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制藥行業(yè)在嚴(yán)格的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)下運(yùn)作，以確保無(wú)菌藥品的安全性和質(zhì)量。歐盟良好生產(chǎn)規(guī)范（EUGMP）附錄 1 要求基于科學(xué)評(píng)估制定污染控制策略（Contamination Control Strategy, CCS），以理解工藝并應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理原則。污染控制的一個(gè)重要方面是物料的轉(zhuǎn)移，特別是進(jìn)入 A 級(jí)區(qū)域。本文探討了獨(dú)立快速凈化站（Rapid Decontamination Stations, RDS）在污染控制中的作用，并描述了使用 RDS對(duì)物料進(jìn)行去污并將其轉(zhuǎn)移到灌裝線隔離器中的過(guò)程。此外，還提供了從制造應(yīng)用中獲得的見(jiàn)解，涉及物料進(jìn)出灌裝隔離器的轉(zhuǎn)移。RDS 符合不斷發(fā)展的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化的裝載配置和嚴(yán)格的循環(huán)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)確保了有效的凈化。自動(dòng)化控制確保了無(wú)菌性，從而實(shí)現(xiàn)安全高效的物料轉(zhuǎn)移。

制藥業(yè)的良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）法規(guī)確保了無(wú)菌藥品的安全性和質(zhì)量。歐盟 GMP 附錄 1 是管理無(wú)菌藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵文件之一[1]。在其修訂版中，附錄 1 引入了新的指導(dǎo)，特別強(qiáng)調(diào)了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。制定全面的污染控制策略（CCS）對(duì)于制造至關(guān)重要。物料轉(zhuǎn)移，特別是進(jìn)入 A 級(jí)/ISO 14644 5 級(jí)區(qū)域，對(duì)于在更廣泛的CCS 范圍內(nèi)保持污染控制至關(guān)重要[2]。

在 A 級(jí)環(huán)境中，有幾種無(wú)菌轉(zhuǎn)移的選擇，每種都有其優(yōu)勢(shì)和局限性。歐盟GMP附錄1第4.11章指出：“物料、設(shè)備和組件的轉(zhuǎn)移應(yīng)通過(guò)單向過(guò)程進(jìn)行。如果可能，物品應(yīng)進(jìn)行滅菌 [...]。如果無(wú)法在轉(zhuǎn)移時(shí)對(duì)物品進(jìn)行滅菌，則應(yīng)驗(yàn)證并實(shí)施一種達(dá)到相同目標(biāo)（不引入污染）的程序（例如，使用有效的轉(zhuǎn)移消毒過(guò)程、隔離器的快速轉(zhuǎn)移系統(tǒng)，或?qū)τ跉怏w或液體材料，使用細(xì)菌截留過(guò)濾器）。從 A 級(jí)和 B 級(jí)區(qū)域移除物品（物料、廢物、環(huán)境樣品）應(yīng)通過(guò)單獨(dú)的單向過(guò)程進(jìn)行 [...]”[1]。

以下是幾種無(wú)菌轉(zhuǎn)移技術(shù)的特點(diǎn)：

● 雙門高壓滅菌器: 用于對(duì)進(jìn)入潔凈或無(wú)菌區(qū)域的設(shè)備進(jìn)行蒸汽滅菌的壁掛式高壓滅菌器。此方法不適用于溫度敏感材料。

● 去熱原隧道: 通過(guò)控制暴露于高溫來(lái)去除溶液或表面的熱原。此方法主要用于玻璃容器。

● 使用 vH2O2 的快速凈化艙（Rapid Decontamination Hatch, RDH）: 使用汽化過(guò)氧化氫（vH2O2）的凈化傳遞箱是一種多功能且高效的物料去污和轉(zhuǎn)移方法。凈化艙和傳遞箱設(shè)計(jì)用于確保符合 EU GMP A 級(jí) /ISO 14644 5 級(jí)潔凈度水平，凈化過(guò)程是自動(dòng)化且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的。當(dāng)這些艙用于將物料轉(zhuǎn)移到灌裝隔離器時(shí)，它們提供了高水平的無(wú)菌保證，并完全符合污染控制策略。凈化艙可用于多種物料，但速度較慢，且物料脫氣可能是一個(gè)問(wèn)題。

