例。42 封警告信中有 37 封涉及數(shù)據(jù)完整性缺陷，這充分說(shuō)明了數(shù)據(jù)完整性是 FDA 近幾年檢查的重點(diǎn)，可以預(yù)見數(shù)據(jù)完整性缺陷也將在 2016 年 FDA 發(fā)布的警告信中占較高的比例。
表4 2014-2016 年 FDA 現(xiàn)場(chǎng)檢查 GMP 缺陷項(xiàng)列表［8-10］
2.3CFDA
2.3.1 藥品注冊(cè)申請(qǐng)核查
自 2015 年 7 月 22 日起，CFDA 對(duì)已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊(cè)申請(qǐng)開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作，截止 2015 年 8 月25 日，完成的藥品注冊(cè)申請(qǐng)自查情況見表5［11-12］。
表5 2015年7月22日-2015年8月25日CFDA藥品注冊(cè)申請(qǐng)自查列表
由表 5 可以看出，本次藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查涉及 1622 個(gè)品種，其中，申請(qǐng)人提交自查資料的注冊(cè)申請(qǐng)為 1094 個(gè)，占 67% ; 主動(dòng)撤回的注冊(cè)申請(qǐng)317 個(gè)，占 20% ; 申請(qǐng)減免臨床試驗(yàn)等不需要提交自查資料的注冊(cè)申請(qǐng) 193 個(gè)，占 12% 。
CFDA 對(duì)完成自查資料的藥品注冊(cè)申請(qǐng)逐一進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查。截至 2015 年 12 月底，共發(fā)現(xiàn) 22 家企業(yè) 24 個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)存在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)和不完整缺陷，對(duì)上述 24 個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)［13-14］。
2.3.2 GMP符合性現(xiàn)場(chǎng)檢查
2014 年起，CFDA 采用跟蹤檢查、飛行檢查等監(jiān)管方式對(duì)中國(guó)7 000 多家藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，對(duì)不符合GMP 的企業(yè)，收回其 GMP 證書。GMP 證書收回情況見表6［15-16］。
表6 2014-2016年CFDA現(xiàn)場(chǎng)檢查收回GMP證書列表
由表6 可以看出，CFDA在2014年1月-2016年5月期間共收回GMP證書224張，其中，2014 年45家藥企50張GMP證書被收回; 2015 年 140 家藥企 144 張 GMP 證書被收回; 2016 年 1-5 月 29 家藥企 30 張 GMP 證書被收回。224 張被收回的 GMP 證書中 60% 以上都涉及數(shù)據(jù)完整性缺陷。
3.數(shù)據(jù)完整性缺陷的本質(zhì)
EDQM，F(xiàn)DA，CFDA 等藥政監(jiān)管機(jī)構(gòu)在檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)完整性缺陷問題，其本質(zhì)是數(shù)據(jù)管理不規(guī)范，主要包括以下幾種情形:
① 部分記錄數(shù)據(jù)真實(shí)性存疑。
② 電子數(shù)據(jù)的安全性不足，未采取措施防止未授權(quán)人員訪問、修改數(shù)據(jù)，無(wú)法保證數(shù)據(jù)不被刪除，沒有開啟審計(jì)追蹤功能等。
③ 未記錄或及時(shí)記錄全部的數(shù)據(jù)和信息。
④ 缺乏對(duì)文件和記錄的有效控制，如記錄更換內(nèi)容、重抄記錄、多處日期和簽名不一致等。以上缺陷問題可能影響檢驗(yàn)報(bào)告的可信度和最終產(chǎn)品的質(zhì)量［7-16］。
4.數(shù)據(jù)完整性的法規(guī)依據(jù)
隨著歐盟、WHO、美國(guó)、中國(guó)等國(guó)內(nèi)外藥政監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)數(shù)據(jù)完整性的日益重視，數(shù)據(jù)完整性作為國(guó)內(nèi)外藥政監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)制藥企業(yè)進(jìn)行 GMP 現(xiàn)場(chǎng)檢查的必查項(xiàng)目之一，其法規(guī)依據(jù)主要有以下方面:
①人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(Internationalconference on harmonization of technical requirementsfor registration of pharmaceuticals for human use，ICH) Q7A 第 2．3 條對(duì)生產(chǎn)活動(dòng)中的批記錄做了要求，第 5．4 條對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的登錄權(quán)限、數(shù)據(jù)備份做了要求，對(duì)電子數(shù)據(jù)的輸入、修改做了要求，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性; 第 6．6 條對(duì)實(shí)驗(yàn)室控制記錄做了要求; 第 7 條、第 8 條、第 9 條分別對(duì)物料、生產(chǎn)過(guò)程、包裝和貼簽做了要求［17］。這些要求是 ICH Q7A 對(duì)藥品生產(chǎn)活動(dòng)中數(shù)據(jù)完整性的基本要求。
