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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-05-12 08:27
問題：批件中要求對可能存在的一些雜質(zhì)進行研究和合理控制，研究后發(fā)現(xiàn)在一個工藝條件下可以水解產(chǎn)生目標雜質(zhì)，但是目標物穩(wěn)定性很差，無法制備分離出來作為對照品，這種情況除了要說明各種工藝下提取不了外，還需要做哪些研究嗎？
答：首先要研究該雜質(zhì)在正常工藝條件下是否會產(chǎn)生，如產(chǎn)生，終產(chǎn)品中是否有殘留。該雜質(zhì)不穩(wěn)定，其降解產(chǎn)物是什么？最后是以哪種清除路徑被控制。
然后需要進一步研究該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，以及評估其可能的安全性風險。如能制備得到對照品，最好可以弄清楚其準確結(jié)果；如不能，在最終的方法中其相對保留時間可進行定性。
終產(chǎn)品中的穩(wěn)定性研究是否可以檢測到該雜質(zhì)。如能檢測到，其含量是否在已批準的限度以內(nèi)。
最后，發(fā)補要求增加一些雜質(zhì)的研究，說明資料中雜質(zhì)研究不充分，需要結(jié)合終產(chǎn)品的批分析，工藝，穩(wěn)定性研究，影響因素研究等不同維度的研究。綜合說明雜質(zhì)研究的充分性，從而保證產(chǎn)品的控制策略是充分的。
IND相關(guān)問題
問題1:非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查；微生物計數(shù)法，這里面要求，一般應(yīng)隨機抽取不少于2個最小包裝的供試品。大家是怎么操作呢？
答：正常微生物需要單獨包裝，就是為了應(yīng)對這個問題。
問題2：請問對比工藝變更前后的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)趨勢時選用什么樣的統(tǒng)計學工具？
答：首先要看變更前你的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是否有明顯的趨勢模型，然后要看你變更后的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)趨勢是什么模型，然后對比這兩個模型是否存在顯著性差異。所以你要先使用合適的統(tǒng)計學方法確認變更前后的模型，再選用合適的統(tǒng)計學工具對比這兩個模型。其實最核心的是，你的變更是否改變了產(chǎn)品的屬性（雜質(zhì)譜是否發(fā)生變化）。統(tǒng)計學工具有t檢驗，方差分析。
問題3：如果有一個原料現(xiàn)在是每個包裝都QC檢驗，未來想變更成composite 樣品，假設(shè)每批都買十個包裝的量，已經(jīng)買過40批，每包裝檢驗，曾經(jīng)有一批里一個包裝里的原料不合格，導致整批拒收。請問怎樣的統(tǒng)計分析才合適表明未來composite可以？如果從每個包裝都檢驗變成所有樣品合成一個樣品，是否需要收緊放行標準？
答：混樣操作本身是不合適的，但是的確目前也是國內(nèi)的普遍做法，實際統(tǒng)計學不能解決你是否混樣檢測的問題，混樣的目的實際考察的點就不是每個包裝的合格不合格。這個皇帝的新裝還沒有被挑明罷了。你要減少工作量，可以用統(tǒng)計學工具選擇更寬松的aql取樣方案甚至跳檢方案。而不是考慮混樣檢測。當然，鑒別項測試我們建議還是每個包裝都保留。還有一個策略，大公司常用的，加大甚至定制包裝規(guī)格。
問題4：1、已上市的抗腫瘤新藥，只使用IIT研究數(shù)據(jù)支持擴展適應(yīng)癥是否可以？2、如果還需要自己做臨床試驗大概還需要補充什么研究？
答：問題1：看你的目的是啥，是交給CDE寫到說明書里，還是超說明書使用。交給CDE的不可以；超說明書可以。問題2：交給CDE的臨床，就正常按照大臨床去做就好了，結(jié)合你們自己產(chǎn)品的適應(yīng)癥情況去設(shè)計；還有可能補PK，但這要結(jié)合你產(chǎn)品的情況和你擬開發(fā)的適應(yīng)癥和用藥。
問題5：藥品上市后進行了一些藥學中等變更，已完成備案，現(xiàn)在想申請臨床重大變更，申請資料里還需要把之前藥學中等變更的情況進行描述嘛？
答：備案工作已完成，代表沒有問題。申請新的臨床重大變更，需要總結(jié)一下進行以前的申報歷史。
問題6：一個境外生產(chǎn)的登記狀態(tài)為A的原料藥，發(fā)生重大變更，要申報補充申請，申請表是用申請人之窗的“原料藥變更登記表”，還是用藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)的“境外生產(chǎn)藥品補充申請表”？