● 電子束（E-Beam）: 使用電子束進(jìn)行表面凈化。E-Beam 隧道幾乎專門用于將預(yù)滅菌的即用型容器從 C 級(jí)區(qū)域轉(zhuǎn)移到 A 級(jí)區(qū)域。此方法不用于監(jiān)測(cè)材料、工具和規(guī)格件的轉(zhuǎn)移。

● 無(wú)接觸轉(zhuǎn)移（No-Touch Transfer,NTT）: NTT 是一種將預(yù)滅菌的即用型容器從 C 級(jí)區(qū)域轉(zhuǎn)移到 A 級(jí)區(qū)域的替代方法。此方法不適用于監(jiān)測(cè)材料、工具和規(guī)格件。

● 通過(guò)端口封閉轉(zhuǎn)移滅菌產(chǎn)品: 封閉轉(zhuǎn)移系統(tǒng)用于轉(zhuǎn)移已滅菌的材料，提供了高水平的無(wú)菌保證。一種選擇是高壓滅菌和封閉轉(zhuǎn)移的組合：耐熱材料在特殊的 Beta 容器中進(jìn)行高壓滅菌，然后通過(guò)快速轉(zhuǎn)移端口（Rapid Transfer Port,RTP）轉(zhuǎn)移到 A 級(jí)區(qū)域。此方法不適用于溫度敏感材料。另一種選擇是通過(guò)一次性 Beta 容器轉(zhuǎn)移經(jīng)過(guò)伽馬輻照和環(huán)氧乙烷滅菌的消耗品和一次性系統(tǒng)。

● 手動(dòng)表面凈化的傳遞箱: 手動(dòng)表面去污的傳遞箱涉及手動(dòng)應(yīng)用殺孢子劑和恒定的層流。歐盟 GMP 附錄 1 強(qiáng)調(diào)了物料轉(zhuǎn)移的重要性，指出“在無(wú)法使用高壓滅菌器的情況下，應(yīng)強(qiáng)調(diào)強(qiáng)大的消毒 / 去污實(shí)踐”[1]。因此，傳遞箱依賴于手動(dòng)擦拭和噴灑技術(shù)，容易受到人為因素的影響。由于 C 級(jí)和A 級(jí)環(huán)境之間的物料轉(zhuǎn)移最為關(guān)鍵，因此其他選擇更符合歐盟附錄 1 標(biāo)準(zhǔn)。

1.RDS的功能和使用

在制藥行業(yè)中，RDS 作為一種結(jié)合并優(yōu)化了凈化艙和通過(guò)端口轉(zhuǎn)移的解決方案而出現(xiàn)（見(jiàn)圖1）。

圖1 安裝了 Beta 容器的獨(dú)立快速凈化站（RDS）示意圖（白色）

RDS 設(shè)計(jì)用于使用汽化過(guò)氧化氫對(duì)物料進(jìn)行凈化。這些物料包括監(jiān)測(cè)材料、清潔材料、工具、規(guī)格件和備件。物料必須正確放置在 RDS 的腔室中，并且在物料轉(zhuǎn)移驗(yàn)證期間必須考慮物品裝載的各個(gè)方面。過(guò)氧化氫蒸汽的有效性取決于 RDS 腔室內(nèi)過(guò)氧化氫的總體濃度和均勻分布。汽化過(guò)氧化氫無(wú)法殺死被屏蔽表面或機(jī)器表面覆蓋的微生物。因此，將物品懸掛在腔室中而不是平放可以更有效地分布蒸汽并進(jìn)行凈化（見(jiàn)圖2）。

