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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-05-06 08:46
本文基于實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，對(duì)比了美國(guó)FDA與中國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)在臨床試驗(yàn)核查方面的異同，通過(guò)具體案例深入剖析了FDA核查的嚴(yán)格性和細(xì)致性。文章不但分享了應(yīng)對(duì)FDA核查的實(shí)用經(jīng)驗(yàn)和策略，還強(qiáng)調(diào)了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性和準(zhǔn)確性的重要性。對(duì)于計(jì)劃走向國(guó)際市場(chǎng)的中國(guó)藥企來(lái)說(shuō)，作者提供了參考和指導(dǎo)，有助于提升其在國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中的合規(guī)性和競(jìng)爭(zhēng)力。
有人問(wèn)我：“聽(tīng)說(shuō)你們經(jīng)歷過(guò)FDA核查新藥臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA核查與中國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的核查有什么不同嗎？”
我想了想，回答說(shuō)：“其實(shí)從本質(zhì)上講，F(xiàn)DA和中國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)在核查臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，關(guān)注的核心要點(diǎn)是相似的。它們都非常重視受試者入選試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)，確保受試者的權(quán)益得到充分保障；同時(shí)也都非常重視試驗(yàn)終點(diǎn)的有效性和安全性數(shù)據(jù)的真實(shí)可靠性，這是評(píng)估藥物療效和安全性的關(guān)鍵；中美藥監(jiān)局都十分看重試驗(yàn)整體上對(duì)GCP的遵循情況，確保試驗(yàn)的規(guī)范性和科學(xué)性。“
不過(guò)，友人，你如果想了解FDA核查與中國(guó)核查在具體操作上的不同之處，以及準(zhǔn)備迎接FDA核查，我倒是可以根據(jù)我們協(xié)助過(guò)的藥企在2021年迎接FDA的經(jīng)驗(yàn)，給您做一些梳理和分享。
第一點(diǎn)：FDA對(duì)臨床試驗(yàn)主文件（Trial Master File，TMF）的核查極為嚴(yán)格。
2021年3月，我們接到藥企客戶(hù)的通知，即將迎來(lái)FDA的核查。為此，我們立即啟動(dòng)了TMF文件的全面自查工作，確保文件的完整性和準(zhǔn)確性。同時(shí)，還并行開(kāi)展了研究中心層面的自查，以及試驗(yàn)項(xiàng)目管理流程和潛在核查問(wèn)題的梳理工作。
從該年3月起，F(xiàn)DA開(kāi)始要求藥企陸續(xù)提供翻譯成英文的TMF。當(dāng)年8月，F(xiàn)DA通過(guò)遠(yuǎn)程視頻會(huì)議的方式，對(duì)我們進(jìn)行了為期5天的核查。核查過(guò)程中，F(xiàn)DA提出的許多問(wèn)題都是基于其事先閱覽的TMF。
例如，F(xiàn)DA會(huì)關(guān)注監(jiān)查報(bào)告中記錄的待解決問(wèn)題是否得到了最終處理，監(jiān)查報(bào)告中關(guān)于某中心的篩選人數(shù)、入組人數(shù)、完成數(shù)和死亡數(shù)的記錄是否存在疑問(wèn)，并要求我們提供解釋。此外，F(xiàn)DA還會(huì)檢查方案偏離以后，企業(yè)的整改情況，以及是否有相關(guān)證據(jù)支持。
因此，對(duì)于計(jì)劃申報(bào)FDA核查的試驗(yàn)，必須強(qiáng)調(diào)TMF的及時(shí)回收和歸檔。在此次TMF自查過(guò)程中，CRA和CRC進(jìn)行了多輪回復(fù)和溝通，試驗(yàn)參與各方都付出了極大努力。然而，遺憾的是，某些重要TMF由于當(dāng)時(shí)未能及時(shí)回收，后來(lái)永久缺失了。
