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一、《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中等變更相關(guān)問(wèn)題解答

 

問(wèn)：申報(bào)資料中溶出度方法都用了沉降籃法，但是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶出度項(xiàng)沒(méi)有明確使用沉降籃。想在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶出度項(xiàng)下增加上沉降籃，這屬于一個(gè)什么變更？

 

答：涉及到方法的變更，是一個(gè)重大變更。雖然申請(qǐng)人可能當(dāng)時(shí)弄錯(cuò)了，但是要通過(guò)補(bǔ)充申請(qǐng)來(lái)申報(bào)一個(gè)重大變更。

 

問(wèn)：延長(zhǎng)有效期的中等變更可以做一種介質(zhì)的溶出曲線嗎？

 

答：延長(zhǎng)有效期尤其是穩(wěn)定性的考察，沒(méi)有強(qiáng)制要求做溶出曲線，申請(qǐng)人可以自己評(píng)估，要做一種還是多種，個(gè)人感覺(jué)接受是一種介質(zhì)的。

 

問(wèn)：申請(qǐng)人采用了PH4.3的溶出介質(zhì)，可不可以不再做4.5的了？

 

答：申請(qǐng)人需評(píng)估4.3的合理性有沒(méi)有來(lái)源依據(jù)。比如FDA的溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)里是有4.3的，依據(jù)比較充分的話也是可以的。但申請(qǐng)人不能隨意的去評(píng)估4.3是好的。如果做了4.3，也可以補(bǔ)一個(gè)4.5。

 

問(wèn)：變更口服溶液、玻璃瓶和膠塞，是中等變更嗎？變更包裝的供應(yīng)商是哪種變更？

 

答：指導(dǎo)原則有一個(gè)兜底的話，大家可以去看一下：本指導(dǎo)原則未規(guī)定的包裝材料和容器的變更，其實(shí)是所有的情形都包含在指導(dǎo)原則里，大家可以仔細(xì)研讀。

 

問(wèn)：過(guò)濾除菌的一個(gè)注射器的批量變更以后，灌裝時(shí)長(zhǎng)仍然在原模擬灌裝的考察時(shí)間內(nèi)，能否按照微小變更進(jìn)行批量的變更？

 

答：實(shí)際上涉及無(wú)菌生產(chǎn)工藝的沒(méi)有微小，只有中等和，后續(xù)如果是質(zhì)量出現(xiàn)問(wèn)題的話，還有重大，所以說(shuō)涉及到這個(gè)的話沒(méi)有微小。

 

問(wèn)：一個(gè)制劑的混合設(shè)備的工作原理發(fā)生變更，能否認(rèn)為是對(duì)藥品的最終混合沒(méi)有影響？

 

答：它的原理發(fā)生變更的話，是不能按照微小變更來(lái)的。應(yīng)該嚴(yán)格按照指導(dǎo)原則，原理變化最少是一個(gè)中等。

 

問(wèn)：一個(gè)境外轉(zhuǎn)境內(nèi)生產(chǎn)的品種，已經(jīng)和參比制劑進(jìn)行了對(duì)比。申報(bào)仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)的時(shí)候，是否還需要和變更前生產(chǎn)的產(chǎn)品來(lái)進(jìn)行對(duì)比？

 

答：是必須要的。因?yàn)榈禺a(chǎn)化的品種嚴(yán)格意義上來(lái)說(shuō)它是一個(gè)場(chǎng)地的轉(zhuǎn)移。那場(chǎng)地轉(zhuǎn)移的話和前對(duì)比是必須的。

 

問(wèn)：最早批準(zhǔn)是API和乳糖共同進(jìn)行粉碎，申請(qǐng)人去購(gòu)買一個(gè)粉碎后的API，那能不能歸為一個(gè)中等變更？

 

答：發(fā)生工藝的變化，就是從原料和乳糖一起粉碎到單獨(dú)一個(gè)原料粉碎，這是一個(gè)重大變更，工藝的重大變更。

 

問(wèn)：申請(qǐng)人在申報(bào)的時(shí)候，雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)解析是錯(cuò)誤的，后來(lái)想修正雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

 