圖2 RDS 腔室裝載了用于表面凈化的材料。負(fù)載懸掛形式以進(jìn)行 vH2O2 適當(dāng)?shù)谋砻鎯艋头植?/span>

使用短時(shí)間的 vH2O2 氣體循環(huán)（循環(huán)時(shí)間可控制在 45 min 以內(nèi)）對(duì)負(fù)載物品和 Beta 容器的內(nèi)表面進(jìn)行凈化。實(shí)現(xiàn)穩(wěn)健且自動(dòng)化的凈化需要嚴(yán)格的循環(huán)開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)。這涉及對(duì)關(guān)鍵參數(shù)（如溫度、濕度、vH2O2 濃度和接觸時(shí)間）的精確控制。此外，負(fù)載配置至關(guān)重要，腔室裝載有定義的最大和最小負(fù)載限制[3]。

在成功進(jìn)行表面凈化后，物料在A 級(jí)條件下轉(zhuǎn)移到 Beta 容器中。這些Beta 容器隨后連接到灌裝線隔離器的Alpha 端口，以將所需的凈化材料轉(zhuǎn)移到各個(gè)制造階段。從 RDS 的凈化循環(huán)后的 Beta 容器到灌裝線隔離器的轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，正確安裝 Beta 端口是關(guān)鍵。雖然理論上 Alpha/Beta 端口連接錯(cuò)誤可能會(huì)對(duì)無(wú)菌條件構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)，但端口的設(shè)計(jì)旨在防止此類問(wèn)題并最小化對(duì)隔離器完整性的任何風(fēng)險(xiǎn)。在 RDS 中對(duì) Beta 容器進(jìn)行仔細(xì)的凈化和監(jiān)測(cè)，確保其在物品放置時(shí)的適當(dāng)狀態(tài)，使得通過(guò) Alpha/Beta 端口連接在凈化后不太可能導(dǎo)致污染。

使用 RDS 支持隔離器內(nèi)灌裝的優(yōu)點(diǎn)如下：

● 通過(guò)自動(dòng)化控制確保無(wú)菌性: 腔室完整性通過(guò)自動(dòng)化泄漏測(cè)試確認(rèn)。自動(dòng)化手套測(cè)試系統(tǒng)用于驗(yàn)證手套完整性。在凈化過(guò)程中，自動(dòng)化檢查手套擴(kuò)展器的放置和受控的容器打開(kāi)協(xié)議允許進(jìn)行全面的表面凈化。腔室內(nèi)的空氣流速由腔室內(nèi)的傳感器監(jiān)測(cè)，以確保完全符合EU GMP附錄1。因此，防錯(cuò)的自動(dòng)化措施確保了腔室內(nèi)的 A級(jí)條件得以維持。

● 減少初始?xì)怏w循環(huán): 使用 RDS 可以減少在灌裝隔離器初始?xì)怏w循環(huán)中所需的物料放置，從而減少表面積和脫氣。這種方法在初始?xì)怏w過(guò)程中節(jié)省了時(shí)間，從而減少了生產(chǎn)時(shí)間和成本。這對(duì)于在灌裝隔離器中填充氧化敏感的藥品尤其有效，因此需要循環(huán)終點(diǎn)≤ 100 ppb H2O2。許多塑料材料已知會(huì)脫氣并延長(zhǎng)通風(fēng)時(shí)間。物料可以在 RDS 中獨(dú)立于隔離器的氣體循環(huán)進(jìn)行氣體處理（如在灌裝隔離器的設(shè)置過(guò)程中），并在達(dá)到目標(biāo)濃度后轉(zhuǎn)移。

● 優(yōu)化隔離器空間: 通過(guò)減少在隔離器內(nèi)存儲(chǔ)監(jiān)測(cè)材料、清潔材料和工具的需求，RDS 有助于高效利用制造設(shè)施內(nèi)的空間。RDS 內(nèi)的空間可用作 A 級(jí)條件下的存儲(chǔ)或處理空間。如果需要材料，可以立即將其轉(zhuǎn)移到指定位置。

● 相對(duì)于 RDH 的優(yōu)勢(shì): 可以在安裝了 RTP 的任何位置進(jìn)行轉(zhuǎn)移。這與RDH 形成對(duì)比，RDH 固定在一個(gè)位置，如果材料需要在另一端使用，則必須通過(guò)整個(gè)灌裝線傳遞。RDS 中的氣體處理與灌裝線的氣體處理時(shí)間無(wú)關(guān)，而艙門必須在灌裝線的初始循環(huán)中進(jìn)行氣體處理。