② 美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第 21 章(Code of Federal Ｒegulation Title21，21CFＲ) 第 11 部分對(duì)電子簽名和記錄保存做了要求［18］; 21CFＲ 第 210，211，212 部分對(duì)數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)、備份、修改做了要求，對(duì)藥品容器、密封性及標(biāo)簽的記錄、實(shí)驗(yàn)室記錄、審計(jì)追蹤、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)權(quán)限設(shè)置等做了要求［19-21］。這些要求是美國(guó) cGMP 保證藥品符合聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案關(guān)于安全性、鑒別、效力、質(zhì)量和純度標(biāo)準(zhǔn)的最低要求。
③ 中國(guó)藥品管理法第十條、第十一條、第十二條明確規(guī)定藥品必須按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準(zhǔn)確，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對(duì)其生產(chǎn)的藥品進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)［22］。這是中國(guó)藥政對(duì)數(shù)據(jù)完整性的最初要求。
④ 2010版中國(guó) GMP 第一百六十五條、第一百六十六條對(duì)記錄的填寫、修改、保存做了要求; 第一百六十九條對(duì)電子數(shù)據(jù)的輸入、復(fù)核、備份做了要求，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及追溯性，并對(duì)電子數(shù)據(jù)系統(tǒng)的登錄方式及權(quán)限做了要求; 第二百二十一條對(duì)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的記錄做了要求［23］。這些要求是中國(guó) GMP 對(duì)數(shù)據(jù)完整性的基本要求。
從 ICH Q7A、FDA 21CFＲ、中國(guó)藥品管理法、2010 版中國(guó) GMP 對(duì)數(shù)據(jù)與記錄管理的要求可以看出，數(shù)據(jù)完整性是質(zhì)量體系的基本要求，也是 GMP的基本要求，不僅包括 QC 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，也包含生產(chǎn)工藝數(shù)據(jù); 數(shù)據(jù)完整性不僅包括電子記錄上的內(nèi)容，也包括紙質(zhì)記錄內(nèi)容; 數(shù)據(jù)備份服務(wù)器、電子記錄審計(jì)追蹤功能是數(shù)據(jù)完整性的一個(gè)保證方式，但不是唯一方式。
5.數(shù)據(jù)完整性對(duì)制藥企業(yè)的影響
數(shù)據(jù)完整性問題是包括中國(guó)在內(nèi)的一些國(guó)家的制藥企業(yè)普遍存在的問題，對(duì)制藥企業(yè)有著極其不利的影響，主要表現(xiàn)在以下方面:
① 制藥企業(yè)在接受歐盟、WHO、美國(guó)等藥政監(jiān)管機(jī)構(gòu)的 GMP 檢查過(guò)程中，若被發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)完整性缺陷，將被吊銷其 CEP 證書、EU GMP 證書，或者由藥政簽發(fā)警告信、進(jìn)口禁令和處罰令狀，禁止其藥品進(jìn)入相應(yīng)的監(jiān)管國(guó)家或地區(qū)。
② 制藥企業(yè)在接受 CFDA 的監(jiān)督監(jiān)管過(guò)程中，如果企業(yè)遞交 CFDA 的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在不真實(shí)和不完整的缺陷，其藥品注冊(cè)申請(qǐng)將不予批準(zhǔn); 企業(yè)在接受 CFDA 的 GMP 檢查過(guò)程中，若被發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)完整性不規(guī)范行為，將被收回其 GMP 證書，召回已上市藥品并禁止相關(guān)藥品在市場(chǎng)流通，在其停產(chǎn)整頓的基礎(chǔ)上，對(duì)違法違規(guī)行為開展立案調(diào)查?？傊?，數(shù)據(jù)完整性缺陷對(duì)企業(yè)的GMP 體系建設(shè)、企業(yè)的信譽(yù)度及企業(yè)其他藥品的國(guó)內(nèi)外銷售均產(chǎn)生嚴(yán)重的不利影響，并且此不利影響短時(shí)間內(nèi)不易消除。
6.數(shù)據(jù)完整性的實(shí)施
中國(guó)的制藥企業(yè)在深刻認(rèn)識(shí)數(shù)據(jù)完整性問題對(duì)其不利影響的基礎(chǔ)上，應(yīng)從以下方面著手，全面實(shí)施數(shù)據(jù)完整性:
① 完善數(shù)據(jù)與記錄管理的技術(shù)基礎(chǔ)，確保數(shù)據(jù)的可追溯性。
② 完善記錄管理程序和文件，加強(qiáng)記錄管理的范圍控制，使記錄管理流程化，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、真實(shí)性、即時(shí)性與一致性。
③ 建立計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理系統(tǒng)，加強(qiáng)電子記錄與電子簽名的管理，開啟審計(jì)追蹤功能，確保電子數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性、可追溯性。
④ 加強(qiáng)員工對(duì)歐盟、WHO、美國(guó)、中國(guó)等藥政法規(guī)的學(xué)習(xí)，不斷提升員工的 GMP 意識(shí)與行為。
