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目的：提升凍干粉針劑燈檢工序的質量管控水平。方法：對凍干粉針劑燈檢工序流程中人、機、料、法、環(huán)、測 6 個方面的管控要求進行總結和分析。結果與結論：通過對凍干粉針劑燈檢工序進行規(guī)范化管控，可有效控制人為差錯，提高燈檢人員快速識別和準確剔除不合格品的能力，保障產品上市質量。

 

凍干粉針劑又稱注射用無菌粉末，屬無菌制劑，為高風險產品?！秶宜幤飞a質量管理規(guī)范》（GMP）附錄 1：無菌藥品第 79條規(guī)定，應逐一對無菌制劑的外部污染或各因素導致的不合格品進行檢查。若采用燈檢法，則應在符合要求的條件下開展檢查。但燈檢人員的燈檢持續(xù)時間不宜過長，且燈檢人員的視力須定期檢查［1］。可見異物是注射劑的常見缺陷，并時常出現(xiàn)在美國食品和藥物管理局（FDA）公布的召回記錄中［2］。注射劑中存在的可見異物進入體內后會引起血管栓塞、靜脈炎、肉芽腫、變態(tài)反應等，甚至全身感染，危及患者的生命安全［3 - 4］。根據美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品（FD & C）法案第501條，藥品若含不衛(wèi)生成分即被視為摻假［5］。燈檢是無菌注射劑生產工藝的關鍵工序，對剔除可見異物、保證產品質量十分重要。燈檢方式有2種，一種是采用全自動燈檢機（燈檢一體機）進行檢查，另一種是人工目視檢查。全自動燈檢機是集光源發(fā)生系統(tǒng)、視覺識別系統(tǒng)、圖像處理系統(tǒng)、計算分析系統(tǒng)、高精密機械制造于一體的高速攝像檢測設備［6］。雖然注射用液體制劑采用自動燈檢機已普及，但由于凍干粉針劑內容物為固體粉末或塊狀物，非澄清透明溶液，采用高速攝像檢測技術對產品常見的可見異物、瓶身裂縫、容器外觀缺陷等的檢出和剔除能力仍有局限性。注射用無菌凍干粉針劑燈檢一體機設備價格昂貴，且驗證過程復雜，誤檢率較高，技術尚不成熟，國內超過 99% 的制藥企業(yè)對凍干粉針劑可見異物的檢查均采用人工燈檢法［7］。因此，本研究中分別從人、機、料、法、環(huán)、測6個方面探討了如何對燈檢工序進行規(guī)范化管理，旨在健全無菌凍干粉針劑燈檢工序的管控流程?，F(xiàn)報道如下。

 

1.人  員

 

1.1培訓

 

所有從事無菌凍干產品燈檢的人員必須通過一系列培訓。有效、持續(xù)地開展培訓和目檢訓練可培養(yǎng)燈檢人員快速、準確剔除不合格品的能力，提高燈檢技術水平及效率，規(guī)范的培訓和確認程序有助于最大限度地減少不同燈檢人員間的差異。為指導對燈檢崗位人員的管理，應建立燈檢崗位人員的培訓、考核和授權的程序。準燈檢人員應接受GMP基礎知識、產品生產工藝及燈檢實操培訓，理論和實操考核均合格后方能上崗。

《美國藥典》［8］和《歐洲藥典》［9］明確規(guī)定，注射劑應不含可見異物，為剔除并防止不合格品流入下一工序，應對藥品的每個玻璃瓶進行燈檢，即 100% 目視檢查［8］。在軋鋁蓋后、貼標簽前開展燈檢，可最大限度地提高容器的透明度，便于目視檢查［10］。燈檢時，要求每位操作人員將檢查后的產品放在中轉盒中，注明操作員的姓名和操作日期。燈檢過程中剔除的不合格品置專用托盤中，如發(fā)現(xiàn)文件中已列出不合格品以外的其他不合格類型樣品，操作人員需及時記錄并立即上報車間主管；同時要求在燈檢考核測試集樣品庫中同步增加此類型不合格樣品，用于人員培訓，以防漏檢。為復核燈檢工序執(zhí)行質量，在燈檢崗位人員完成100%目視檢查后，由符合資質要求的質量保證（QA）專員對崗位操作人員已燈檢產品進行接收質量限（AQL）測試。

 

1.2視力

 

所有燈檢操作人員均應具有正常視力，無色覺障礙。視力至少每年檢查 1 次，要求雙眼的裸眼視力達到0. 9以上或矯正視力達到 1. 0以上。視力檢查時佩戴眼鏡的人員在操作時必須佩戴眼鏡，且非色盲。

 

1.3休息時長

 

