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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-05-05 16:56
歐盟、WHO、美國、中國等藥政監(jiān)管機構(gòu)對制藥企業(yè)進行GMP檢查時發(fā)現(xiàn)的缺陷項中數(shù)據(jù)完整性缺陷引起了極大關(guān)注。數(shù)據(jù)完整性是質(zhì)量體系的基本要求，也是GMP的基本要求，中國制藥企業(yè)只有加強質(zhì)量意識、提升質(zhì)量管理水平、健全質(zhì)量管理體系，才能從根本上解決數(shù)據(jù)完整性問題，輕松應(yīng)對國內(nèi)外藥政監(jiān)管機構(gòu)的GMP現(xiàn)場檢查。本文從以上方面分析了數(shù)據(jù)完整性對中國制藥企業(yè)GMP檢查的影響。
隨著人類藥品質(zhì)量意識的不斷提升，歐盟、世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO) 、美國、中國等各國藥政對藥品質(zhì)量監(jiān)管的日益嚴(yán)格，近年來我國的藥品生產(chǎn)企業(yè)在接受國內(nèi)外藥政的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (Good Manufacturing Practice，GMP)檢查過程中，關(guān)于數(shù)據(jù)管理規(guī)范的缺陷數(shù)量一直在增加［1-6］。如何制定措施并加強控制以確保良好的數(shù)據(jù)管理，從而保證貫穿于整個數(shù)據(jù)生命周期的完整性，是我國制藥企業(yè)急需解決的問題［4］。
1.數(shù)據(jù)完整性提出的背景及定義
1.1數(shù)據(jù)完整性提出的背景
近年來，歐盟、WHO、美國等藥政監(jiān)管機構(gòu)在GMP 檢查中發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性方面的 GMP 違規(guī)現(xiàn)象越來越多，這些違規(guī)已經(jīng)引發(fā)了大量的監(jiān)管行為，包括警告信、進口禁令和處罰令狀。為了保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，歐盟、WHO、美國等藥政監(jiān)管機構(gòu)相繼發(fā)布了一系列關(guān)于數(shù)據(jù)完整性及GMP 符合性的指南［4-6］。
1.2數(shù)據(jù)完整性的定義
英國藥品和健康產(chǎn)品管理局 (Medicines andHealthcare Products Ｒegulatory Agency，MHＲA) 于2015 年 3 月發(fā)布了“GMP 數(shù)據(jù)完整性定義和行業(yè)指南”。該指南指出: 數(shù)據(jù)完整性的范疇包括所有數(shù)據(jù)在整個數(shù)據(jù)生命周期中的全面性、一致性和準(zhǔn)確性的程度。根據(jù) MHＲA 的指南，數(shù)據(jù)完整性是藥品質(zhì)量管理體系中的一個基本要素，用以保證藥品符合所要求的質(zhì)量，指南中描述了 MHＲA 對制藥企業(yè) GMP 環(huán)境下數(shù)據(jù)的期望，這些要求是對已有歐盟(EuropeanUnion，EU) 藥品法規(guī)第 4 卷 EU GMP 的完善［4］。
WHO 于 2015 年 9 月發(fā)布了“數(shù)據(jù)與記錄管理規(guī)范指南”征求意見稿，該指南指出: 數(shù)據(jù)完整性是指貫穿整個數(shù)據(jù)生命周期的數(shù)據(jù)采集是完整的、一致的和準(zhǔn)確的程度。所收集的數(shù)據(jù)應(yīng)該是準(zhǔn)確的、清晰的、同步記錄的、原始的、可歸屬的，即準(zhǔn)確性(accurate) 、清晰可辨性(legible) 、即時性(contemporaneous) 、原 始 性 (original) 和 可 歸 屬 性 (attributable) ，通常被稱為“ALCOA”。保障數(shù)據(jù)完整性需要適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量和風(fēng)險管理系統(tǒng)，包括遵守合理的科學(xué)原則和良好文件規(guī)范［5］。
美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA) 于 2016 年 4 月發(fā)布了“數(shù)據(jù)完整性及其動態(tài)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(current GoodManufacturing Practice，cGMP) 符合性行業(yè)指南”草案，該指南指出: 數(shù)據(jù)完整性是數(shù)據(jù)的完全性、一致性和準(zhǔn)確性。完全、一致和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)應(yīng)該具有歸屬性(attributable) 、清晰可辨性、即時性、原始性和準(zhǔn)確性，即“ALCOA”。FDA 期望數(shù)據(jù)是可靠準(zhǔn)確的。cGMP 法規(guī)允許企業(yè)運用以風(fēng)險為基礎(chǔ)的策略來預(yù)防和檢測數(shù)據(jù)完整性問題，企業(yè)應(yīng)基于對其工藝的理解和技術(shù)商業(yè)模式的知識管理來實施有意義并且有效的策略以管理數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險［6］。