答：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是非常重要的一個(gè)內(nèi)容。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，如果要改的話，是至少是一個(gè)重大變更。

 

還有比如說(shuō)雜質(zhì)的自身對(duì)照法改成外標(biāo)法，這些都是重大，這是尤其是批件遺留的問(wèn)題，都得報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。

 

如果當(dāng)時(shí)確實(shí)發(fā)現(xiàn)寫(xiě)錯(cuò)了，這個(gè)時(shí)候還是有勘誤的可能性，當(dāng)然依據(jù)要充分。如果是后面就是長(zhǎng)期以來(lái)你這個(gè)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)都是錯(cuò)的，這時(shí)候要報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。

 

還有一個(gè)是PH值的檢測(cè)方法，如果是稀釋十倍改成直接檢測(cè)，這也是一個(gè)典型的方法的變更。所以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法的變更就是一定要嚴(yán)格的按照一個(gè)重大變更來(lái)申報(bào)。

 

問(wèn)：如果一個(gè)口服固體制劑第一次變更了六倍的批量，第二次變更了2倍，那么它屬于變更了多少倍？

 

答：6乘以2等于12。

 

問(wèn)：進(jìn)藥量1微升變5微升，申請(qǐng)人認(rèn)為如果最終進(jìn)藥的藥物的濃度→藥物的量不變的話，能不能屬于一個(gè)微小或者是中等？

 

答：不可以，涉及到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更，是非常嚴(yán)謹(jǐn)?shù)模覀儑?guó)家是按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)號(hào)來(lái)管理。所以說(shuō)除了是錯(cuò)誤的語(yǔ)（文字表達(dá)），或者是有語(yǔ)病的那種，我們才可以按照文字描述來(lái)變更，其他的都是重大變更。

 

問(wèn)：對(duì)研究用樣品的要求，變更前是關(guān)鍵臨床三期的樣品。如果上市時(shí)間比較長(zhǎng)，或者三期臨床樣品過(guò)期怎么辦？

 

答：我們提到的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批是在批量變更或者是輔料用量的變更。是為了防止誤差傳遞。所以在計(jì)算變更分類的時(shí)候，是和臨床關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批去比較。實(shí)際在變更研究時(shí)，臨床試驗(yàn)批必然會(huì)過(guò)期，不是強(qiáng)制和臨床試驗(yàn)批的樣品去比較，可以和臨床試驗(yàn)批的數(shù)據(jù)去比較，而且必須和變更前的這個(gè)樣品，不一定和臨床試驗(yàn)批的樣品去做一個(gè)樣品的對(duì)比。

 

問(wèn)：在加速的時(shí)候，在上市做上市后變更的穩(wěn)定性的時(shí)候，加速試驗(yàn)下條件下已經(jīng)超標(biāo)了。那么這個(gè)時(shí)候還要做中間條件的試驗(yàn)嗎？

 

答：要按照ICH Q1的要求，要規(guī)范。如果是40度不行，要做30度的。

 

問(wèn)：原料藥上市后，在相同的生產(chǎn)地址下新增生產(chǎn)場(chǎng)地，但新增的生產(chǎn)場(chǎng)地批量與已批準(zhǔn)工藝不同，是否可以按照中等變更進(jìn)行相關(guān)的研究？

 

答：批量的不同的話，是可以按照指導(dǎo)原則規(guī)定的分類來(lái)進(jìn)行變更的。

 

問(wèn)：原料藥的工藝的問(wèn)題，原料藥最后一步中間體離心時(shí)用水淋洗，如果增加一個(gè)溶劑淋洗的操作，不新增溶劑種類是屬于中等還是什么變更？

 

答：沒(méi)有說(shuō)清新增一部溶劑是什么溶劑。如果原來(lái)用水淋洗，現(xiàn)在增加一個(gè)乙醇淋洗，這是一個(gè)重大變更。如果增加水的用量或者是水的頻次，這個(gè)可以是個(gè)中等。但前提是為什么要增加？如果不增加，那產(chǎn)品質(zhì)量就存在問(wèn)題。那這時(shí)是一個(gè)重大變更，在產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題的前提下，任何變更都是重大。

 

問(wèn)：中等變更什么情況下需要和參比制劑比較?