答：24年做過，境外原料藥的補充申請從申請人之窗填寫原料藥變更登記表，申請事項分類按應(yīng)用系統(tǒng)的事項填寫。
問題7：有沒有遇到過關(guān)聯(lián)審評的原料藥，受理后變更關(guān)聯(lián)制劑或關(guān)聯(lián)制劑申請人的案例，是公文還是報補充申請？
答：非技術(shù)性變更（如企業(yè)名稱、注冊地址變更）：通過公文告知CDE并提交證明文件（如營業(yè)執(zhí)照），無需技術(shù)審評 ；技術(shù)性變更（如生產(chǎn)主體轉(zhuǎn)移）：需提交補充申請，附新舊申請人協(xié)議、工藝驗證數(shù)據(jù)及質(zhì)量對比報告。
問題8：有一產(chǎn)品只報仿制原料藥，原研在國內(nèi)有一用途專利要36年才到期，原料藥登記中的專利資料需要評估原研用途專利嗎？這個是不是制劑廠家評估即可？
答：原料藥廠家需要關(guān)注化合物專利。
問題9：申報美國IND，制劑使用non-GMP的工藝確認批，穩(wěn)定性用該批次的40/75穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行申報，可行嗎？
答：可行的。需要滿足批次工藝與臨床批次一致，雜質(zhì)譜一致。對于高風險制劑，需要額外的無菌驗證，建議通過PIND溝通具體方案，降低審評風險。
問題10：對于含警示結(jié)構(gòu)的起始物料，有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量控制達到什么指標比較合適？
答：用sarah dreck預測下，如果有陽性，按照致突變雜質(zhì)控制。如果均為陰性，按照Q3A/B控制。
問題11：中間體如果是銫鹽，QSAR預測結(jié)果為無法判斷，這種情況，這個中間體在成品中可以按照一般雜質(zhì)研究嗎？還是得按照基毒雜質(zhì)研究呢？
答：QSAR對銫鹽的警示結(jié)構(gòu)判斷能力較弱，需要與自由堿結(jié)構(gòu)分開分析。如果自由堿結(jié)構(gòu)分析下來是無法判斷，需要進一步驗證篩選，Ames驗證陽性屬于2類控制，陰性屬于5類控制。如果不進行Ames研究 ，嚴格控制按2類要求。
問題12：復方藥物，單方有一個可以豁免BE，在做BE時候兩個api都要做BE嗎？有沒有相關(guān)指導原則？
答：仿制藥，如果是進口了，要做復方BE；如果不是沒進口， 要做驗證性臨床。
NDA相關(guān)問題
問題13:制劑做工藝驗證至少用兩個批號的原料藥這個依據(jù)在哪里？
答：下述指南中都有涉及：
1、境外已上市境內(nèi)未上市化學藥品藥學研究與評價技術(shù)要求（試行）中：穩(wěn)定性“加速試驗和長期試驗應(yīng)在符合GMP條件下進行，試驗樣品應(yīng)為能夠代表商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的注冊批次，建議生產(chǎn)不同批次的制劑采用不少于2批次的原料藥。”
2、化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則中：四、制劑的穩(wěn)定性研究“在條件許可的情況下，生產(chǎn)不同批次的制劑應(yīng)采用不同批次的原料藥。”
3、Q1A(R2)：新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗：2.2.3批次的選擇 “如證明合理，其中兩批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另一批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)?？赡艿脑?，生產(chǎn)不同批次的制劑應(yīng)采用不同批號的原料。”
還有工藝驗證的相關(guān)法規(guī)，比如ICHQ7和FDA工藝驗證指南。都要求使用足夠的批次驗證工藝的可重復性。還有統(tǒng)計學相關(guān)的考慮，批次少不具備代表性。
問題14:我司新獲批的原料藥生產(chǎn)工藝信息表，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)其中一個起始物料的標準方法中流動相比例寫顛倒了，是我們自己的失誤，這種情況該怎么辦？
答：可以通過公文勘誤。
