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問題:已獲批制劑擬增加1個(gè)新的原料藥供應(yīng)商，新增的供應(yīng)商和現(xiàn)有的供應(yīng)商都在CDE登記且狀態(tài)都是A，但兩家原料藥檢測項(xiàng)目、接受標(biāo)準(zhǔn)存在一定差異，例如：新增的供應(yīng)商有些檢測項(xiàng)目原供應(yīng)商沒有（例如氯化物），或者新增供應(yīng)商和原供應(yīng)商相同的檢測項(xiàng)目，接受標(biāo)準(zhǔn)變寬了或者接受標(biāo)準(zhǔn)范圍完全不同（比如熾灼殘?jiān)鹿?yīng)商接受標(biāo)準(zhǔn)是原供應(yīng)商的一倍，更寬了，比旋度，兩個(gè)供應(yīng)商接受標(biāo)準(zhǔn)完全不同，不存在重疊的區(qū)間）。

 

這樣的情況，如果經(jīng)過研究，新供應(yīng)商的原料藥生產(chǎn)的制劑質(zhì)量和原供應(yīng)商原料藥生產(chǎn)的制劑相當(dāng)，是否可以針對兩家供應(yīng)商分別制定不同原料藥入廠檢測標(biāo)準(zhǔn)，分別用于檢測不同供應(yīng)商的原料藥呢？

 

答：制劑新增原料藥供應(yīng)商非常正常。原料藥屬登記管理，分屬不同登記人管理，其注冊標(biāo)準(zhǔn)也不一定完全相同，如果已在CDE登記并為A狀態(tài)，制劑廠家都可以正常使用。

 

原料藥入廠內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)需要與CDE進(jìn)行溝通交流，通常在生產(chǎn)工藝信息表中只呈現(xiàn)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)需要兩家不同原料藥廠家都符合，即內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為較為嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，包括檢測項(xiàng)目和限度，涵蓋兩家原料藥的標(biāo)準(zhǔn)。

 

IND相關(guān)問題

 

問題1:對于穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的溫濕度要求，允許的最大偏離范圍及允許偏離的時(shí)間，企業(yè)SOP應(yīng)該怎么規(guī)定的？

 

答：建議參考《中國藥典》四部通則9001及ICH Q1A，結(jié)合預(yù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)制定科學(xué)可控的SOP。

 

問題2:一個(gè)注射液一致性評價(jià)的項(xiàng)目近期計(jì)劃整理報(bào)上去，但原生產(chǎn)線上月拆除了，建了新廠，那么如果進(jìn)行現(xiàn)場核查該怎么辦呢？

 

答：與省局溝通交流，確定檢查方案。

 

問題3:現(xiàn)在輔料登記并且傳輸完成資料后，還需要寄送光盤嗎？ 大概需要多少天才會公示出來？

 

答：不需要光盤了，大概兩周之內(nèi)。

 

問題4:FDA原料藥有沒有一種情況，就是廠家內(nèi)部使用自制的原料藥可以免登記？如果對外銷售就需要DMF？

 

答：US DMF本來就不是強(qiáng)制的，隨制劑申請文件一起提交FDA。

 

問題5:III型包材FDA DMF備案，備案時(shí)是不需要繳納DMF Fee費(fèi)用的，后續(xù)如果藥包材想要通過關(guān)聯(lián)評審，包材廠商是否要像API和制劑廠家那樣，必須要進(jìn)行場地注冊和產(chǎn)品注冊呢，場地注冊要收費(fèi)嗎？

 

答：III型藥包材DMF備案無需前期費(fèi)用，關(guān)聯(lián)審評亦不強(qiáng)制場地注冊，但需通過制劑引用觸發(fā)場地費(fèi)及可能的現(xiàn)場檢查。核心合規(guī)要點(diǎn)在于DMF技術(shù)資料完整性與變更管理的及時(shí)性。建議參考FDA《Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics》指南優(yōu)化申報(bào)策略。

 

問題6:請問毒理批原料藥部分工序可以委外生產(chǎn)嗎？評估過毒理批有代表性，可以代表臨床批。

 

答：非無菌原料藥可以的，無菌原料藥毒理批次申報(bào)會受到一些挑戰(zhàn)。

 

問題7:現(xiàn)在原料藥的廠家資質(zhì)、合同、原料廠家提供的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、殘留溶劑聲明等資料，還需要附在申報(bào)資料中嗎？

 

答：資質(zhì)和一些聲明需要，合同沒必要。

 

問題8:雙層片是必須要加色墊嗎？還是只要生產(chǎn)能夠區(qū)分兩個(gè)原料，就可以不加嘞?