 

答：我們一般認(rèn)為，如果變更前的產(chǎn)品質(zhì)量是可靠的，和變更前產(chǎn)品對(duì)比是問(wèn)題不大，但是如果一些老的品種，本身變更前的樣品就不是質(zhì)量可控的產(chǎn)品，我們還是建議和參比制劑增加一下對(duì)比。

 

另外，比如說(shuō)一個(gè)基于BCS分類豁免的品種，這個(gè)時(shí)候任何的變更都要和參比進(jìn)行對(duì)比，所以不同的情形有不同的對(duì)比要求

 

二、《化藥口服固體制劑中間產(chǎn)品存放時(shí)限研究技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)問(wèn)題解答

 

問(wèn)：半固體制劑是否需要考察存放，多長(zhǎng)時(shí)間算是長(zhǎng)的要做研究。

 

答：本指導(dǎo)原則適用于化藥口服固體制劑，其他劑型可參照本指導(dǎo)原則的研究思路開(kāi)展相關(guān)研究工作。

 

問(wèn)：不含原料藥的中間體是否需要研究存放時(shí)限？

 

答：對(duì)于它不含原料藥的中間體，我理解的就是類似于乳糖和某個(gè)輔料，制劑中的填充劑乳糖和某個(gè)輔料混合制粒，形成不含API的中間體，要根據(jù)需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定是否研究。

 

例如：如果不含原料藥的中間體，如果有吸濕性的輔料，可能會(huì)影響粉體學(xué)的性質(zhì)以及后續(xù)的生產(chǎn)工藝工序。例如壓片，有可能會(huì)導(dǎo)致后續(xù)的粘沖操作，或者吸濕性它的水分比較多，會(huì)引起API的降解。在這樣的情況下，我建議還是根據(jù)需要去做一些研究的，并且做一些質(zhì)控指標(biāo)。

 

問(wèn)：存放時(shí)限需要商業(yè)化批量整批存放嗎？還是可以從商業(yè)化生產(chǎn)批量?jī)?nèi)取一部分進(jìn)行存放驗(yàn)證?

 

答：研究的批量是至少是中試規(guī)模，這是指導(dǎo)原則里面明確的。如果研究批量沒(méi)有達(dá)到商業(yè)化規(guī)模，則需承諾在商業(yè)化規(guī)模中進(jìn)行確認(rèn)，要涵蓋擬定的生產(chǎn)場(chǎng)地，這里強(qiáng)調(diào)的還是樣品的代表性。本問(wèn)題中樣品來(lái)自于商業(yè)化規(guī)模，我覺(jué)得是認(rèn)可的。對(duì)于研究樣品的數(shù)量，企業(yè)是選擇整批樣品，還是選擇整批中的一部分樣品進(jìn)行存放時(shí)限研究，建議根據(jù)產(chǎn)品特性和生產(chǎn)的特點(diǎn)自行決定。

 

問(wèn)：對(duì)于已經(jīng)完成內(nèi)包裝口服固體制劑需要進(jìn)行存儲(chǔ)時(shí)間驗(yàn)證嗎？

 

答：不需要，因?yàn)檫@個(gè)是屬于已經(jīng)完成了內(nèi)包裝，不是待包裝產(chǎn)品，不屬于本指導(dǎo)原則中間產(chǎn)品的定義。

 

問(wèn)：中間產(chǎn)品存放期限，如果擬定存放期是30天，那么研究是否要做到45天？

 

答：樣品研究過(guò)程可以延長(zhǎng)已超過(guò)預(yù)定的最長(zhǎng)時(shí)間，所得的數(shù)據(jù)能夠支持存放30天即可。

 

問(wèn)：中間產(chǎn)品的存儲(chǔ)時(shí)間研究一定要用存儲(chǔ)的樣品進(jìn)行成品的制備并進(jìn)行加速及長(zhǎng)期研究嗎？

 