為減少燈檢人員的用眼疲勞，明確規(guī)定燈檢人員連續(xù)工作 30 min 應至少休息 5 min，每位燈檢人員每次休息的起止時間和頻次都應納入批生產記錄中［11］。通過強制休息，以保障燈檢工序執(zhí)行質量，防止漏檢，減少人為差錯。

 

1.4責任心

 

燈檢人員應遵守作業(yè)標準，認真、誠實地履行好工作職責，主動、自覺地做好崗位工作，不忽略小事，出現(xiàn)問題應立刻報告，守護患者的生命健康。同時，管理層應通過不同方式不斷強調燈檢的重要性，使燈檢人員意識到自身崗位的責任和工作的價值。

 

2.設  備

 

明確要求燈檢儀顯示儀表均需經過校準，并經確認合格。只有經確認合格的燈檢儀才能用于燈檢工作。檢查裝置（燈檢儀）可參照2020年版《中國藥典（四部）》可見異物檢查法［12］。設備使用前需進行清潔和完整性檢查。啟動設備后，將各參數調整到位，如設置照度為1 000～4 000 lx，觀察背景為不反光的黑色（光照度和背景顏色視產品性狀進行調整），才可正式燈檢。因傳輸帶速度高，易造成漏檢現(xiàn)象，應經多批次反復調試，確認傳輸帶的適宜參數，如傳送帶速度不得超過45瓶 / 分，并要求瓶子以傾斜 45°及自動旋轉的方式魚貫進入燈檢視窗。

 

3.材  料

 

3.1培訓測試樣品庫的規(guī)范管理

 

測試樣品庫建立：用于燈檢培訓的測試樣品（缺陷陽性樣品）來源于整個產品生命周期中收集的不合格品、人為模擬制備的不合格品、日常生產包裝剩余的合格樣品。測試集樣品由有資質的無菌制劑工程師或質量保證人員負責建立，經批準后才能使用。根據藥品批量，規(guī)定樣品庫數量，如 500 瓶，包含合格品與不合格品。不合格品應包含關鍵不合格品（A 類）、主要不合格品（B類）和次要不合格品（C類）。測試集中不合格品總數的百分比通常不應超過10%～20%，每類不合格品數量不得少于20瓶。對燈檢人員進行考核確認時，應使用含A，B，C 3類不合格品的混合樣品作為測試集。

測試樣品庫維護：燈檢培訓測試集樣品庫應指定專人負責，上鎖管理。樣品在每次使用后需進行仔細檢查，如樣品狀態(tài)有變化，需及時更新。日常燈檢過程中如發(fā)現(xiàn)新的不合格品類型，相關管理人員應對其進行分析，以確定來源，并將其增加到燈檢培訓測試集中。測試樣品的增加、減少、替換、領出、回收日期，不合格品數量和合格品數量，樣品發(fā)放人、復核人、領用人均應記錄，以便追溯，防止發(fā)生混淆、差錯。

 

3.2細化批生產記錄內容

 

批生產記錄不能僅記錄不合格品總量，還應細分每類不合格品的類別和數量。一方面，需明確劃分不合格品類別，并要求操作人員分類記錄不合格品數量，便于計算各類不合格品率，用于判定批樣品的接收與拒絕；另一方面，應記錄燈檢人員的休息時長和頻次。

 

4.考核方法

 

4.1挑戰(zhàn)測試

 

對燈檢人員的考核應安排在疲勞狀態(tài)下進行挑戰(zhàn)測試，只有經過當天批次燈檢的人員才能安排進行現(xiàn)場考核。如在正常生產批次結束后，立即進行。對于新員工，需陪坐在燈檢人員旁邊觀察燈檢樣品，只觀察不操作，待該批生產結束后再安排考核?？己藭r，應向測試對象掩蓋不合格樣品的身份，以確保測試的有效性。所有用于測試集的樣品需使用符號進行標識（編號），可標記在瓶身合適處或鋁蓋頂部。標識可使用數字和 /或字母，以便識別，且每次考核前需對各類不合格品的標識重新編制。

挑戰(zhàn)測試方法：有資質的工程師將 50 瓶典型不合格樣品（隨機選擇不合格樣品類別，盡可能覆蓋所有不合格品類型，至少滿足不合格樣品A類20瓶、B類15瓶、C 類 15 瓶）分別標注編號后，不告知被測試人員，混在450瓶合格樣品中，要求被測試人員將不合格樣品分類挑出?？己藭r燈檢儀傳送帶的調節(jié)速度可適當調慢，如設置每小時250～350瓶，考核時間為90 min。

 

4.2.考核合格標準

 