 

答：可以不加。

 

問題9:我們在申報(bào)IND之前更換了CDMO，請問這種情況下需要開展可比性研究嗎？

 

答：需要做一些關(guān)鍵數(shù)據(jù)的對比。

 

NDA相關(guān)問題

 

問題10:創(chuàng)新藥PNDA時(shí)，需要有PPQ完成的數(shù)據(jù)嗎？

 

答：建議有PPQ數(shù)據(jù)，與CDE溝通時(shí)會比較好，取決于申請人溝通的問題類型，及CDE問申請人要的數(shù)據(jù)。

 

問題11:有一個(gè)固體制劑，現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)、工藝信息表、說明書等四大件修訂階段了，現(xiàn)在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)剛剛檢測完36月，這個(gè)數(shù)據(jù)是提交給CDE還是說后面拿到批件在省局備案比較好？

 

答：與CDE溝通這個(gè)數(shù)據(jù)的遞交。如果到了最后文件的審核，審評時(shí)間上可能會有問題。還是取決在之前是否有過溝通交流是這個(gè)節(jié)點(diǎn)遞交，或者這次溝通后得到了同意。

 

問題12:按照輔包134號文解讀九，與藥品共線配套生產(chǎn)的塑料袋、瓶等包裝材料，可以與制劑一并提交研究資料，免于登記。但是CDE原輔包平臺看到確實(shí)有些企業(yè)登記了此類包材。這種情況是出于什么考慮嗎？是審評的要求還是企業(yè)自己主動的？

 

答：企業(yè)主動登記的，例如一些BFS單劑量滴眼劑瓶。

 

問題13:化藥5.1類在中國申請上市時(shí)，CMC的境外核查是必會查的嗎，還是可以申請豁免？

 

答：基于監(jiān)管機(jī)關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評估。

 

問題14:NDA申請時(shí)沒有商品名，審評期間可以增加商品名嗎？或者上市后補(bǔ)充申請能加上嗎？

 

答：審評期間不可以增加商品品，上市后再增加。

 

問題15:口服片劑的含量標(biāo)準(zhǔn)是90-110%，穩(wěn)定性檢測中取10片檢測，兩針的結(jié)果是99%和93%，這個(gè)能否算合格？

 

答：可以作為異常數(shù)據(jù)來調(diào)查。兩份樣品結(jié)果差異太大了。

 

問題16:有對制劑輔料中的微晶纖維素可能引入亞硝胺雜質(zhì)開展研究的嗎？

 

答：多數(shù)輔料是評估亞硝酸根的含量，分析方法可以做到LOQ 0.1ppm。

 

問題17:需要通用名稱核準(zhǔn)的品種申報(bào)注冊以后，藥典委老師會聯(lián)系企業(yè)，讓企業(yè)再提供一個(gè)縮減版的通用名稱核準(zhǔn)資料嗎？

 

答：沒有被要求過。

 

問題18:已獲批制劑擬增加1個(gè)新的原料藥供應(yīng)商，新增的供應(yīng)商和現(xiàn)有的供應(yīng)商都在CDE登記且狀態(tài)都是A，但兩家原料藥檢測項(xiàng)目、接受標(biāo)準(zhǔn)存在一定差異，例如：新增的供應(yīng)商有些檢測項(xiàng)目原供應(yīng)商沒有（例如氯化物），或者新增供應(yīng)商和原供應(yīng)商相同的檢測項(xiàng)目，接受標(biāo)準(zhǔn)變寬了或者接受標(biāo)準(zhǔn)范圍完全不同（比如熾灼殘?jiān)鹿?yīng)商接受標(biāo)準(zhǔn)是原供應(yīng)商的一倍，更寬了，比旋度，兩個(gè)供應(yīng)商接受標(biāo)準(zhǔn)完全不同，不存在重疊的區(qū)間）。

 

這樣的情況，如果經(jīng)過研究，新供應(yīng)商的原料藥生產(chǎn)的制劑質(zhì)量和原供應(yīng)商原料藥生產(chǎn)的制劑相當(dāng)，是否可以針對兩家供應(yīng)商分別制定不同原料藥入廠檢測標(biāo)準(zhǔn)，分別用于檢測不同供應(yīng)商的原料藥呢？

 

答：兩家原料藥的注冊標(biāo)準(zhǔn)可以不同，但是需要確保兩家都符合你們的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

 

問題19:輔料新增狀態(tài)為I的第二供應(yīng)商，一定會被官方要求進(jìn)行藥品注冊檢驗(yàn)嗎？

 

答：剛剛給長三角受理老師打電話咨詢了下，因?yàn)樯暾埍碇荒芄催x輔料變更，系統(tǒng)就會根據(jù)這個(gè)變更事項(xiàng)自動要求進(jìn)行藥檢。

 

問題20:請問備案時(shí)提交了變更前后制劑3個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，并承諾后續(xù)變更后制劑穩(wěn)定性年報(bào)中報(bào)告，那么這個(gè)變更報(bào)年報(bào)時(shí)，還需要同步報(bào)變更前批次的穩(wěn)定性對比嗎？

 

答：需要的。