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制藥工藝過程中除菌級過濾器的完整性測試，是一個非常關(guān)鍵的操作。如果正確操作，完整性測試可以快速準(zhǔn)確且以非破壞性的方式來確保過濾器的截留效能。但如果操作不正確，可能會導(dǎo)致一根完整的過濾器產(chǎn)生失敗的完整性測試結(jié)果，這不僅浪費時間，而且可能導(dǎo)致生產(chǎn)力降低和產(chǎn)品損失。

 

過濾器的完整性測試是基于完全潤濕的膜孔內(nèi)液體的毛細(xì)管力的大小，孔徑越小，毛細(xì)管力越大。泡點法測量的是克服液體毛細(xì)管力的氣體壓力，因此跟孔徑直接相關(guān)。擴散流測量的是在低于泡點的壓力下，氣體溶解并擴散通過完全潤濕膜的流速。任何一個影響毛細(xì)管力、氣體擴散、氣體流速和壓力測量準(zhǔn)確度的因素都會影響完整性測試的結(jié)果。

 

常見的假陰性測試結(jié)果（過濾器完整，但完整性測試失敗）可能由于膜的不完全潤濕造成。但不完全潤濕是一個常見問題，并不是唯一的潛在問題。這篇技術(shù)文章，我們會考慮所有潛在測試錯誤的根源，應(yīng)用邏輯方法來解決問題和重新測試。目的是增強結(jié)果的可信度，為重新測試提供理由，最終理解問題所在并排除問題，保證完整性測試在第一時間就被正確執(zhí)行。

 

1.一般的完整性測試結(jié)果分類

 

通過：

 

泡點和擴散流在指標(biāo)之內(nèi)并且在合理范圍之內(nèi)。例如，一根濾芯的最小泡點是50psi,實際結(jié)果在52—58psi；或者擴散流指標(biāo)是13.3ml/min，典型的結(jié)果范圍在8-12mL/min。當(dāng)測試結(jié)果在典型的范圍內(nèi)時，這根濾芯的完整性結(jié)果是比較可信的。

 

一般性失敗：

 

例如，無論是擴散流還是泡點測試，在較低壓力下就觀察到較大的氣體流速，通常就為一般性失敗。一根真實的有缺陷的濾芯，典型的結(jié)果就是一般性失敗。比如一根濾芯遭受過大的壓差、物理性的撞擊或者高溫等狀況，由此產(chǎn)生的缺陷比濾芯的正常孔徑要大，其結(jié)果就是低的毛細(xì)管力和低壓下高的氣體流速。出現(xiàn)這種情況時，通常會進行問題分析并且重新測試，但重新測試獲得“通過”結(jié)果的可能性通常比較低。

 

邊緣性失?。?/span>

 

例如指標(biāo)值是50psi泡點，測試結(jié)果為48.8psi；或者擴散流指標(biāo)是13.3mL/min，測試結(jié)果為15mL/min。這種邊緣性失敗通常不是由于過濾器缺陷造成，而是由于影響毛細(xì)管力或者氣體擴散流的現(xiàn)象導(dǎo)致（例如，低的表面張力或者潤濕不充分）或者測試錯誤導(dǎo)致。當(dāng)出現(xiàn)邊緣性失敗時應(yīng)采取問題分析或者重新測試，一般重新測試結(jié)果很大可能會是“通過”，說明過濾器是真實完整的。

 

無效的結(jié)果：

 

結(jié)果在指標(biāo)范圍之內(nèi)，但是超出典型的范圍。例如泡點指標(biāo)是大于50psi，測試結(jié)果是80psi,或者擴散流指標(biāo)是小于13.3mL/min，測試結(jié)果為0mL/min。這說明測試過程有問題，比如下游閥門沒有打開或者與完整性測試儀器連接的閥門沒有打開等。這種類型的結(jié)果比較少見，執(zhí)行測試和回顧測試的相關(guān)人員應(yīng)該被培訓(xùn)過，能夠識別無效的測試，然后重新測試。

 

2.完整性測試失敗的可能原因

 

除了潤濕不充分，應(yīng)考慮所有可能的失敗原因。如下列出的原因可能不近詳盡，可能一些特殊的應(yīng)用或者安裝會有一些其他的問題。

 

3.建立完整性測試問題分析流程圖

 

理解完整性測試原理和應(yīng)用問題分析的流程圖是良好完整性測試問題分析的核心部分。這里我們列出了一般性的問題分析流程圖，但對每個終端用戶來說，還需要結(jié)合各自不同的情況來進行分析。

 

初始完整性測試

 

當(dāng)進行過濾器初始完整性測試時，盡可能參考過濾器供應(yīng)商給出的潤濕條件和測試建議，例如Durapore和MilliporeExpress膜過濾器，推薦如下（也可以參考《除菌過濾器完整性測試潤濕指南》）。

 

液體慢慢充滿系統(tǒng)；

 

充分排氣；

 

一分鐘的靜態(tài)高壓；

 