盡管TMF就緒率達(dá)到了90%以上，但FDA的核查員仍然認(rèn)為，某些重要文件的缺失是較嚴(yán)重的瑕疵。這些較重要的文件包括源數(shù)據(jù)問(wèn)卷同意表、首批試驗(yàn)藥物發(fā)放申請(qǐng)批準(zhǔn)單、受試者揭盲申請(qǐng)和批準(zhǔn)郵件、研究中心篩選訪(fǎng)視報(bào)告等。因此，我們必須強(qiáng)調(diào)這些文件在試驗(yàn)過(guò)程中的及時(shí)收齊和歸檔到eTMF中的重要性。
第二點(diǎn)：FDA會(huì)深入審查質(zhì)量體系文件（SOP），并對(duì)CRO人員進(jìn)行訪(fǎng)談，對(duì)運(yùn)營(yíng)的試驗(yàn)細(xì)節(jié)進(jìn)行細(xì)致入微的核查。
對(duì)于藥企申辦方而言，從一開(kāi)始就選擇具有完善質(zhì)量體系的CRO來(lái)運(yùn)營(yíng)試驗(yàn)尤為重要。
以當(dāng)年8月接受FDA核查為例，應(yīng)FDA的要求上傳了公司的SOP文件。在核查準(zhǔn)備階段，根據(jù)申辦方聘請(qǐng)的美國(guó)核查QA顧問(wèn)的建議，對(duì)流程進(jìn)行了全面梳理，并整理了大量項(xiàng)目管理流程和監(jiān)查過(guò)程中的問(wèn)題。
這些問(wèn)題涵蓋了項(xiàng)目方案等必備文件的不同版本變化、項(xiàng)目各個(gè)階段的會(huì)議紀(jì)要、項(xiàng)目管理的各項(xiàng)計(jì)劃及變化內(nèi)容、研究中心的選擇標(biāo)準(zhǔn)、CRA的日常培訓(xùn)內(nèi)容、如何確保監(jiān)查員的稱(chēng)職性、監(jiān)查的具體實(shí)施方式、監(jiān)查訪(fǎng)視報(bào)告的審閱流程、項(xiàng)目經(jīng)理如何監(jiān)督記錄的問(wèn)題、試驗(yàn)中醫(yī)學(xué)問(wèn)題的解決方案、試驗(yàn)的質(zhì)量保證措施、研究供應(yīng)商的選擇和監(jiān)管方式和TMF文件的管理和回收流程等。
此外，還根據(jù)監(jiān)查報(bào)告、嚴(yán)重不良事件列表或試驗(yàn)方案偏離列表中的問(wèn)題，進(jìn)行了前因后果調(diào)查，并詳細(xì)記錄在案。針對(duì)這些具體問(wèn)題，我們讓項(xiàng)目經(jīng)理、監(jiān)查員或TMF專(zhuān)員都進(jìn)行了模擬訪(fǎng)談演練。
這樣的精心準(zhǔn)備持續(xù)了三個(gè)月，確保了我們?cè)贔DA核查時(shí)能夠自信、流暢地應(yīng)對(duì)。當(dāng)然，申辦方把核查準(zhǔn)備功課做足，是在扎實(shí)做好試驗(yàn)基礎(chǔ)上的“錦上添花”，為試驗(yàn)的成功申報(bào)和順利通過(guò)核查提供了有力保障。
第三點(diǎn)：關(guān)于如何統(tǒng)籌核查工作準(zhǔn)備的具體經(jīng)驗(yàn)分享。
在FDA核查過(guò)程中，核查人員會(huì)針對(duì)監(jiān)查訪(fǎng)視報(bào)告中或TMF文件暴露的具體問(wèn)題，進(jìn)行深入細(xì)致的盤(pán)問(wèn)和挖掘。為了避免現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)對(duì)時(shí)出現(xiàn)回答零散、模糊不清或自相矛盾的情況，我們采取了一種有效的統(tǒng)籌準(zhǔn)備方法。具體來(lái)說(shuō)，將一些大問(wèn)題按照模塊進(jìn)行了梳理，并錄入到了Excel表格中。這個(gè)Excel表格的設(shè)計(jì)非常細(xì)致，分欄記錄了以下關(guān)鍵信息：?jiǎn)栴}描述、當(dāng)時(shí)的處理方式、現(xiàn)在對(duì)當(dāng)時(shí)處理的一些補(bǔ)充說(shuō)明和相關(guān)支持文件的位置或聯(lián)系人信息（見(jiàn)下表）。
舉例說(shuō)明——監(jiān)查訪(fǎng)視報(bào)告（MVR）部分
1.請(qǐng)問(wèn)CRO的SOP對(duì) 于監(jiān)查訪(fǎng)視報(bào)告（MVR）中隨訪(fǎng)事項(xiàng) (Action item,Al) 關(guān)閉的時(shí)限是如何規(guī)定的?
2.監(jiān)查發(fā)現(xiàn)問(wèn)題是否都以跟進(jìn)函的形式反饋給主要研究者?
