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前段時間有個客戶提出了這樣一個問題“我們原料藥生產(chǎn)工藝中使用了鹽酸，產(chǎn)品中有沒有做HCl的殘留溶劑研究？”不知道大家對此是怎么看的。我們還是先按慣例把殘留溶劑的相關(guān)知識講一下，然后在文章最后我們來回答這個問題。

 

1、殘留溶劑的定義

 

ICH Q3C中的描述：Residual solvents in pharmaceuticals are defined here as organic volatile chemicals that are used or produced in the manufacture of drug substances or excipients, or in the preparation of drug products.

 

殘留溶劑是指原輔料和藥品生產(chǎn)過程中所使用的或產(chǎn)生的有機(jī)揮發(fā)性物質(zhì)。

 

從定義中我們了解到殘留溶劑對應(yīng)的都是有機(jī)揮發(fā)性物質(zhì)，因此所有的無機(jī)溶劑（如水、鹽酸、硫酸等）都不屬于殘留溶劑等研究范圍。

 

2、殘留溶劑的來源

 

結(jié)合殘留溶劑的定義，我們可以知道殘留溶劑的主要來源包括：

 

 

3、殘留溶劑的分類和控制策略：

 

殘留溶劑的分類通常都是參照ICH Q3C分為三大類，具體如下：

 

 

1）第一類溶劑是指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機(jī)溶劑。因其具有不可接受的毒性或?qū)Νh(huán)境造成公害，在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中應(yīng)該避免使用。 如果工藝中不可避免的使用了第一類溶劑，則需要嚴(yán)格控制殘留量，無論任何步驟使用，均需進(jìn)行殘留量檢測。

2）第二類溶劑是指有非遺傳毒性致癌(動物實(shí)驗(yàn))、或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性(如神經(jīng)毒性或致畸性)、或可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的有機(jī)溶劑。此類溶劑具有一定的毒性，但和第一類溶劑相比毒性較小，建議限制使用。

 

考慮到第二類溶劑對人體的危害以及所使用的溶劑在終產(chǎn)品中殘留的可能性，建議在研發(fā)階段對合成過程中所使用的全部第二類溶劑進(jìn)行殘留量研究，以便研發(fā)人員全面掌握產(chǎn)品質(zhì)量情況 。

 

通常，如果多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的檢測結(jié)果充分提示某有機(jī)溶劑已無殘留，那么其殘留量檢查可不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；如果檢測結(jié)果提示某有機(jī)溶劑仍有殘留，那么質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需要保留或增加其殘留量檢查。

3）第三類溶劑是 GMP 或其他質(zhì)量要求限制使用，對人體低毒的溶劑。第三類溶劑屬于低毒性溶劑，對人體或環(huán)境的危害較小，人體可接受的粗略濃度限度為 0.5%，因此建議可僅對在終產(chǎn)品精制過程中使用的第三類溶劑進(jìn)行殘留量研究。

 

不過同樣的與二類溶劑一樣，考慮到實(shí)驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品的研究結(jié)果有時并不能完全代表將來中試或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的質(zhì)量，建議根據(jù)中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī) 模產(chǎn)品的檢測情況進(jìn)一步修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，形成最終的注冊標(biāo)準(zhǔn)。

 

另外，其他一些常用的有機(jī)溶劑（未包含在前面三類中）在藥物的生產(chǎn)過程中可能會使用，但目前尚無足夠的毒理學(xué)研究資料。這些溶劑我們建議研發(fā)人員根據(jù)生產(chǎn)工藝和溶劑的特點(diǎn)，必要時進(jìn)行殘留量研究。

因此，概括來說殘留溶劑研究的基本策略是：

 

避免使用1類溶劑，用了就必須研究。

 

2類溶劑使用后建議研究，且越靠近終產(chǎn)品步驟的風(fēng)險(xiǎn)越大。

 

3類溶劑則主要針對終產(chǎn)品在精制過程中使用的溶劑進(jìn)行殘留量研究。

 

4）殘留溶劑的檢測方法

 

殘留溶劑最常用的方法為氣相色譜法。我們簡單說下氣相色譜進(jìn)行殘留溶劑測定時的一些考慮點(diǎn)：

 

1）進(jìn)樣方式

 

沸點(diǎn)低的溶劑建議采用頂空進(jìn)樣法

 

沸點(diǎn)高的溶劑可以采用溶液直接進(jìn)樣法

 

當(dāng)樣品本身對測定有影響時，也建議采用頂空進(jìn)樣法

 

2）樣品配制

 

對于固體原料藥而言，

 

如采用溶液直接進(jìn)樣法，需先用水或合適的溶劑使原料藥溶解，以使其中的有機(jī)溶劑釋放于溶液中，才能被準(zhǔn)確測定。

 

如采用頂空進(jìn)樣法，通常以水作溶劑；當(dāng)藥物不溶于水，但可溶于一定濃度的酸或堿液中時，可采用不揮發(fā)的酸或堿液為溶劑，但不能使用鹽酸溶液或氨水；對于非水溶性藥物，可采用合適的溶劑，如 N,N—二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等為溶劑。