考核合格標準：A 類不合格樣品（如編號可標注為以 1，9 開頭的樣品）和 B 類不合格樣品（如編號可標注為以 4，6 開頭的樣品）均必須全部被剔除；C 類不合格樣品（如編號可標注為以 3，7 開頭的樣品）未被剔除數不得超過 1 瓶；合格品（編號可標注為以 2，5，8 開頭的樣品）剔除數不得超過 1瓶；必須至少剔除 49瓶不合格樣品（不合格樣品總數為 50 瓶），且能準確指出各不合格樣品的類型，被剔除樣品中的合格樣品不得超過1瓶，如將樣品中編號為合格品的挑出，則必須說明理由。上述各項標準均應符合要求，缺一不可，否則判定單次考核失敗。1次考核通過即為合格；連續(xù)2次考核未通過的人員需接受重新培訓后方可進行下一次考核。

 

4.3資質評估

 

當燈檢人員成功地通過上述理論和實踐培訓，通過挑戰(zhàn)測試，并經評估、確認后才能被獲準進行產品的燈檢操作。相關培訓、考核記錄應完整，并納入個人考核文件夾備查。若相關燈檢操作人員連續(xù) 12 個月及以上未從事燈檢操作，在重新上崗前須進行重新培訓和考核。獲得操作資格的燈檢人員，每年必須進行至少1 次的重新培訓和考核。若 QA 專員對已燈檢合格的樣品進行抽檢時發(fā)現(xiàn)了不合格品及日常燈檢過程中發(fā)現(xiàn)有不合格類型以外的不合格品，需立即對相關燈檢人員重新考核，考核通過后才可參與后續(xù)批次的燈檢。

 

5.工作環(huán)境

 

為提供舒適的燈檢操作環(huán)境，明確規(guī)定工作環(huán)境的溫度應控制在 18～26 ℃，相對濕度控制在 45%～60%，工作間照度不低于 300 lx，工作時噪音不得超過60 dB。為燈檢崗位提供符合人體工程學設計的座椅，確保燈檢人員操作的舒適性，減少其生理、心理上的不良影響，以減少人為差錯。

 

6.測  量

 

6.1不合格品分類

 

根據不合格對產品質量的影響，將不合格品劃分為 3 類，詳見表1。1）A 類含有不少于 1 個 A 類不合格，或含有 B 類、C 類不合格產品。該類不合格品可能會導致使用者遭受生命危險或醫(yī)療風險事件，是不可接受的，風險高。如凍干粉針劑的異物纖維、色塊、玻璃碎片等。2）B 類含有不少于 1 個 B 類不合格，或含有 C 類不合格，但不含有 A類不合格產品。該類不合格品可能會導致使用者發(fā)生醫(yī)療風險事件，但易被使用者發(fā)現(xiàn)，風險中等。如凍干粉針劑存在破瓶（瓶底邊緣裂紋或缺口、掉底、瓶頸處裂紋、瓶身裂紋）和裝量明顯異常（裝量明顯偏高或明顯偏低）等情況。3）C 類含有不少于 1個 C 類不合格，但不含有 A 類、B 類不合格產品。正常使用時該類不合格品不會導致使用者發(fā)生任何明顯的風險事件，主要是產品的外觀缺陷，風險低。如凍干粉針劑存在空瓶，玻璃瓶、膠塞、鋁塑組合蓋自身缺陷；藥粉外觀不合格（粉餅萎縮、粉餅形狀異常），膠塞上有不易脫落的凍結藥粉；軋蓋外觀不合格（軋蓋不合格導致鋁塑組合蓋未完全包裹瓶口、鋁蓋包邊不平整）等情況。

表1 不合格品特性及質量風險水平

 

6.2不合格品限度

 

批不合格品率（P）= D / N × 100%，其中，D 為交檢批中的不合格品數，N 為交檢批的燈檢總量。批不合格品率可接受限度標準視產品類型和批量擬訂，如將A類、B類、C類產品的標準分別定為0，≤ 0. 5%，≤ 1. 0%，總體可接受限度 ≤ 1. 5%。燈檢人員在燈檢結束后，應及時分類、清點不合格品總量，并計算相應批不合格品率。若A類、B類、C類產品的批不合格品率均符合限度標準，則判定為燈檢操作合格；若有 A類、B類、C類產品的批不合格品率或總體燈檢批不合格品率超出限度標準，則按偏差調查和處理程序進行處理，根據偏差調查結果對整批產品做重新燈檢或報廢處置。

 

6.3AQL 測試

 