2.EDQM，F(xiàn)DA，CFDA GMP檢查中數(shù)據(jù)完整性缺陷的統(tǒng)計分析
自2014年起，歐洲藥品質(zhì)量管理局 (EuropeanDirectorate for Quality Medicines，EDQM) 、FDA 等藥政監(jiān)管機構(gòu)為了從源頭上保障藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，加大了對制藥企業(yè)的監(jiān)管力度，嚴(yán)厲打擊制藥企業(yè)的各種造假行為，對生產(chǎn)現(xiàn)場不符合 GMP 的企業(yè)，吊銷其歐洲藥典適應(yīng)性證書(certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia，CEP) 、EU GMP 或者簽發(fā)警告信，禁止其藥品進入相應(yīng)的監(jiān)管國家［7-10］。從其現(xiàn)場檢查缺陷項可以看出，監(jiān)管機構(gòu)對數(shù)據(jù)完整性的要求日益增高。在歐盟、美國等國際監(jiān)管形式日益嚴(yán)峻的背景下，中國食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food andDrug Administration，CFDA) 采用藥品注冊申請核查與 GMP 現(xiàn)場檢查 2 種監(jiān)管方式，對臨床試驗數(shù)據(jù)不真實和不完整的藥品注冊申請不予批準(zhǔn)，對生產(chǎn)現(xiàn)場不符合 GMP 的制藥企業(yè)，收回其 GMP 證書，禁止相關(guān)藥品在市場流通［11-16］。
2.1EDQM
2014—2016 年，EDQM 對進入其境內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)開展 GMP 現(xiàn)場檢查，生產(chǎn)現(xiàn)場不符合 GMP的制藥企業(yè)見表1［7］。
表1 2014-2016年EDQM現(xiàn)場檢查不符合GMP的制藥企業(yè)
從表1 可以看出，EDQM 進行現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)不符合 GMP 的制藥企業(yè)中中國和印度的企業(yè)最多，這與中國和印度是世界兩大仿制藥生產(chǎn)大國有必然聯(lián)系。
表2 2014—2016年EDQM現(xiàn)場檢查GMP缺陷項［7］
從表2 可以看出，數(shù)據(jù)完整性缺陷占總?cè)毕蓓椀?1.58%，這與 FDA 對數(shù)據(jù)完整性的關(guān)注程度有一定差距。但是，隨著 FDA 在中國和印度制藥企業(yè) GMP檢查過程中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)完整性缺陷越來越多，EDQM在未來的檢查中更加重視這個方面也不是沒有可能。
2.2FDA
2014-2016 年，F(xiàn)DA 對進入美國市場的藥品生產(chǎn)企業(yè)開展 GMP 現(xiàn)場檢查，對不符合 GMP 的企業(yè)，簽發(fā) 483 警告信，見表3［8-10］。
表3 2014-2016 年 FDA 簽發(fā)警告信的企業(yè)列表
從表3 可以看出，F(xiàn)DA 在 2014 年 1 月—2016年 5 月期間共簽發(fā)了 42 封警告信，其中，19 封發(fā)給了印度制藥企業(yè)，占總量的 45% ，9 封發(fā)給了中國的制藥企業(yè)，占總量的 21% 。另外，2016 年 1—5 月FDA 簽發(fā)了 4 封警告信，全是給印度企業(yè)，可以看出 FDA 對印度企業(yè)的監(jiān)管力度很強。由于中國和印度同為仿制藥生產(chǎn)大國，可以預(yù)見 FDA 對中國制藥企業(yè)的監(jiān)管力度會進一步加強。
由表4 可以看出，F(xiàn)DA 給企業(yè)發(fā)出的警告信中數(shù)據(jù)完整性缺陷占總?cè)毕蓓椀?32． 14% ，遠 高 于EDQM 不符合項中該缺陷的比例。42 封警告信中有 37 封涉及數(shù)據(jù)完整性缺陷，這充分說明了數(shù)據(jù)完整性是 FDA 近幾年檢查的重點，可以預(yù)見數(shù)據(jù)完整性缺陷也將在 2016 年 FDA 發(fā)布的警告信中占較高的比例。
表4 2014-2016 年 FDA 現(xiàn)場檢查 GMP 缺陷項列表［8-10］
2.3CFDA
2.3.1 藥品注冊申請核查
自 2015 年 7 月 22 日起，CFDA 對已申報生產(chǎn)或進口的待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作，截止 2015 年 8 月25 日，完成的藥品注冊申請自查情況見表5［11-12］。
