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藥品名	CRENESSITY (Crinecerfont)
劑型	膠囊
規(guī)格	25 mg, 50 mg, 100 mg
使用途徑	口服
Rx/OTC	Rx處方藥
適應(yīng)癥	適應(yīng)于糖皮質(zhì)激素替代的輔助治療，以控制4歲及以上患有經(jīng)典先天性腎上腺增生的成人和兒科患者的雄激素
最大日服用劑量	200mg

 

Crinecerfont屬于新化學(xué)分子，其特性鑒定、純度、雜質(zhì)及生產(chǎn)工藝均通過(guò)適當(dāng)質(zhì)量管理體系和驗(yàn)證的分析方法得到有效控制。原料藥在商業(yè)包裝內(nèi)于規(guī)定貯存期內(nèi)穩(wěn)定性良好。

 

該新藥為口服軟膠囊劑型，輔料成分包括：中鏈甘油三酯、二辛酸/二癸酸丙二醇酯、月桂酰聚氧-32甘油酯及維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。需說(shuō)明的是二辛酸丙二醇酯雖首次應(yīng)用于口服制劑，但根據(jù)藥學(xué)/毒理學(xué)審評(píng)意見(jiàn)確認(rèn)其在處方中的定量水平可接受。藥品規(guī)格分為25mg、50mg和100mg三種，采用兒童防護(hù)蓋的HDPE瓶包裝。生產(chǎn)過(guò)程由cGMP合規(guī)生產(chǎn)設(shè)施的質(zhì)量管理體系有效管控。從質(zhì)量角度評(píng)估，擬定的控制策略能夠充分保證產(chǎn)品在特性、規(guī)格、純度、效價(jià)及穩(wěn)定性方面的質(zhì)量一致性。

 

溶解度：

 

活性藥物成分（API）crincecerfont是一種白色至淺黃色固體，微溶于水，易溶于有機(jī)溶劑（表4A和4B）。該原料藥在生理pH值1至6.8范圍內(nèi)的溶解度均<0.01毫克/毫升（表4C）。

 

 

 

理化性質(zhì)數(shù)據(jù)非常重要，資料中呈現(xiàn)了化合物的酸堿電離性、油水分配性，手性旋光、結(jié)晶等理化性質(zhì)可以在幫助申請(qǐng)人和FDA審評(píng)老師更好的理解化合物的本身特性，從而判斷其對(duì)原料藥穩(wěn)定性和制劑性能影響。

 

滲透性：  

 

活性藥物成分（API）（使用[14C]crinecerfont標(biāo)記）在Caco-2-TC7細(xì)胞單層中的表觀滲透率（Papp）為2.2×10??厘米/秒。

 

FDA審評(píng)：

 

在最高規(guī)格100 mg且溶解度<0.01 mg/mL的情況下，crinecerfont原料藥可被視為低溶解度物質(zhì)。該原料藥表現(xiàn)出2.2×10??厘米/秒的低表觀滲透率（Papp）?；诘腿芙舛群偷蜐B透性，申請(qǐng)人將crinecerfont原料藥歸類為BCS 4類化合物。由于申請(qǐng)人未正式申請(qǐng)BCS分類認(rèn)定，故未對(duì)crinecerfont原料藥的滲透性及BCS類別進(jìn)行正式評(píng)估。

 

體外溶出方法：

 

在藥品開(kāi)發(fā)階段，根據(jù)原料藥溶解度及劑型的速釋特性建立了溶出介質(zhì)和體積。該溶出方法采用分層設(shè)計(jì)，當(dāng)觀察到明膠膠囊交聯(lián)時(shí)可添加蛋白水解酶。作為溶出方法開(kāi)發(fā)的一部分，對(duì)下列溶出參數(shù)進(jìn)行了研究：

 

申請(qǐng)人提出了一種兩階段的溶出度方法。第二階段溶出分兩個(gè)步驟進(jìn)行：

 

• 階段"A"

 

- 前12分鐘 - 使用含800 mL 0.1當(dāng)量鹽酸+750,000單位/升胃蛋白酶的介質(zhì)。

 

階段“B”

 