測試流程：燈檢崗位 100%目視檢查后，需提交 QA專員進行AQL測試驗收。AQL測試流程見圖1。QA專員開展隨機抽樣時，必須覆蓋所有參與燈檢人員目檢后的產品。由于藥品的特殊屬性，放寬檢驗和轉移規(guī)則不適用于藥品的抽樣檢查。因此，QA 專員的抽樣檢驗分正常檢驗和加嚴檢驗，該抽樣檢驗適用《計數抽樣檢驗程序》（GB / T 2828. 1 — 2012）［13］，等同采用ISO 2859 -1：1999［14］。QA 專員從正常檢驗開始，當初檢（第1次提交檢驗）結果表明過程平均劣于AQL值時，則應轉至加嚴檢驗。加嚴檢驗前，燈檢人員需對不接收批返工燈檢，即再次進行100%目視檢查，完成后再提交QA專員進行AQL測試。QA專員根據抽檢結果做出接收批或拒絕批的決定。由于A類不合格對無菌產品的質量可能是致命的，質量管理部門可明確規(guī)定，燈檢人員不承擔處置不合格品的責任和權限；一旦燈檢過程檢出A類不合格，QA 專員有權直接判定不接收該批，相應流程可提前終止。

圖1 AQL測試流程

 

正常檢驗：若藥品批量為60 000瓶 / 批?！队嫈党闃訖z驗程序》［13］指出，批量介于35 001～150 000瓶，選擇一般檢驗水平Ⅱ，相應批量樣本量字碼為N。正常檢驗時，QA專員抽樣數量為 N = 500 瓶。樣本抽取選用分層抽樣法，對各燈檢人員燈檢后的產品進行抽樣驗收，各層樣本量應與層的大小成比例。根據各類不合格品質量特性重要程度的不同，確定正常檢驗時各不合格品 AQL的可接收標準。如 A 類不合格品，AQL 定為 0. 025%，最大 允 許 檢 出 數 量 為 0 瓶 ；B 類 不 合 格 品 ，AQL 定 為0. 1%，最大允許檢出數量為1瓶；C類不合格品，AQL定為 0. 25%，最大允許檢出數量為 3 瓶。故正常抽檢對交檢批的結果判定如下：若QA專員檢出的A類、B類、C類不合格品數量均符合接收標準，則判為合格，為可接收批；若 QA 專員在抽檢樣品中發(fā)現(xiàn) A 類、B 類、C 類任一不合格樣品的數量超出接收標準，則操作人員應將已檢出的不合格樣品進行隔離，并要求燈檢人員對剩余產品進行100%返工燈檢（重新燈檢只允許1次）。同時，需對當天的燈檢人員重新進行培訓與考核，考核通過后才能參與后續(xù)燈檢工作。

加嚴檢驗：QA 專員對 100% 返工燈檢（重新燈檢 /經2次檢查）的產品轉入加嚴檢驗，按《計數抽樣檢驗程序》［13］加嚴抽樣方案進行抽檢。抽樣數量 N = 800 瓶，AQL 值與正常抽檢時一致，A 類、B 類、C 類不合格品最大允許檢出數量分別為 0 瓶、1 瓶、3 瓶。采用分層抽樣法對各燈檢人員檢查后的產品進行抽樣驗收，各層樣本量應與層的大小成比例。加嚴檢驗對交檢批的結果判定如下：若加嚴檢驗 QA 專員抽檢出的 A 類、B 類、C類不合格品數量均符合 6. 2項下可接受限度標準，則判為合格，可接收批；若QA專員在抽檢樣品中發(fā)現(xiàn)A類、B 類、C 類任一不合格品的數量超出可接受限度標準，則判為不合格，做出不予放行的決定，同時啟動偏差調查和處理程序進行調查、分析，根據調查結果采取相應糾正和預防措施。

 

7.結  語

 

注射用無菌凍干粉針劑屬高風險產品，本研究中通過人、機、料、法、環(huán)、測6個方面對凍干粉針劑燈檢工序進行規(guī)范化管控，可有效控制人為差錯，提高燈檢人員的快速識別和準確剔除不合格品能力。目前，全自動燈檢機已大范圍用于注射用液體制劑的燈檢檢查，但適用凍干粉針劑的自動燈檢設備技術尚不完善，仍未普及。因此，做好人工燈檢工序的合規(guī)管理，細化作業(yè)管控流程，對持續(xù)、穩(wěn)定保障無菌藥品的質量十分重要。與全自動檢測設備的高效、高穩(wěn)定性相比，人工燈檢方式存在的不足十分明顯，如生產效率低、投入人力較多、人員疲勞易致差錯等。建議企業(yè)在注射用無菌凍干粉針劑燈檢一體機設備適用的前提下，可優(yōu)選燈檢一體機開展凍干粉針劑的燈檢檢查。

 

參考文獻

 

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本文作者金江明，杭州中美華東制藥有限公司，來源于中國藥業(yè)，僅供交流學習。