3.某MVR 看起來(lái)和它對(duì)應(yīng)的模板不完全一致，為什么？有些MVR 有方案偏離日志或原始數(shù)據(jù)核對(duì)日志，有些卻沒(méi)有。為什么 ?
4.site 08和site 20的監(jiān)查訪(fǎng)視報(bào)告里提到項(xiàng)目組沒(méi)有給CRA提供監(jiān)查計(jì)劃。PM審核此份報(bào)告時(shí)是否發(fā)現(xiàn)了這一問(wèn)題?
5.site 01首次交接訪(fǎng)視發(fā)生在Visit#5。在這之前，監(jiān)查訪(fǎng)視報(bào)告能看到CRA 的原始數(shù)據(jù)核對(duì)工作是滯后的。 很多行動(dòng)直 到第六次訪(fǎng)視才完成。那么PM是否審核了site 01 交接訪(fǎng)視的報(bào)告？為什么過(guò)了這么久才安排其他CRA支持?
英文縮略詞釋義：
SOP：標(biāo)準(zhǔn)操作程序（Standard Operating Procedure），指的是對(duì)于某項(xiàng)具體工作的詳細(xì)步驟和方法的規(guī)定。
MVR：監(jiān)測(cè)訪(fǎng)問(wèn)報(bào)告（Monitoring Visit Report），是臨床試驗(yàn)中監(jiān)查員對(duì)研究現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行的訪(fǎng)問(wèn)和檢查之后所寫(xiě)的報(bào)告。
Action item：行動(dòng)項(xiàng)，指的是需要在未來(lái)采取特定行動(dòng)的項(xiàng)目或任務(wù)。
CRA：臨床監(jiān)查員（Clinical Research Associate），負(fù)責(zé)監(jiān)督和管理臨床試驗(yàn)進(jìn)行的專(zhuān)業(yè)人員。
PM：項(xiàng)目管理人員，通常是指負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理的人員。
第三點(diǎn)：關(guān)于如何統(tǒng)籌核查工作準(zhǔn)備的具體經(jīng)驗(yàn)分享（針對(duì)復(fù)雜歷史性問(wèn)題）。
在FDA核查中，對(duì)于一些復(fù)雜的歷史性問(wèn)題，我們建議采用Word文稿進(jìn)行準(zhǔn)備。這樣不僅可以更詳細(xì)地闡述問(wèn)題，還能方便相關(guān)方進(jìn)行閱讀和口頭問(wèn)答的排練。我們當(dāng)時(shí)就針對(duì)CRA的資質(zhì)和培訓(xùn)、SAE的報(bào)告處理、協(xié)同方式和質(zhì)量控制訪(fǎng)視、方案偏離管理、TMF和ISF回收管理、MVR報(bào)告的撰寫(xiě)審核、藥物管理等多個(gè)方面，分別撰寫(xiě)了2-5頁(yè)的Word版文稿。
舉例來(lái)說(shuō)，在TMF歸檔方面的準(zhǔn)備，我們做了以下工作：提前對(duì)TMF做查缺補(bǔ)漏，確保所有必要的文件都已歸檔。對(duì)于缺失文件，不僅沒(méi)有忽視，還特意準(zhǔn)備了一份詳細(xì)的報(bào)告。這份報(bào)告詳細(xì)列出了缺失文件的名稱(chēng)、原因、對(duì)試驗(yàn)的影響以及補(bǔ)救措施或解釋。這樣，在FDA核查時(shí)，就能迅速、準(zhǔn)確地提供關(guān)于TMF文件完整性的全面信息，有效應(yīng)對(duì)核查人員的詢(xún)問(wèn)。
第四點(diǎn)：FDA與中國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的核查重點(diǎn)高度一致，均聚焦于知情同意過(guò)程、試驗(yàn)入排標(biāo)準(zhǔn)、療效和安全性數(shù)據(jù)、盲態(tài)保持和方案偏離情況。這些關(guān)鍵點(diǎn)在全球任何藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的核查中都是核心所在，必須高度重視這些關(guān)鍵數(shù)據(jù)的完整性和可靠性。
以我們?cè)诒狈侥臣夷[瘤醫(yī)院接受FDA核查的經(jīng)歷為例，能深刻體會(huì)到這些重點(diǎn)數(shù)據(jù)的重要性。核查員與主要研究者（PI）、次要研究者（sub-I）、臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）、研究機(jī)構(gòu)及倫理委員會(huì)等各部門(mén)的人員進(jìn)行了面談，并仔細(xì)核對(duì)了原始資料，發(fā)現(xiàn)了一些相關(guān)問(wèn)題。