以1LPM（升每分鐘）/0.1m2過濾面積的流速潤濕5-10mins

 

初始測試-失敗

 

如果第一次測試失敗，通?？赡軙M行簡單的重新潤濕，然后再測試。如果測試失敗的原因是由于潤濕不充分，那么重新潤濕可以解決這個問題，得到“通過”的結(jié)果。但正如表1所列，潤濕不充分只是眾多失敗原因中的一個，如果忽略了其他原因，可能會導(dǎo)致重復(fù)失敗。所以在重新測試之前，我們建議根據(jù)表1列出的失敗原因，同時檢查系統(tǒng)，測試操作和過濾器等參數(shù)。其中表2中斜體加粗的失敗原因，不用重新測試即可確認(rèn)是否存在問題。

 

 

表2中的一些失敗原因，例如錯誤的濾器和錯誤的測試程序，可以非常明顯地通過檢查判定。其他原因，例如溫度改變，需要培訓(xùn)來理解測試過程中流量曲線的生成以及溫度如何影響測試的流量曲線。如在擴散流測試中，流速和時間的關(guān)系曲線是趨近于一條直線。如果在測試過程中直線的斜率發(fā)送比較大的改變，說明溫度在變化。在重新測試之前要認(rèn)識到溫度對曲線的變化，找出溫度變化的原因。

 

所以流程圖中的下一步建議是：檢查上述加粗的失敗原因，更正后進行重新潤濕，再進行測試。

 

當(dāng)檢查后，測試裝置/程序正確，并且執(zhí)行操作也沒有問題，那么失敗的原因不是表2中強調(diào)的那些條目?？赡苁侨缦略颍?/span>

 

濾膜，密封和過濾器裝置損壞

 

表面張力的影響

 

潤濕不充分

 

氣鎖現(xiàn)象

 

加強潤濕

 

這時候重新加強潤濕后再測試是必要的，下面會列出幾個增強潤濕的措施，如表3：

 

表3的5個選項中最有效的是醇潤濕，比較常見的醇溶液是70/30的異丙醇（IPA）/水溶液，具體請參考供應(yīng)商提供的參數(shù)。它的表面張力比較低，能夠很容易地潤濕膜孔，克服水潤濕的不足。另外，一些表面張力比水低的活性物質(zhì)也不會干擾醇的表面張力。通常70/30IPA/水的完整性指標(biāo)供應(yīng)商是提供的，因此醇的潤濕和測試可以判定濾器的完整性。但是醇潤濕不能區(qū)分是潤濕問題還是表面張力問題，因此如果第一次重新加強潤濕就使用醇類的話，不能回答“為什么前面的測試會失敗”。

 

表3中的第2個優(yōu)選是高壓潤濕，高壓潤濕可以通過限制下游的流速來增加系統(tǒng)壓力，但是通常情況下，建議同時保證一定的流速。比如潤濕壓力可以提高到40psi，但也應(yīng)結(jié)合考慮系統(tǒng)和過濾器的耐受壓力來確定潤濕壓力。理想情況下，在此壓力下，維持每0.1平方米1LPM（升每分鐘）的流速能夠使膜內(nèi)的氣體溶解于液體中，并隨液體排出。該措施能解決潤濕不充分的問題，但如果是由吸附性物質(zhì)殘留導(dǎo)致的失敗，通過增加壓力并不能解決問題。

 

所以綜合上述各種加強潤濕措施的特點，對于接下來要采取的措施，我們的建議如下：

 

1.采取高壓潤濕和再測試

 

 

2.如果高壓重新潤濕后測試仍然失敗，考慮醇潤濕和再測試

 

 

3.如果濾器在多次潤濕之后仍然失敗，那么問題可能是由于氣鎖現(xiàn)象，氣鎖現(xiàn)象是當(dāng)膜上下游同時被潤濕，膜中間困住的氣體。氣鎖很難通過沖洗去除，最好的去除氣鎖的操作是完全地干燥濾器，通過動態(tài)的吹干2小時或者靜態(tài)的80度烘干8小時之后再標(biāo)準(zhǔn)潤濕，一般能通過測試。

 

 

當(dāng)所有的測試都失敗時，建議聯(lián)系供應(yīng)商，可以將濾器返還給供應(yīng)商來進行缺陷分析。缺陷分析通常可以識別是物理性損壞、過壓、溫度，生產(chǎn)缺陷還是其他原因。

 

總結(jié)

 

一個完整的完整性測試問題分析流程圖如下圖所示，我們建議根據(jù)下面的流程建立一個標(biāo)準(zhǔn)的流程（SOP）來分析失敗的原因，然后采取正確的措施，并重新進行測試?？赡苡袝r候并不能完全確定失敗的原因，例如，利用高壓重新潤濕也能夠簡單地去除掉表面活性物質(zhì)，因為它增加了額外的沖刷。但是基于邏輯和典型已知的完整性測試失敗模型，應(yīng)該能提供有效的流程來解決失敗的問題，并采取正確的措施。