 

需要注意的是：

 

1）不管采用何種進(jìn)樣法，所選擇的溶劑應(yīng)能夠盡量同時溶解樣品和待檢殘留溶劑，所選擇的溶劑自身及其雜質(zhì)不干擾待檢殘留溶劑的測定，所選擇的溶劑應(yīng)能使樣品和待檢殘留溶劑保持相對穩(wěn)定。

 

2）當(dāng)僅有三類溶劑存在時，也可以采用非專屬的方法如干燥失重來測定。同時部分酸堿性溶劑（如乙酸、N-甲基吡咯烷酮）也可采用離子色譜法進(jìn)行檢測。

 

5）殘留溶劑的限度計(jì)算

 

殘留溶劑的限度計(jì)算通常都是使用允許日接觸量(Permitted Daily Exposure, PDE)來計(jì)算。它是指某一有機(jī)溶劑被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，單位為 mg/day。

 

殘留溶劑的限度有兩種表示方法：濃度限度和絕對限度

 

1）濃度限度，即默認(rèn)藥品的最大日劑量為10g，使用PDE公式計(jì)算出來的濃度限度。

 

 

2）絕對限度，即藥品中各組分的殘留總量加起來不超過PDE值。

 

PDE值是絕對值，也就是說無論原料藥、輔料和制劑，只要能明確各成分的溶劑殘留量，以 PDE 值來計(jì)算是很精確的。

 

 

上圖中我們可以看到，該制劑由原料藥和兩個輔料組成，其中只有輔料1是滿足PDE限度濃度要求的，其他均超出410ppm的要求。但是將各組分中乙腈的量計(jì)算出來并相加后發(fā)現(xiàn)乙腈的殘留總量為3.64mg（小于4.1mg）是符合PDE要求的，因此也是合格的。

 

因此，在某些原料、輔料或制劑的殘留溶劑不符合濃度限度時，可根據(jù)實(shí)際測定的各種殘留溶劑量及用法用量計(jì)算實(shí)際日接觸量，并與PDE 值比較，如符合限量要求則也屬可行。

 

但對于某一具體制劑來說，由于很難確定處方中各活性成分和各輔料的殘留溶劑水平，因此以濃度限度來計(jì)算更為簡便，只要日攝入總量不超過 10g， 就無需進(jìn)一步計(jì)算。由于大多數(shù)藥物的日攝入量不會超過 10g(包括活性成分和輔料)，濃度限度表示方式是目前更為簡便可行的。

 

6）其他注意事項(xiàng)

 

合成工藝中若使用了“甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、甲苯、二甲苯、正己烷等”，應(yīng)結(jié)合合成工藝和多批樣品的溶劑檢測結(jié)果進(jìn)行“苯”的評估研究。若均未檢出，則可不定入標(biāo)準(zhǔn)。

 

在進(jìn)行檢測時，有時可能會出現(xiàn)一些未知的色譜峰，建議對這些未知色譜峰盡量進(jìn)行定性研究，并進(jìn)行定量控制。有時候定性研究是比較困難的，建議可參考對未知雜質(zhì)限量控制的方法，控制未知有機(jī)揮發(fā)物的總限度。

 

由于目前國內(nèi)各個公司對中間體的控制尚不完善，所以較多時候殘留溶劑是簡單粗暴的在終產(chǎn)品中進(jìn)行研究和控制。這一方面導(dǎo)致最終產(chǎn)品中研究的殘留溶劑種類過多，方法開發(fā)難度大；另一方面由于缺少中間體的過程跟蹤和控制，產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)也比較大。因此我們更建議通過控制中間體中的第一、二類有機(jī)溶劑殘留量，將過程控制和終點(diǎn)控制結(jié)合起來控制終產(chǎn)品質(zhì)量的方法。這種方法尤其適用于合成路線比較長的產(chǎn)品。

 

文章最后咱們再來回答剛開始的那個問題：鹽酸是否要在原料藥中進(jìn)行殘留溶劑的研究？（該問題僅針對某特定原料藥，并非適用所有情況）

 

首先，我們需要指出的是客戶提出的問題是錯誤的，鹽酸是無機(jī)溶劑，不屬于殘留溶劑的研究范圍。

 

其次，所有影響原料藥純度和含量的物質(zhì)都可定義為雜質(zhì)，都需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u估和控制。我們的原料藥并非鹽酸鹽形式，因此鹽酸的殘留是需要評估和控制的。

 

由于產(chǎn)品是口服固體制劑，鹽酸是人體胃液的主要組成部分，因此產(chǎn)品中鹽酸的殘留量可適當(dāng)放寬，按一般雜質(zhì)控制（0.1%或更低）即可。

 

對于鹽酸的檢測，我們通?？梢酝ㄟ^其陰離子（氯離子）來間接反映其殘留水平?？紤]到檢測方法的快速便捷，我們采用了藥典通則中的氯化物檢查法（限度法）來控制。

 

綜上，現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的氯化物檢測項(xiàng)可用于評估和控制產(chǎn)品中的鹽酸殘留，無需再進(jìn)行額外的研究。