表5 2015年7月22日-2015年8月25日CFDA藥品注冊申請自查列表
由表 5 可以看出，本次藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查涉及 1622 個品種，其中，申請人提交自查資料的注冊申請為 1094 個，占 67% ; 主動撤回的注冊申請317 個，占 20% ; 申請減免臨床試驗等不需要提交自查資料的注冊申請 193 個，占 12% 。
CFDA 對完成自查資料的藥品注冊申請逐一進行臨床試驗數(shù)據(jù)核查。截至 2015 年 12 月底，共發(fā)現(xiàn) 22 家企業(yè) 24 個注冊申請存在臨床試驗數(shù)據(jù)不真實和不完整缺陷，對上述 24 個藥品注冊申請不予批準(zhǔn)［13-14］。
2.3.2 GMP符合性現(xiàn)場檢查
2014 年起，CFDA 采用跟蹤檢查、飛行檢查等監(jiān)管方式對中國7 000 多家藥品生產(chǎn)企業(yè)進行現(xiàn)場檢查，對不符合GMP 的企業(yè)，收回其 GMP 證書。GMP 證書收回情況見表6［15-16］。
表6 2014-2016年CFDA現(xiàn)場檢查收回GMP證書列表
由表6 可以看出，CFDA在2014年1月-2016年5月期間共收回GMP證書224張，其中，2014 年45家藥企50張GMP證書被收回; 2015 年 140 家藥企 144 張 GMP 證書被收回; 2016 年 1-5 月 29 家藥企 30 張 GMP 證書被收回。224 張被收回的 GMP 證書中 60% 以上都涉及數(shù)據(jù)完整性缺陷。
3.數(shù)據(jù)完整性缺陷的本質(zhì)
EDQM，F(xiàn)DA，CFDA 等藥政監(jiān)管機構(gòu)在檢查過程中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)完整性缺陷問題，其本質(zhì)是數(shù)據(jù)管理不規(guī)范，主要包括以下幾種情形:
① 部分記錄數(shù)據(jù)真實性存疑。
② 電子數(shù)據(jù)的安全性不足，未采取措施防止未授權(quán)人員訪問、修改數(shù)據(jù)，無法保證數(shù)據(jù)不被刪除，沒有開啟審計追蹤功能等。
③ 未記錄或及時記錄全部的數(shù)據(jù)和信息。
④ 缺乏對文件和記錄的有效控制，如記錄更換內(nèi)容、重抄記錄、多處日期和簽名不一致等。以上缺陷問題可能影響檢驗報告的可信度和最終產(chǎn)品的質(zhì)量［7-16］。
4.數(shù)據(jù)完整性的法規(guī)依據(jù)
隨著歐盟、WHO、美國、中國等國內(nèi)外藥政監(jiān)管機構(gòu)對數(shù)據(jù)完整性的日益重視，數(shù)據(jù)完整性作為國內(nèi)外藥政監(jiān)管機構(gòu)對制藥企業(yè)進行 GMP 現(xiàn)場檢查的必查項目之一，其法規(guī)依據(jù)主要有以下方面:
①人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(Internationalconference on harmonization of technical requirementsfor registration of pharmaceuticals for human use，ICH) Q7A 第 2．3 條對生產(chǎn)活動中的批記錄做了要求，第 5．4 條對計算機化系統(tǒng)的登錄權(quán)限、數(shù)據(jù)備份做了要求，對電子數(shù)據(jù)的輸入、修改做了要求，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性; 第 6．6 條對實驗室控制記錄做了要求; 第 7 條、第 8 條、第 9 條分別對物料、生產(chǎn)過程、包裝和貼簽做了要求［17］。這些要求是 ICH Q7A 對藥品生產(chǎn)活動中數(shù)據(jù)完整性的基本要求。
② 美國聯(lián)邦法規(guī)第 21 章(Code of Federal Ｒegulation Title21，21CFＲ) 第 11 部分對電子簽名和記錄保存做了要求［18］; 21CFＲ 第 210，211，212 部分對數(shù)據(jù)的存儲、備份、修改做了要求，對藥品容器、密封性及標(biāo)簽的記錄、實驗室記錄、審計追蹤、計算機系統(tǒng)權(quán)限設(shè)置等做了要求［19-21］。這些要求是美國 cGMP 保證藥品符合聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案關(guān)于安全性、鑒別、效力、質(zhì)量和純度標(biāo)準(zhǔn)的最低要求。
③ 中國藥品管理法第十條、第十一條、第十二條明確規(guī)定藥品必須按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準(zhǔn)確，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對其生產(chǎn)的藥品進行質(zhì)量檢驗［22］。這是中國藥政對數(shù)據(jù)完整性的最初要求。