⑤ 把藥品質(zhì)量誠(chéng)信建設(shè)貫穿到企業(yè)的發(fā)展戰(zhàn)略、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、市場(chǎng)營(yíng)銷、內(nèi)部管理等各個(gè)方面，建立良好的企業(yè)質(zhì)量文化和誠(chéng)信文化［24-29］。
7.結(jié) 語(yǔ)
數(shù)據(jù)完整性的實(shí)施，促使企業(yè)從被動(dòng)式取證向主動(dòng)實(shí)施 GMP 轉(zhuǎn)變，從注重 GMP 條款符合向風(fēng)險(xiǎn)管理、關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量管理轉(zhuǎn)變，從單一的質(zhì)量人員負(fù)責(zé)質(zhì)量管理向全員參與質(zhì)量管理的意識(shí)轉(zhuǎn)變。中國(guó)的制藥企業(yè)在加強(qiáng)質(zhì)量意識(shí)的基礎(chǔ)上，不斷提升質(zhì)量管理水平，進(jìn)一步健全質(zhì)量管理體系，進(jìn)而從根本上解決數(shù)據(jù)完整性問題，輕松應(yīng)對(duì)國(guó)內(nèi)外藥政監(jiān)管機(jī)構(gòu)的 GMP 現(xiàn)場(chǎng)檢查，提高企業(yè)在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力［24］。
參考文獻(xiàn)
［1］ 尹忠． 中國(guó)制藥企業(yè)進(jìn)行國(guó)際 GMP 認(rèn)證的一些事項(xiàng)［J］． 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39( 3) : 225 － 228．
［2］ 韓文濤，張鐵軍． 中國(guó)原料藥國(guó)際注冊(cè)現(xiàn)狀［J］． 河北工業(yè)科技，2008，25( 3) : 162 － 164．
［3］ 蘇麗花． FDA cGMP 483 解析［J］． 化工與醫(yī)藥工程，2015，36( 6) : 34 － 39．
［4］ MHＲA． MHＲA GMP data integrity definitions and guidance forindustry March 2015［Ｒ］． London: Medicines and HealthcareProducts Ｒegulatory Agency，2015: 1 － 16．
［5］ WHO． Guidance on good data and record management practices( draft for comment) ［Ｒ］． Geneva: World Health Organization，2015: 1 － 35．
［6］ FDA． Data integrity and compliance with cGMP guideline for industry ( draft guidance) ［Ｒ］． Washington，D． C． : U． S． Department of Health and Human Services Food and Drug Administration，2016: 1 － 10．
［7］ EudraGMDP EMA． Compliance with good manufacturing practice［EB /OL］． ( 2016 － 05 － 31) ． http: / /eudragmdp． ema． europa．eu /inspections．
［8］ FDA． Warning letters［EB /OL］． ( 2016 － 05 － 31 ) ． http: / /www． fda． gov / drugs/guidance compliance regulatory information /enforcement activities by FDA /warning letters and notice of violation letters to pharmaceutical companies．
［9］ FDA． Warning letters［EB /OL］． ( 2015 － 12 － 31 ) ． http: / /www． fda． gov / drugs/guidance compliance regulatory information /enforcement activities by FDA /warning letters and notice of violation letters to pharmaceutical companies．
［10］ FDA． Warning letters［EB /OL］． ( 2014 － 12 － 31 ) ． http: / /www． fda． gov / drugs/guidance compliance regulatory information /enforcement activities by FDA /warning letters and notice of violation letters to pharmaceutical companies．
［11］ CFDA． 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告［EB /OL］． ( 2015 － 07 － 22) ． http: / /www． sda． gov． cn /WS01 /CL0087 /124800． html．
［12］ CFDA． 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查情況的公告［EB /OL］． ( 2015 － 08 － 28)． http: / /www．sda． gov． cn /WS01 /CL0051 /128084． html．
［13］ CFDA． 國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布關(guān)于 8 家企業(yè) 11 個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)的公告［EB /OL］． ( 2015 － 11 － 11) ． http: / /www． sda． gov． cn /WS01 /CL0087 /134600． html．