– 12分鐘后 – 添加含5.5% SDS的0.1N鹽酸溶液100mL：根據(jù)建議的一級(jí)溶出介質(zhì)（900mL 0.1N鹽酸+0.6% SDS），在階段"B"介質(zhì)中添加SDS。添加100mL含5.5% SDS的0.1N鹽酸溶液后，可在900mL 0.1N鹽酸介質(zhì)中獲得0.6% SDS的最終濃度。

 

根據(jù)USP <711>規(guī)定，申請(qǐng)人提出的在二階段溶出介質(zhì)中添加胃蛋白酶（當(dāng)介質(zhì)pH≤4.0時(shí)濃度為750,000 U/L）的兩步溶出方法方案是可接受的。  

 

擬定方法的區(qū)分能力：可能影響藥品生物利用度并作為推定關(guān)鍵生物利用度屬性（CBAs）的關(guān)鍵處方變量（CFVs）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs），如表6A所示。用于評(píng)估方法區(qū)分能力的100mg規(guī)格產(chǎn)品（具有推定CBA異常）的對(duì)照批次和變異批次組成如表6B所示。

 

 

針對(duì)極難溶化合物，溶出方法的開(kāi)發(fā)與擬定也非常特殊。兩階段的溶出方式，而且由于制型是軟膠囊，膠囊有明膠成分，出現(xiàn)了膠連現(xiàn)象，因此在第2階段的B步驟增加了胃蛋白水解酶，幫助溶出，達(dá)到可預(yù)期的溶出對(duì)果。

 

最后考察了方法對(duì)于制劑工藝或?qū)儆谔魬?zhàn)的批次樣品，這些樣品包括了對(duì)制劑處方組成比例的變異，工藝產(chǎn)數(shù)的變異。得到了一個(gè)有適度區(qū)分力的溶出方法，滿足QC和區(qū)分的要求。

 

生物批次（BioB# 4917947）與變異批次（B#s 23MC-93、23MC-94、23MC-95 及 5641729A）的平均溶出度數(shù)據(jù)如下表6C所示：

 

 

XX變異的影響：

 

變異批次（B# 23MC-94）濃度降低后的溶出曲線與生物批次（BioB#4917947）相比，f2值<50（90%置信區(qū)間值<50；表6C），表明所提出的方法對(duì)該CFV具有區(qū)分能力。

 

XX變化影響：  

 

變異批次在XX濃度增加時(shí)的溶出曲線  （批號(hào)23MC-95）顯示出f2值>50（90%置信區(qū)間值<50；表6C），  表明該方法對(duì)此CFV的區(qū)分能力有限。

 

XX變化影響： 

 

該變異批次的溶出曲線在增加（批號(hào)5641729A）的情況下測(cè)得f2值>50（90%置信區(qū)間值<50；表6C），表明所建立的分析方法對(duì)此關(guān)鍵工藝參數(shù)/關(guān)鍵物料屬性（CPP/CMA）的區(qū)分能力有限。

 

XX變化影響：  

 

XX被視為關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）。增加（B# 23MC-93）的變異批次溶出曲線產(chǎn)生了f2>50（表6C），表明所建立方法對(duì)此CPP/CMA未呈現(xiàn)區(qū)分能力。

 

因此，基于提交的信息，該審評(píng)員認(rèn)定所擬定的溶出方法對(duì)CFVs/CPPs/CMAs變更（針對(duì)濃度變化）的區(qū)分能力有限。

 

此處該審評(píng)員指出，在15分鐘的首次取樣時(shí)間點(diǎn)，溶出度的溶出杯間變異性（%RSD）較高（>20%），在20分鐘的第二個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)處于10%–20%范圍內(nèi)。早期時(shí)間點(diǎn)的高變異性可歸因于軟明膠膠囊破裂所需的時(shí)間?；谠撍幤返钠骄_(dá)峰時(shí)間范圍（空腹7.0小時(shí)至餐后5.0小時(shí)），溶出度在早期（最長(zhǎng)20分鐘）取樣時(shí)間點(diǎn)的高變異性預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。

 

FDA審評(píng)員注意到申請(qǐng)人提出了一種兩階段溶出度方法。經(jīng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，所提出的第二階段方法在所有采樣時(shí)間點(diǎn)的溶出度檢測(cè)中均呈現(xiàn)較高的容器間差異（相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差>20%）。申請(qǐng)人在IR#1回復(fù)（序列號(hào)0009；附錄2）中說(shuō)明該試驗(yàn)條件原因，F(xiàn)DA最終接受了申請(qǐng)人的解釋。

