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mRNA疫苗技術(shù)的快速發(fā)展，尤其得益于其在COVID-19疫情期間的成功應(yīng)用，凸顯了清晰、健全的監(jiān)管框架的重要性。歐洲藥品管理局（EMA）于2025年3月27日發(fā)布的新指南草案專門適用于傳染病mRNA疫苗，包括自擴(kuò)增變體，但不包括其他基于mRNA的藥品。該草案與現(xiàn)有的歐盟法規(guī)相一致，并補(bǔ)充了其他相關(guān)的歐洲和ICH指南以及《歐洲藥典》。

 

本指南闡述了起始材料的定義，并提供了確保mRNA疫苗質(zhì)量穩(wěn)定所需的生產(chǎn)、特性、規(guī)格、分析控制和監(jiān)管考慮的詳細(xì)指導(dǎo)。指南還簡(jiǎn)要介紹了菌株變化、雙價(jià)和多價(jià)疫苗以及自擴(kuò)增mRNA疫苗的其他監(jiān)管考慮。公眾意見(jiàn)征詢截止日期為2025年9月30日。

 

活性物質(zhì)考慮因素

 

該指南將mRNA本身定義為活性物質(zhì)。重要的是，該指南明確了起始材料包括核苷酸、5'加帽試劑或加帽試劑以及線性DNA模板。

 

線性DNA模板作為起始材料

 

線性DNA尤其受到關(guān)注。該指南概述了提供其來(lái)源、生產(chǎn)工藝、注釋序列以及（如適用）宿主細(xì)胞系和細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)信息的必要性。

 

特性描述應(yīng)涵蓋pH值、DNA濃度、身份和序列確認(rèn)、poly(A)區(qū)域完整性以及關(guān)鍵雜質(zhì)（例如殘留DNA、RNA和蛋白質(zhì)）等方面。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)反映工藝能力，并進(jìn)行相應(yīng)的論證，并提供相關(guān)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持。這些要求凸顯了在mRNA疫苗生產(chǎn)中，對(duì)線性DNA作為起始原料進(jìn)行嚴(yán)格的定義和控制的重要性。

 

mRNA的表征

 

該指南規(guī)定了表征過(guò)程中應(yīng)關(guān)注的若干關(guān)鍵質(zhì)量屬性和分析方法。具體如下表所示：

 

 

釋放規(guī)格

 

該指南對(duì)mRNA的釋放檢測(cè)設(shè)定了明確的要求。規(guī)格限度應(yīng)根據(jù) ICH Q6B 進(jìn)行臨床驗(yàn)證。下表總結(jié)了藥品釋放時(shí)需要控制和監(jiān)控的關(guān)鍵屬性：

 

 

參考標(biāo)準(zhǔn)

 

需要時(shí)，應(yīng)按照 ICH Q2(R2) 建立參考標(biāo)準(zhǔn)。

 

穩(wěn)定性

 

穩(wěn)定性研究應(yīng)使用具有代表性的臨床或商業(yè)批次來(lái)支持?jǐn)M議的保質(zhì)期和儲(chǔ)存條件。關(guān)鍵參數(shù)通常包括mRNA完整性、poly(A)尾和RNA含量，并應(yīng)反映任何中間儲(chǔ)存溫度和凍融條件。

 

成品考慮因素

 

該指南要求清楚描述劑型、容器封閉系統(tǒng)以及成品的完整定性和定量組成，包括所有脂質(zhì)和賦形劑。

 

藥物開(kāi)發(fā)

 

藥品開(kāi)發(fā)應(yīng)以明確定義的質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況 (QTPP) 為指導(dǎo)，并從中得出關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (CQA)。

 

賦形劑的選擇，尤其是用于制備脂質(zhì)納米粒 (LNP) 的脂質(zhì)，必須在安全性、功能性以及與 mRNA 的相容性方面進(jìn)行論證。制劑設(shè)計(jì)應(yīng)確保 mRNA 的完整性、有效包封和遞送。

 

以下是與藥物開(kāi)發(fā)相關(guān)的屬性列表，指示每個(gè)屬性是否被標(biāo)識(shí)為CQA，是否被討論為典型的質(zhì)量屬性，和/或被提及為需要表征的產(chǎn)品或工藝相關(guān)雜質(zhì)：

 

生產(chǎn)

 

制造部分應(yīng)描述任何定義的中間體，為其設(shè)定適當(dāng)?shù)囊?guī)格，并在適用的情況下提供其儲(chǔ)存條件和保存時(shí)間的支持?jǐn)?shù)據(jù)。

 

輔料的控制

 