［14］ CFDA． 國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于 14 家企業(yè) 13 個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)的公告［EB /OL］． ( 2015 － 12 － 07) ． http: / /www． sda． gov． cn /WS01 /CL0087 /134600． html．
［15］ CFDA． 藥品飛行檢查［EB /OL］． ( 2016 － 05 － 31) ． http: / /www． sfda． gov． cn /WS01 /CL1850 /．
［16］ CFDA． 2015 年全國(guó)收回藥品 GMP 證書情況統(tǒng)計(jì)［EB /OL］．( 2015 － 12 － 25 ) ． http: / /www． sda． gov． cn /WS01 /CL1760 /139418． html．
［17］ ICH． Good manufacturing practice guide for active pharmaceutical ingredients ( ICH Q7A) ［EB /OL］． ( 2000 － 11 － 10 ) ． http: / /www． ich． org / products/guidelines/ quality / quality-single /article /good-manufacturing-practice-guide-for-active-pharmaceutical-ingredients． html．
［18］ FDA． Code of Federal regulations title 21: part 11-electronic records，electronic signatures-scope and application［EB /OL］．( 2016 － 04 － 06) ． https: / /www． fda． gov / regulatoryinformation /guidances/ ucm125067． htm．
［19］ FDA． Code of Federal regulations title 21: part 210-current goodmanufacturing practice in manufacturing，processing，packing，orholding of drugs，general［EB /OL］． ( 2009 － 12 － 10) ． https: / /www． accessdata． fda． gov / scripts/cdrh /cfdocs/cfcfr /cfrsearch．cfm? cfrpart = 210．
［20］ U． S． FDA． Code of Federal regulations title 21: part 211-currentgood manufacturing practice for finished pharmaceuticals［EB /OL］． ( 2015 － 09 － 17 ) ． https: / /www． accessdata． fda． gov /scripts/cdrh /cfdocs/cfcfr /cfrsearch． cfm? cfrpart = 211．
［21］ U． S． FDA． Code of Federal regulations title 21: part 212-currentgood manufacturing practice for positron emission tomographydrugs［EB /OL］． ( 2009 － 12 － 10 ) ． https: / /www． accessdata．fda． gov / scripts/cdrh /cfdocs/cfcfr /cfrsearch． cfm? cfrpart =212．
［22］ CFDA． 中華人民共和國(guó)藥品管理法［EB /OL］． ( 2015 － 04 －24) ． http: / /www． sda． gov． cn /WS01 /CL0784 /124980． html．
［23］ CFDA． 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范( 2010 年修訂) ［EB /OL］．( 2011 － 01 － 17 ) ． http: / /www． sda． gov． cn /WS01 /CL0053 /58500． html．
［24］ 韓文濤，張鐵軍，王艷穩(wěn)． FDA 國(guó)外 cGMP 檢查對(duì)中國(guó)制藥企業(yè)的影響分析［J］． 中 國(guó) 藥 事，2011，25 ( 11 ) : 1140 －1142．
［25］ 顏建，周李玲，邵蓉． 我國(guó) 2010 年修訂 GMP 與國(guó)外典型 GMP實(shí)施內(nèi)容 的 比 較 研 究［J］． 中 國(guó) 新 藥 雜 志，2015，24 ( 19 ) :2179 － 2182．
［26］ 李志偉，吳生齊，陳佩毅． 新版 GMP 實(shí)施后制藥企業(yè)質(zhì)量保證系統(tǒng)運(yùn)行情況、存在問題與建議［J］． 今日藥學(xué)，2014，24( 5) : 386 － 388．
［27］ 郝曉芳，李鵬飛． 中國(guó)制藥企業(yè)歐盟 GMP 認(rèn)證現(xiàn)狀分析［J］． 中國(guó)藥業(yè)，2015，24( 12) : 5 － 7．
［28］ 朱巧洪，楊波，王旭明，等． 2011 ～ 2012 年我國(guó)原料藥出口概況分析［J］． 中國(guó)藥事，2014，28( 8) : 825 － 830．
［29］ 鄒毅，招偉漢，吳生齊，等． 制藥企業(yè)在2010 版藥品 GMP 實(shí)施過(guò)程中供應(yīng)商管理常 見問 題 分 析［J］． 今 日 藥 學(xué)，2014，24( 11) : 834 － 835．
本文作者張鐵軍1,2、韓文濤3、韓靜1，1沈陽(yáng)藥科大學(xué)、2華北制藥股份有限公司新制劑分廠、3華北制藥華勝有限公司，來(lái)源于中國(guó)新藥雜志，僅供交流學(xué)習(xí)。
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