④ 2010版中國 GMP 第一百六十五條、第一百六十六條對記錄的填寫、修改、保存做了要求; 第一百六十九條對電子數(shù)據(jù)的輸入、復(fù)核、備份做了要求，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及追溯性，并對電子數(shù)據(jù)系統(tǒng)的登錄方式及權(quán)限做了要求; 第二百二十一條對質(zhì)量控制實驗室的記錄做了要求［23］。這些要求是中國 GMP 對數(shù)據(jù)完整性的基本要求。
從 ICH Q7A、FDA 21CFＲ、中國藥品管理法、2010 版中國 GMP 對數(shù)據(jù)與記錄管理的要求可以看出，數(shù)據(jù)完整性是質(zhì)量體系的基本要求，也是 GMP的基本要求，不僅包括 QC 實驗室數(shù)據(jù)，也包含生產(chǎn)工藝數(shù)據(jù); 數(shù)據(jù)完整性不僅包括電子記錄上的內(nèi)容，也包括紙質(zhì)記錄內(nèi)容; 數(shù)據(jù)備份服務(wù)器、電子記錄審計追蹤功能是數(shù)據(jù)完整性的一個保證方式，但不是唯一方式。
5.數(shù)據(jù)完整性對制藥企業(yè)的影響
數(shù)據(jù)完整性問題是包括中國在內(nèi)的一些國家的制藥企業(yè)普遍存在的問題，對制藥企業(yè)有著極其不利的影響，主要表現(xiàn)在以下方面:
① 制藥企業(yè)在接受歐盟、WHO、美國等藥政監(jiān)管機構(gòu)的 GMP 檢查過程中，若被發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)完整性缺陷，將被吊銷其 CEP 證書、EU GMP 證書，或者由藥政簽發(fā)警告信、進口禁令和處罰令狀，禁止其藥品進入相應(yīng)的監(jiān)管國家或地區(qū)。
② 制藥企業(yè)在接受 CFDA 的監(jiān)督監(jiān)管過程中，如果企業(yè)遞交 CFDA 的臨床試驗數(shù)據(jù)存在不真實和不完整的缺陷，其藥品注冊申請將不予批準(zhǔn); 企業(yè)在接受 CFDA 的 GMP 檢查過程中，若被發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)完整性不規(guī)范行為，將被收回其 GMP 證書，召回已上市藥品并禁止相關(guān)藥品在市場流通，在其停產(chǎn)整頓的基礎(chǔ)上，對違法違規(guī)行為開展立案調(diào)查?？傊?，數(shù)據(jù)完整性缺陷對企業(yè)的GMP 體系建設(shè)、企業(yè)的信譽度及企業(yè)其他藥品的國內(nèi)外銷售均產(chǎn)生嚴(yán)重的不利影響，并且此不利影響短時間內(nèi)不易消除。
6.數(shù)據(jù)完整性的實施
中國的制藥企業(yè)在深刻認(rèn)識數(shù)據(jù)完整性問題對其不利影響的基礎(chǔ)上，應(yīng)從以下方面著手，全面實施數(shù)據(jù)完整性:
① 完善數(shù)據(jù)與記錄管理的技術(shù)基礎(chǔ)，確保數(shù)據(jù)的可追溯性。
② 完善記錄管理程序和文件，加強記錄管理的范圍控制，使記錄管理流程化，實現(xiàn)數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、真實性、即時性與一致性。
③ 建立計算機化系統(tǒng)管理系統(tǒng)，加強電子記錄與電子簽名的管理，開啟審計追蹤功能，確保電子數(shù)據(jù)的真實性、完整性、可追溯性。
④ 加強員工對歐盟、WHO、美國、中國等藥政法規(guī)的學(xué)習(xí)，不斷提升員工的 GMP 意識與行為。
⑤ 把藥品質(zhì)量誠信建設(shè)貫穿到企業(yè)的發(fā)展戰(zhàn)略、生產(chǎn)經(jīng)營、市場營銷、內(nèi)部管理等各個方面，建立良好的企業(yè)質(zhì)量文化和誠信文化［24-29］。
7.結(jié) 語
數(shù)據(jù)完整性的實施，促使企業(yè)從被動式取證向主動實施 GMP 轉(zhuǎn)變，從注重 GMP 條款符合向風(fēng)險管理、關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量管理轉(zhuǎn)變，從單一的質(zhì)量人員負(fù)責(zé)質(zhì)量管理向全員參與質(zhì)量管理的意識轉(zhuǎn)變。中國的制藥企業(yè)在加強質(zhì)量意識的基礎(chǔ)上，不斷提升質(zhì)量管理水平，進一步健全質(zhì)量管理體系，進而從根本上解決數(shù)據(jù)完整性問題，輕松應(yīng)對國內(nèi)外藥政監(jiān)管機構(gòu)的 GMP 現(xiàn)場檢查，提高企業(yè)在國內(nèi)外市場的競爭力［24］。
參考文獻
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本文作者張鐵軍1,2、韓文濤3、韓靜1，1沈陽藥科大學(xué)、2華北制藥股份有限公司新制劑分廠、3華北制藥華勝有限公司，來源于中國新藥雜志，僅供交流學(xué)習(xí)。
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