● 相對(duì)于高壓滅菌和轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢(shì):在 RDS 中，vH2O2 可用于去污不同類型的材料，甚至包括溫度敏感材料，如用于環(huán)境監(jiān)測(cè)的瓊脂板。

● 連續(xù)批次的灌裝場(chǎng)景: RDS 在連續(xù)批次的灌裝中起著關(guān)鍵作用，確保在制造過(guò)程中所需的材料能夠及時(shí)凈化并轉(zhuǎn)移。此外，灌裝線的材料可以轉(zhuǎn)移到 RDS，確保環(huán)境監(jiān)測(cè)皿安全地轉(zhuǎn)移到培養(yǎng)箱。

RDS 的應(yīng)用可以加強(qiáng)污染控制策略并簡(jiǎn)化生產(chǎn)過(guò)程。

2.RDS在污染控制中的作用

使用 RDS 將物料轉(zhuǎn)移到灌裝線中，確保了符合 EU 附錄 1 標(biāo)準(zhǔn)的無(wú)菌保證水平。經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的自動(dòng)化凈化系統(tǒng)優(yōu)于依賴于操作員（主觀性）的手動(dòng)擦拭-噴灑轉(zhuǎn)移技術(shù)。這些技術(shù)被廣泛認(rèn)為是無(wú)菌轉(zhuǎn)移過(guò)程中最薄弱的操作之一。此外，許多物體太大、太小、表面結(jié)構(gòu)不均勻，或者物品太多，操作員無(wú)法通過(guò)手動(dòng)消毒 / 凈化實(shí)踐一致地處理。

RDS 在污染控制中的作用如下：

● 從 RDS 向灌裝線轉(zhuǎn)移物料: 將物料轉(zhuǎn)移到灌裝線是污染控制的一個(gè)關(guān)鍵方面。RDS 確保了對(duì)各種物品的全面凈化和無(wú)菌轉(zhuǎn)移，在它們進(jìn)入灌裝線的過(guò)程中保持了無(wú)菌性。特別是在連續(xù)批次灌裝場(chǎng)景中，使用 RDS 可以支持安全高效地將物料轉(zhuǎn)移到灌裝隔離器中。RDS 在環(huán)境監(jiān)測(cè)材料的轉(zhuǎn)移中具有特殊用途。

● 從灌裝線隔離器向 RDS 轉(zhuǎn)移物料: 對(duì)于較大的批次和培養(yǎng)基灌裝，還必須考慮將環(huán)境監(jiān)測(cè)皿等物料從灌裝線隔離器轉(zhuǎn)移到質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室。暴露的環(huán)境監(jiān)測(cè)皿必須在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行培養(yǎng)，因此必須以安全的方式退出 A 級(jí)區(qū)域。RDS 在此過(guò)程中對(duì)污染控制起著關(guān)鍵作用。暴露的皿通過(guò) Beta 端口從灌裝線隔離器無(wú)菌轉(zhuǎn)移到 RDS 腔室中，該腔室先前已進(jìn)行過(guò)凈化并且是完整的。這些皿隨后被適當(dāng)排列并檢查完整性，然后安全地放入密封的樣品袋中以便進(jìn)一步培養(yǎng)。這些袋子可以轉(zhuǎn)移到微生物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行培養(yǎng)和評(píng)估。

● 在 RDS 內(nèi)存儲(chǔ)物料: RDS 內(nèi)的空間可用作 A 級(jí)存儲(chǔ)區(qū)域，通過(guò)提供對(duì)凈化材料的即時(shí)訪問(wèn)來(lái)最大化效率。為確保完全符合 EU GMP 附錄 1，腔室內(nèi)的空氣流速、濕度和溫度由傳感器監(jiān)測(cè)。這個(gè)專用空間確保存儲(chǔ)的物品保持在受控的無(wú)菌狀態(tài)。通過(guò)在 RDS內(nèi)存儲(chǔ)監(jiān)測(cè)工具和規(guī)格件等必要材料，制藥設(shè)施可以優(yōu)化工作流程并最大限度地減少生產(chǎn)過(guò)程中的延遲。這種空間的戰(zhàn)略性使用不僅保持了存儲(chǔ)期間的無(wú)菌性，還可以用作額外的處理區(qū)域，允許所有類型的雙手套輔助處理，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的完整性。