輔料如有藥典，應(yīng)符合藥典要求，并在必要時(shí)進(jìn)行額外的質(zhì)量屬性測(cè)試，以確保其適用性。如果水是成品藥品的成分，則必須符合注射用水（歐洲藥典）的最低質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。人源性或動(dòng)物源性輔料應(yīng)符合 ICH Q5A 和 Q11 標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于新型輔料，應(yīng)提供完整的生產(chǎn)、特性和控制信息，并附上相應(yīng)的交叉引用。

 

成品控制

 

該指南概述了放行時(shí)成品測(cè)試的關(guān)鍵參數(shù)，如下所述。

 

參考標(biāo)準(zhǔn)

 

應(yīng)根據(jù) ICH Q6A 建立成品的參考標(biāo)準(zhǔn)，包括適用的身份、純度和 dsRNA 定量標(biāo)準(zhǔn)。

 

穩(wěn)定性

 

穩(wěn)定性研究應(yīng)按照 ICH Q5C 和 ICH關(guān)于新藥物物質(zhì)和產(chǎn)品穩(wěn)定性測(cè)試的指導(dǎo)原則進(jìn)行。

 

應(yīng)監(jiān)測(cè)mRNA疫苗的特定參數(shù)。如果產(chǎn)品解凍后在不同條件下儲(chǔ)存，則必須提供使用穩(wěn)定性支持（例如，評(píng)估凍融對(duì)完整性的影響）。穩(wěn)定性測(cè)試方案應(yīng)包括鑒別、純度和功能性測(cè)試。建議的儲(chǔ)存期應(yīng)使用長(zhǎng)期、實(shí)時(shí)、實(shí)際條件下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行論證，包括在所有儲(chǔ)存溫度下進(jìn)行的年度測(cè)試。保質(zhì)期聲明應(yīng)以具有代表性的商業(yè)批次數(shù)據(jù)為依據(jù)，如有適當(dāng)論證，也可使用來(lái)自生產(chǎn)平臺(tái)的先前知識(shí)。

 

監(jiān)管考慮

 

 

現(xiàn)有mRNA疫苗株的變化

 

在現(xiàn)有mRNA疫苗中引入新毒株時(shí)，指南中列出了監(jiān)管機(jī)構(gòu)期望的更新后的eCTD具體章節(jié)（包含詳細(xì)信息）。僅可引入與新毒株相關(guān)的變更；不相關(guān)的并行變更不應(yīng)一起提交。

 

二價(jià)和多價(jià)疫苗

 

對(duì)于二價(jià)和多價(jià)疫苗，指南要求對(duì)總體組成進(jìn)行論證，包括每種變體的具體成分。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝，論證檢測(cè)階段的合理性，描述關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并提供混合物的額外特性數(shù)據(jù)。方法應(yīng)能夠檢測(cè)和確定每種變體抗原的比例，例如使用ddPCR。

 

自擴(kuò)增mRNA疫苗

 

自擴(kuò)增mRNA疫苗主要在序列長(zhǎng)度和RNA大小上存在差異，而結(jié)構(gòu)特征和控制策略則相似。此外，完整的表達(dá)譜（包括復(fù)制酶和抗原）及其功能應(yīng)在特性研究中驗(yàn)證。

 

替代交付系統(tǒng)

 

該指南將陽(yáng)離子納米乳劑、陽(yáng)離子聚合物和陽(yáng)離子肽列為替代遞送系統(tǒng)。如果這些系統(tǒng)是藥品成分的一部分，則應(yīng)將其信息納入3.2.P.4（eCTD）部分；如果這些系統(tǒng)被視為新型輔料（包括完整的描述和特性），則應(yīng)將其信息納入3.2.A.3（eCTD）部分。此類遞送系統(tǒng)的組分也應(yīng)納入成品放行檢測(cè)。

 

平臺(tái)技術(shù)/先驗(yàn)知識(shí)方法

 

在采用基于平臺(tái)技術(shù)的方法時(shí)，仍然需要針對(duì)特定產(chǎn)品提交相關(guān)文件。申請(qǐng)人有責(zé)任提供支持?jǐn)?shù)據(jù)，證明先前知識(shí)的相關(guān)性，并證明擬議策略的適當(dāng)性。指南指出，評(píng)估應(yīng)考慮已獲許可或開(kāi)發(fā)的代表性產(chǎn)品的范圍、對(duì)產(chǎn)品和平臺(tái)特定參數(shù)的理解以及總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等因素，并將根據(jù)具體情況做出決定。

 

總結(jié)

 

EMA指南草案提煉了傳染病mRNA疫苗的核心質(zhì)量要求，涵蓋活性物質(zhì)和成品的考量，以及對(duì)菌株變化、多價(jià)制劑和基于平臺(tái)方法的監(jiān)管預(yù)期。該指南旨在幫助開(kāi)發(fā)人員理解關(guān)鍵原則，并準(zhǔn)備可靠的數(shù)據(jù)包以支持監(jiān)管提交。