答：如果中間產(chǎn)品在存放時(shí)限研究期間內(nèi)的研究數(shù)據(jù)，顯示有含量降低、降解產(chǎn)物增加等情形，這也是一個(gè)最差情形，則應(yīng)考慮對(duì)經(jīng)最長(zhǎng)存放時(shí)限研究的中間產(chǎn)品制得的成品批次進(jìn)行加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，或者考慮縮短中間產(chǎn)品的存放時(shí)限，其實(shí)還是要保證最終產(chǎn)品要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

 

問(wèn)：總混顆粒60天加壓片60天，共120天中間產(chǎn)品制備的樣品，進(jìn)行加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究，還是采用該批次樣品研究即可？

 

答：如果中間產(chǎn)品在放置過(guò)程中確實(shí)是出現(xiàn)了含量降低、有關(guān)物質(zhì)增加的趨勢(shì)，我覺(jué)得要考慮需要采用經(jīng)最長(zhǎng)存放時(shí)限研究的中間產(chǎn)品制得的成品批次進(jìn)行加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性的實(shí)驗(yàn)。要對(duì)產(chǎn)品要有預(yù)判性，中間產(chǎn)品已經(jīng)出現(xiàn)了這樣的變化趨勢(shì)，可能影響到成品，如果不采用這個(gè)研究，質(zhì)量變化趨勢(shì)是否還能夠保證它在貨架期（就是在注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定性末期）、樣品的質(zhì)量是不是還能夠滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，這也是存疑的，所以要更早期的發(fā)現(xiàn)這些不穩(wěn)定的因素，及時(shí)的去解決，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

 

問(wèn)：原料藥中間體存放時(shí)限可參照此指導(dǎo)原則進(jìn)行嗎？

 

答：建議關(guān)注ICH近期發(fā)布的ICH Q1原料藥與制劑的穩(wěn)定性的草案。

 

三、《化學(xué)仿制藥口服制劑經(jīng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管給藥體外對(duì)比研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

 

問(wèn)：是否是強(qiáng)制要求所有的體外實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目均需要選擇2~3種不同材質(zhì)和設(shè)計(jì)的腸內(nèi)管？

 

答：針對(duì)這個(gè)問(wèn)題，其實(shí)在指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)階段，就有申請(qǐng)人提到過(guò)類似的問(wèn)題，我在這里統(tǒng)一做一下回應(yīng)。

 

針對(duì)腸內(nèi)管給藥途徑的所有的體外實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目中，回收率實(shí)驗(yàn)是非常重要的。對(duì)于確保該途徑給藥劑量的準(zhǔn)確性至關(guān)重要，所以一般情況下，回收率實(shí)驗(yàn)還是建議要采用多種材質(zhì)和設(shè)計(jì)的腸內(nèi)管來(lái)進(jìn)行體外對(duì)比研究。如果回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，不同設(shè)計(jì)和不同材質(zhì)的腸內(nèi)管，對(duì)回收率結(jié)果沒(méi)有影響，而且在整個(gè)藥品的遞送過(guò)程中，藥品分散液沒(méi)有發(fā)生聚集黏連等現(xiàn)象的話，那么回收率以外的其他體外實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目是可以不強(qiáng)制要求采用多種材質(zhì)和設(shè)計(jì)的腸內(nèi)管。在指導(dǎo)原則腸內(nèi)管選擇部分也給出了相關(guān)的表述，申請(qǐng)人可以根據(jù)回收率的結(jié)果和輸送過(guò)程中觀察到的現(xiàn)象，以及pH值的變化趨勢(shì)等來(lái)進(jìn)行評(píng)估，至少選擇一種材質(zhì)和設(shè)計(jì)的腸內(nèi)管兒來(lái)開(kāi)展回收率以外的體外對(duì)比研究，這是指導(dǎo)原則中關(guān)于腸內(nèi)管兒選擇的表述，提示申請(qǐng)人是可以根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析的情況來(lái)進(jìn)行腸內(nèi)管的合理選擇。

 

問(wèn)：在收集樣品進(jìn)行溶出度和耐酸性分析，這里的樣品是否必須是藥品分散液？

 