問題15:根據(jù)《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則》場地變更后的要求：對變更后 1-3 批樣品進行加速和長期穩(wěn)定性研究，申報時提供 3～6 個月穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，并與變更前藥品穩(wěn)定性情況進行比較；批量變更：對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性考察，并在年報中報告該批樣品的長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。針對這兩種說法，是不是可以理解為場地變更需要申報，這個申報是向國家局申報嗎？變更場地生產(chǎn)的藥品能否上市銷售，以及何時可以？批量變更的是不是不需要申報，檢驗合格后就可以銷售了？
答：生產(chǎn)場地變更：需根據(jù)變更類型向國家局或省局申報/備案，獲批或備案后即可上市；批量變更：中等及以下變更備案后檢驗合格即可銷售，重大變更需國家局審批；變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、研究數(shù)據(jù)完整性及穩(wěn)定性承諾。
問題16：批件中要求對可能存在的一些雜質(zhì)進行研究和合理控制，研究后發(fā)現(xiàn)在一個工藝條件下可以水解產(chǎn)生目標雜質(zhì)，但是目標物穩(wěn)定性很差，無法制備分離出來作為對照品，這種情況除了要說明各種工藝下提取不了外，還需要做哪些研究嗎？
答：1.正常工藝能否降解出該雜質(zhì)？2.產(chǎn)品中是否殘留該雜質(zhì)？3.該雜質(zhì)進一步降解為什么？不穩(wěn)定的潛在工藝雜質(zhì)，類似于M7中控制方法4的自身不穩(wěn)定雜質(zhì)，該雜質(zhì)在最終API中有檢出么，有沒有研究其是否有穩(wěn)定的降解雜質(zhì)并且在最終API中有檢出。
需要明確這個穩(wěn)定性不好的雜質(zhì)會不會衍生或者在工藝條件下轉(zhuǎn)變另外的雜質(zhì)，而這個轉(zhuǎn)變后的雜質(zhì)對于效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。質(zhì)量研究中會存在這樣的雜質(zhì)，無法制備對照品，但是可以以相對保留時間定位雜質(zhì)，或者在分析方法中固定破壞條件，看自己的產(chǎn)品中是否有定位的雜質(zhì)。
明確該雜質(zhì)是工藝雜質(zhì)還是降解雜質(zhì)，如是工藝雜質(zhì)，也要小試說明清除關(guān)系，及基本質(zhì)量平衡，此時如產(chǎn)品未檢出，可初步判定不存在；如是降解雜質(zhì)則要考察穩(wěn)定性情況，如未檢出也可初步判定未檢出。
問題17：化學藥品上市申請有被要求復核雜質(zhì)相對響應(yīng)因子的嗎？檢驗所復核的雜質(zhì)相對響應(yīng)因子通常會和企業(yè)數(shù)值一樣嗎？
答：有的，實際上大部分提供已知單雜的注冊檢驗過程中，藥檢院都會計算響應(yīng)因子。至于“多大的差距會要求企業(yè)修改為藥檢所復核的數(shù)值”這個沒有統(tǒng)一的說法，如果CDE要求按復核報告更新雜質(zhì)的計算公式（按藥檢院復核結(jié)果來修訂），大部分申請人都會接受，這事就過去了。如果藥檢院復核出的校正因子與申請人資料中的值相差很多，甚至導致有的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)雜質(zhì)超限，那就不能直接妥協(xié)了，而是可以申請二輪藥檢，提供高純凈的雜質(zhì)對照品，以期得到科學真實的結(jié)果。如果自制（或外購）雜質(zhì)對照品不純，則通常復核出來的校正因子會偏大一些。
問題18:上市后變更如果變更多個功能性輔料供應(yīng)商，等級不變，是否可以按微小變更？
答：變更多個功能性輔料供應(yīng)商可能按微小變更處理，但需滿足：輔料技術(shù)等級、質(zhì)量標準一致且功能特性未變；溶出/釋放行為一致（f2≥50）。
問題19：考慮到起始物料批間可能存在差異，擬將起始物料的精制工藝是否應(yīng)納入工藝，但不想批批精制，可以設(shè)置2個質(zhì)量標準（若入廠檢驗滿足質(zhì)量標準1，不精制；若入場檢驗不滿足質(zhì)量標準1而滿足質(zhì)量標準2，則需進行起始物料的精制），大家有這樣操作申報獲批的經(jīng)驗嗎？
答：建議溝通供應(yīng)商，一個標準，不滿足標準的在起始物料供應(yīng)商那邊精制。起始物料兩個標準，在GMP步驟考慮精制，這個在質(zhì)量控制及成本控制上的坑太大，特別是在產(chǎn)品獲批方面，可能會導致災難性后果。類似工藝描述中有返工或者溶劑回收，中心就會要求申請人提供工藝驗證資料。
問題20：在已有充分的研究數(shù)據(jù)的情況下，原料藥工藝中最后精制步驟使用回收溶劑進行精制，CDE會批嗎？
答：很難，一般最終的精制步驟不允許使用回收溶劑。
來源：文亮頻道
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