在受試者入排方面，CRC陪同核查員查看了每例受試者的入排情況，并詳細(xì)指出了溯源數(shù)據(jù)的來(lái)源及影像上傳情況。同時(shí)，CRC每天與sub-I溝通，及時(shí)解決發(fā)現(xiàn)的病歷疑問(wèn)，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性。在GCP病歷方面，核查員發(fā)現(xiàn)部分病歷未簽字，并詢(xún)問(wèn)研究中心如何定義原始數(shù)據(jù)、如何錄入數(shù)據(jù)和打印的病歷是否僅為應(yīng)對(duì)核查而準(zhǔn)備。這凸顯了原始數(shù)據(jù)表在實(shí)際執(zhí)行過(guò)程中可能存在的更新不及時(shí)的問(wèn)題。此外，針對(duì)某位有外院放療經(jīng)歷的受試者，核查員詢(xún)問(wèn)本院病歷中僅記錄了一次是否存在漏記或記錄錯(cuò)誤，并詢(xún)問(wèn)研究者是如何評(píng)估受試者的放療量，以及是否違背了入排標(biāo)準(zhǔn)。這要求研究者對(duì)這名受試者的治療經(jīng)歷有全面了解和準(zhǔn)確的評(píng)估。
最后，在疫情期間，有受試者外院影像未上傳至中心影像供應(yīng)商（或指某數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)），F(xiàn)DA 的核查員詢(xún)問(wèn)如何進(jìn)行完整的腫瘤評(píng)估。這強(qiáng)調(diào)了影像數(shù)據(jù)在腫瘤臨床試驗(yàn)中的重要性，以及確保數(shù)據(jù)及時(shí)、準(zhǔn)確上傳的必要性。
在此次經(jīng)歷的FDA核查中，所有已被我們解釋和澄清過(guò)的問(wèn)題，均未被記錄為缺陷或問(wèn)題，我們也未收到任何警告信。在核查結(jié)束時(shí)，同樣沒(méi)有當(dāng)場(chǎng)收到483表。然而，根據(jù)藥企客戶(hù)的反饋，此次FDA核查最終提出了三個(gè)具體問(wèn)題：
1. 不良事件與合并用藥信息存在漏錄入EDC的情況；
2. 計(jì)劃外的訪(fǎng)視影像未能及時(shí)上傳到中心影像系統(tǒng)；
3. 受試者的入排標(biāo)準(zhǔn)符合性在病歷中的記錄不完整，未詳細(xì)體現(xiàn)。
這三個(gè)問(wèn)題是后續(xù)需要重點(diǎn)關(guān)注和改進(jìn)的方面。
FDA核查后，通常會(huì)有三種結(jié)果，它們分別是：NAI（No Actions Indicated）、VAI（Voluntary Action Indicated）：OAI（Official Actions Indicated）。因此，深入理解FDA核查的3種結(jié)果對(duì)申辦方至關(guān)重要，以確保臨床試驗(yàn)的合規(guī)性和數(shù)據(jù)質(zhì)量。ICH E8（R1）強(qiáng)調(diào)申辦方應(yīng)前瞻性地確定并管理臨床研究的關(guān)鍵質(zhì)量因素，包括知情同意、入排標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行、藥物管理、有效性及安全性終點(diǎn)評(píng)估、試驗(yàn)可靠性及完整性等。FDA核查高度重視這些方面，特別是受試者入排、有效性及安全性數(shù)據(jù)、方案偏離處理（見(jiàn)下表）。
最后，總結(jié)中美藥監(jiān)機(jī)構(gòu)核查的對(duì)比，我們發(fā)現(xiàn)，中美藥監(jiān)機(jī)構(gòu)在臨床試驗(yàn)核查方面存在一些差異，這些差異主要體現(xiàn)在核查流程、核查重點(diǎn)、核查結(jié)果處理等方面（見(jiàn)下表）。
未來(lái)，隨著全球醫(yī)藥研發(fā)的不斷發(fā)展和國(guó)際化進(jìn)程的加速推進(jìn)，越來(lái)越多中國(guó)藥企將尋求將新藥研發(fā)成果推向國(guó)際市場(chǎng)。因此，加強(qiáng)申辦方與美國(guó)FDA的溝通和合作，了解其核查要求和標(biāo)準(zhǔn)，有助于提高中國(guó)藥企的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力和市場(chǎng)地位。
來(lái)源：研發(fā)客
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