答：這里的樣品既可以是指藥品分散液，也可以是指藥品分散液中的含藥微丸或者是含藥的微粒。主要是因?yàn)橛行┊a(chǎn)品在制備藥品分散液的時(shí)候，可能會(huì)需要比較多的分散介質(zhì)才能夠使藥品分散均勻。但是如果分散介質(zhì)體積比較大的話，可能會(huì)影響到耐酸性實(shí)驗(yàn)和溶出度實(shí)驗(yàn)考察中的介質(zhì)的pH值。所以在這種情況下，申請(qǐng)人是可以收集樣品分散液中的含藥微丸或者微粒來(lái)進(jìn)行耐酸性實(shí)驗(yàn)，或者溶出度實(shí)驗(yàn)的分析。對(duì)于具體品種是要收集藥品分散液、還是收集藥品分散液中的含藥微丸來(lái)進(jìn)行耐酸性實(shí)驗(yàn)和溶出度實(shí)驗(yàn)考察，主要是依據(jù)申報(bào)的產(chǎn)品在制備成藥品分散液時(shí)，所需要的分散介質(zhì)的體積大小而定？

 

問(wèn)：體外實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目如何根據(jù)具體品種進(jìn)行選擇，一般應(yīng)選擇幾個(gè)項(xiàng)目來(lái)進(jìn)行開(kāi)展？

 

答：具體品種的體外實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目如何設(shè)計(jì)，是需要依據(jù)產(chǎn)品的處方工藝特點(diǎn)來(lái)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，然后根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果來(lái)確定體外實(shí)驗(yàn)的項(xiàng)目。如果申報(bào)的產(chǎn)品是采用簡(jiǎn)單工藝制備的普通的口服速釋產(chǎn)品，其體外實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目可能只需要回收率、沉降體積以及再分散性的對(duì)比研究就可以滿足要求。而對(duì)于粒度比較大、處方工藝比較復(fù)雜的產(chǎn)品，就需要比較多的體外實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目才能滿足要求，還是需要視具體品種來(lái)具體分析。

 

問(wèn)：如何選擇高變異藥物的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)？

 

答：幻燈片當(dāng)中介紹了常用的雙交叉、三交叉和四交叉，有些申請(qǐng)人會(huì)比較糾結(jié)。那么我簡(jiǎn)單的來(lái)答復(fù)一下這幾種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的情況。

 

雙交叉設(shè)計(jì)，它簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是短平快，對(duì)于個(gè)體內(nèi)變異低到中等的藥物，半衰期不長(zhǎng)的，相對(duì)來(lái)說(shuō)能夠短時(shí)間內(nèi)完成。缺點(diǎn)是對(duì)于高變異藥物來(lái)說(shuō)，樣本量會(huì)比較大。

 

三交叉設(shè)計(jì)可以獲得參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，根據(jù)其個(gè)體內(nèi)變異，來(lái)調(diào)整BE的等效性限度。缺點(diǎn)是不能夠獲得受試制劑的個(gè)體內(nèi)變異，并且受試制劑的樣本量相對(duì)于參比制劑的樣本量來(lái)說(shuō)是比較小的，相對(duì)于雙交叉來(lái)說(shuō)，研究周期會(huì)更長(zhǎng)一些。

 

四交叉設(shè)計(jì)這種重復(fù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，能夠獲得參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，然后基于此來(lái)放寬BE的等效性限度，優(yōu)點(diǎn)是能夠獲得受試制劑和參比制劑分別的變異，能夠?yàn)樯暾?qǐng)人和監(jiān)管提供更多的信息。缺點(diǎn)是周期會(huì)比較長(zhǎng)，會(huì)涉及到一些脫落的風(fēng)險(xiǎn)、實(shí)驗(yàn)管理的風(fēng)險(xiǎn)。

 

四、高變異藥物生物等效性研究常見(jiàn)問(wèn)題

 

問(wèn)：如何確定一個(gè)藥物是高變異的藥物？

 

答：幻燈片當(dāng)中也介紹了影響藥物高變異特征的一些因素，并且與我們既往發(fā)布的高變異藥物的生物等效性研究指導(dǎo)原則相對(duì)應(yīng)。

 