 

如“溶出度數(shù)據(jù)和接受標(biāo)準(zhǔn)”部分所述，基于接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)降低濃度變異批次進(jìn)行拒絕能力，所提出的IVR方法（第1階段和第2階段）被認(rèn)為可接受。該結(jié)論基于分裝單元操作已建立并持續(xù)遵守所有適用GMP規(guī)范的假設(shè)。

 

申請(qǐng)人對(duì)比了生物批次與其它變異參數(shù)或?qū)傩缘呐?，?5min處，除B# 23MC-94批次的溶出為84%，低于85或90%，其它的變異批次都與生物批次類似，f2因此大于50%。

 

因此得到擬定的溶出方法僅對(duì)處方比例的某個(gè)調(diào)整有區(qū)分力，其它的變異調(diào)整不具備區(qū)分的能力。

 

與此同時(shí)，從溶出數(shù)據(jù)來(lái)看，同批次不同溶出杯的變異較大，RSD>20%，原因可能與制劑膠囊組成為明交密切相關(guān)。基于此發(fā)現(xiàn)，審評(píng)員認(rèn)為，制劑本身在體內(nèi)的達(dá)峰時(shí)間長(zhǎng)達(dá)空腹7.0小時(shí)至餐后5.0小時(shí)，所以前15分鐘的溶出變更不構(gòu)成實(shí)際的制劑性能影響。

 

對(duì)于溶出方法的最終確認(rèn)，雖發(fā)現(xiàn)在早期取樣點(diǎn)有高變異性，申請(qǐng)人找到了其根據(jù)原因，但后面取樣點(diǎn)可以達(dá)到一個(gè)很好的重現(xiàn)性，以及基于制劑體內(nèi)的達(dá)峰時(shí)間較長(zhǎng)，早期取樣點(diǎn)的數(shù)據(jù)變異不影響其體內(nèi)的特性。

 

B.2.2. 溶出度數(shù)據(jù)和接受標(biāo)準(zhǔn):

 

根據(jù)溶出方法（表5），申請(qǐng)人提交了臨床批和注冊(cè)批的溶出度數(shù)據(jù)（參見(jiàn)附錄1：表14）。基于溶出度數(shù)據(jù)，在序列0001中，針對(duì)三個(gè)規(guī)格（25 mg、50 mg和100 mg），申請(qǐng)人建議采用如下接受標(biāo)準(zhǔn)：45min的Q點(diǎn)設(shè)定為XX%。

 

FDA評(píng)估：

 

根據(jù)提交的三個(gè)規(guī)格（每種規(guī)格三個(gè)批次）九批代表性/臨床批次在放行時(shí)的溶出度數(shù)據(jù)（附錄1：表14），三規(guī)格產(chǎn)品在30分鐘時(shí)間點(diǎn)的平均溶出度均>85%。如圖1A–1C所示，九批代表性/臨床批次（每種規(guī)格三批）均能滿足% (Q)在分鐘時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；谑褂蒙锼巹W(xué)自動(dòng)化工具的模擬數(shù)據(jù)，這九批代表性/臨床批次在S1/S2階段的測(cè)試中能夠滿足% (Q)在分鐘時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

雖然25 mg和50 mg規(guī)格的代表性批次（圖1D和1E）在穩(wěn)定性期間特定時(shí)間點(diǎn)的%(Q)值可符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但100 mg規(guī)格的臨床/代表性批次在穩(wěn)定性期間的特定時(shí)間點(diǎn)%(Q)值將無(wú)法達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

因此，基于所提交信息的整體性（包括變異批次23MC-94在S1和S2階段無(wú)法滿足"Q= %于45分鐘內(nèi)"的標(biāo)準(zhǔn)），申請(qǐng)人提出的溶了接受標(biāo)準(zhǔn)是可以接受的。最終溶出方法及接受標(biāo)準(zhǔn)以申請(qǐng)人與FDA協(xié)商一致的表7內(nèi)容為準(zhǔn)。

 

對(duì)于溶出度的Q點(diǎn)和時(shí)間，雖在審評(píng)報(bào)告時(shí)沒(méi)有明確說(shuō)出，我們從以上的審評(píng)信息可推薦為Q點(diǎn)：45ming，不小于85%的溶出。