● RDS 在糾正干預(yù)中的應(yīng)用: 在批次處理過(guò)程中，在極少數(shù)情況下可能需要糾正干預(yù)。糾正干預(yù)是在無(wú)菌過(guò)程執(zhí)行期間為糾正或調(diào)整而進(jìn)行的干預(yù)。示例包括清除組件堵塞、停止泄漏、調(diào)整傳感器和更換設(shè)備[1]。當(dāng)需要對(duì)灌裝線進(jìn)行故障排除并且需要備件或可更換部件時(shí)，使用 RDS 可以提供幫助。在此糾正干預(yù)或偏差期間使用 RDS 可以減少停止批次和打開(kāi)隔離器的需求。RDS可用于凈化和轉(zhuǎn)移需要運(yùn)送到灌裝線隔離器的備件。此外，RDS 可用于凈化先前滅菌的包裝材料的外部表面，并通過(guò)Beta 容器將其轉(zhuǎn)移到灌裝隔離器中。

3.結(jié)  論

制藥行業(yè)遵守嚴(yán)格的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，特別是在污染控制領(lǐng)域，這對(duì)于確保無(wú)菌藥品的安全性和完整性至關(guān)重要。歐盟 GMP 附錄 1 等合規(guī)性文件強(qiáng)調(diào)了污染控制策略（CCS）在藥品生產(chǎn)中的關(guān)鍵作用。

隨著制藥行業(yè)的不斷發(fā)展，RDS的多功能和適應(yīng)性正在證明其是滿足監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和維護(hù)無(wú)菌藥品完整性的寶貴資產(chǎn)。RDS 通過(guò)減少物料轉(zhuǎn)移過(guò)程中的污染風(fēng)險(xiǎn)，特別是在 A 級(jí)環(huán)境中，支持無(wú)菌保證和操作效率。

RDS 在生產(chǎn)流程中的實(shí)際應(yīng)用和功能展示了其通過(guò)自動(dòng)化增強(qiáng)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移和污染控制方法的潛力。穩(wěn)健的自動(dòng)化措施確保了無(wú)菌性的維持。RDS為物料轉(zhuǎn)移到灌裝線提供了諸多好處，例如減少氣體循環(huán)、優(yōu)化隔離器空間以及處理包括對(duì)溫度波動(dòng)敏感的材料在內(nèi)的廣泛材料。

參考文獻(xiàn)

[1] European Union. (2022). EudraLex- Volume 4 - Good ManufacturingPractice (GMP) guidelines: Annex1: Manufacture of Sterile MedicinalProducts.

[2] Pharmaceutical and HealthcareSciences Society (2023) ContaminationControl Strategy Guidance. Swindon,UK: PHSS; June 2023.

[3] Pharmaceutical and HealthcareSciences Society Bio-contaminationSpecial Interest Group. Biocontamination Technical MonographN o . 2 0 : B i o - c o n t a m i n a t i o nCharacterisation, Control, Monitoring,and Deviation Management inControlled/GMP Classified Areas,Swindon, UK: PHSS; September 2014.

本文作者Dr. Birte Scharf、Varadharaj Vijayakumar，Dr.Birte Scharf為FranzZiel GmbH GMP合規(guī)部的高級(jí)科學(xué)家；Varadharaj Vijayakumar為WuXi BiologicsGermany GmbH（藥明生物德國(guó)勒沃庫(kù)森基地）無(wú)菌灌裝-成品/凍干機(jī)領(lǐng)域的高級(jí)主題專家。本文由柯?tīng)柊蒯t(yī)藥科技（上海）有限公司提供，僅供交流學(xué)習(xí)。