進(jìn)一步的來(lái)解答這個(gè)問(wèn)題，可以通過(guò)調(diào)研文獻(xiàn)、參考可靠的文獻(xiàn)質(zhì)量比較好的BE研究當(dāng)中的個(gè)體內(nèi)變異值。比如可以調(diào)研多篇相關(guān)的文獻(xiàn)，然后獲得個(gè)體內(nèi)變異值可能是不一樣的，我們根據(jù)其選擇合理的個(gè)體內(nèi)變異來(lái)設(shè)計(jì)我們的實(shí)驗(yàn)，文獻(xiàn)當(dāng)中如果不能夠直接報(bào)道個(gè)體內(nèi)變異值，有申請(qǐng)人或者有文獻(xiàn)也采用均方誤差來(lái)進(jìn)行推算，這是第一。

 

第二可以調(diào)研文獻(xiàn)當(dāng)中藥物的特征，包括藥物在對(duì)于酸不穩(wěn)定、可能在胃腸道中被破壞，它的生物利用度低、吸收的量就不穩(wěn)定。還有比如首過(guò)效應(yīng)，還有胃腸道中廣泛的代謝，還有水溶性差、食物影響等等。

 

第三，涉及到制劑和處方的因素，會(huì)影響到溶出。

 

第四，可以去參考監(jiān)管機(jī)構(gòu)的相關(guān)指南，還有國(guó)內(nèi)外的一些臨床備案。

 

五、窄治療窗藥物生物等效性研究常見(jiàn)問(wèn)題

 

問(wèn)：不同國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)分別列出了不同的NTI藥物開(kāi)展BE研究時(shí)，如何確定是否按NTI藥物來(lái)設(shè)計(jì)？

 

答：這個(gè)問(wèn)題就回到了我PPT中也講到的內(nèi)容。在表格中紅色的藥物，各個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能都認(rèn)為是NTI藥物的，我們毫無(wú)疑問(wèn)的肯定要參考NTI藥物的指南去進(jìn)行BE研究，但是對(duì)于如果說(shuō)僅有一個(gè)或者是比較少見(jiàn)的那種NTI藥物如何確定？

 

首先，我們還是建議參考NTI藥物的五大特征進(jìn)行評(píng)估，因?yàn)檫@是最基本的、也是最本質(zhì)的NTI藥物的性質(zhì)。同時(shí)還可以參考相關(guān)的說(shuō)明書(shū)中關(guān)于治療窗或者是藥物監(jiān)測(cè)安全性等方面的一些表述，另外就是要參考文獻(xiàn)質(zhì)量比較高的一些文獻(xiàn)中關(guān)于這些藥物安全性或者是治療窗的描述，還有就是一些新發(fā)布的行業(yè)認(rèn)知或者是行業(yè)共識(shí)去做綜合的判斷。當(dāng)然從監(jiān)管角度，我們肯定是希望申請(qǐng)人采用一種更加保守的方式來(lái)進(jìn)行BE研究的考慮，這樣對(duì)于申請(qǐng)人和對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)，或者是對(duì)于這個(gè)藥物來(lái)說(shuō)都會(huì)有更大的把握。如果說(shuō)您有特別的考慮或者是特別的擔(dān)憂，也可以提前與中心相關(guān)部門，就是我們專業(yè)或者是臨床專業(yè)進(jìn)行溝通，我們也會(huì)組織專家進(jìn)行專門的調(diào)研或評(píng)判這個(gè)藥物是不是可以按照NTI藥物去評(píng)價(jià)，去基于相關(guān)的指南開(kāi)展BE研究。

 

問(wèn)：請(qǐng)問(wèn)窄治療窗藥物口服藥物變更處方，如果有三個(gè)規(guī)格，是否僅進(jìn)行高規(guī)格的變更前后處方生物等效性研究即可？

 

答：對(duì)于變更之后采用哪個(gè)規(guī)格的藥物進(jìn)行BE研究，對(duì)于NTI藥物和常規(guī)的藥物來(lái)說(shuō)并沒(méi)有顯著的差別。建議參考中心已發(fā)布的相關(guān)指南中關(guān)于規(guī)格豁免的內(nèi)容去進(jìn)行評(píng)價(jià)，另外也可以參考ICH M13b中關(guān)于規(guī)格豁免的一些描述，進(jìn)行綜合的評(píng)價(jià)和考慮。